Тема 17

Препис

1 Нутритивен съпорт в периоперативния период Тема 17 Модул 17.2 Инсулинова резистентност и глюкозен контрол Olle Ljungqvist Цели на обучението Да се разберат механизмите, стоящи зад инсулиновата резистентност(ir) и как това може да бъде отнесено към възстановяването; Как IR въздейства върху глюкозния метаболизъм; Как може да бъде избегнат IR и как трябва да бъде лекуван; Прозрения върху връзката между хипергликемията и усложненията в операциите. Съдържание 1. Как се развива инсулинова резистентност 2. Метаболитни и клинични резултати от лечението на инсулиновата резистентност 3. Промени в глюкозния метаболизъм 4. Предварителен активен подход към инсулиновата резистентност 5. Лечение на инсулиновата резистентност с инсулин 6. Съвременни ръководства за лечебно гладуване по време на операции Ключови думи Противоположните регулаторни хормони и възпалителният отговор към операцията причиняват инсулинова резистентност; Резистентността към инсулин се развива за няколко минути и остава за дни до седмици; Инсулиновата резистентност е причината за хипергликемията; Хипергликемията увеличава усложненията и смъртността при постоперативни клиничноболни пациенти и се асоциира с удължаването на престоя при операциите без усложнения; Лечението с инсулин при TPN с цел поддържане нормогликемия също нормализира нивата на FFA, субстратното окисление и загубата на азот; Инсулиновата резистентност може да се избегне или сведе до минимум чрез употребата на епидурална анастезия и аналгезия, минимално инвазивна хирургия и чрез подготвяне на метаболизма с въглехидрати, вместо гладуване през цялата нощ; Предоперативното зареждане с въглехидрати в сравнение с гладуването през цялата нощ показва редукция на загубите на азот, възстановява слаботелесната маса и повишава мускулната сила; Ако се развие инсулинова резистентност при налична хипергликемия, съществуващите данни предлагат при постоперативни критично болни пациенти да се дава инсулин за поддържане на кръвни глюкозни нива между 4.5 и 6.1 mm;

2 Съвременните ръководства препоръчват на пациентите да пият течности до 2 часа и да приемат твърда храна до 6 часа преди анестезия и операция. 1. Как се развива инсулиновата резистентност Операцията и травмата инициират освобождаването на стресови хормони и цитокини (1). Катехоламините, кортизолът, глюкагонът и растежните хормони независимо един от друг причиняват IR и усилват ефекта си взаимно. Цитокини като Интерлевкин-6 и TNF- също причиняват инсулинова резистентност. IR повлиява всички части на метаболизма, както и други ендокринни системи. Хипергликемията и повишените нива на FFA са типични белези за инсулинова резистентност. Ускорява се разграждането на белтъците, а последващият от това негативен азотен баланс също е свързан с инсулиновата резистентност. 2. Метаболитни и клинични резултати от лечението на инсулиновата резистентност Когато ефективността на инсулина се възстанови чрез употреба на iv инсулин тези метаболитни разстройства изчезват (2). По-важно е, че при критично болни пациенти това лечение намалява смъртността до над 4%, което се дължи на редукция на сепсиса, на нуждата от помощна вентилация, бъбречната недостатъчност и пневмопатията(3) (Фиг. 1). Нормализирането на глюкозата в ICU редуцира смъртността и заболяваемостта Проспективно рандомизирано проучване 1548 последователни следоперативни ICU пациенти Таргетна глюкоза Mm с/у лечение с >12 mm ICU смъртност 43% Смъртност в болницата 34% Бактеремия 46% Вентилаторна поддръжка 37% Бъбречна недостатъчност 41% Полиневропатия 44% Фигура 1. Нормализирането на глюкозата в ICU редуцира смъртността и заболяваемостта Според други източници степента на инсулиновата резистентност е независим фактор, обясняващ вариацията в дължината на престоя след операция без усложнения (1) (Фиг. 2, Фиг. 3).

3 Инсулинова чувствителност (%) Инсулинова резистентност и дължина на престоя (LOS) 1 Ретроспективен анализ на LOS за 53 пациента с постоперативен курс без усложнения Относителната промяна на инсулиновата чувствителност е свързана с LOS. Абсолютната промяна няма връзка с LOS Продължителност на престоя (Дни) r =.53, P <.1 n = 6 картинката пациенти Фигура 2. Инсулинова резистентност и дължина на престоя (LOS) Фактори, предвиждащи дължината на престоя Вид на операцията Периоперативна кръвозагуба Следоперативна инсулинова резистентност R 2 =.71, p <.1, Последващ множествен регресивен анализ Фигура 3. Фактори, предвиждащи дължината на престоя 3. Промени в глюкозния метаболизъм В рамките на минути след травма във всички части на метаболизма настъпват промени. Общата реакция е промяна към катаболизъм. Хипергликемията се развива като резултат от едновременното повишаванв в продукцията на глюкоза, докато глюкозният прием в инсулинчувствителните клетки (предимно мускулна и мастна тъкан) става резистентен към действието на инсулина.

4 В мускулите, основната таргетна тъкан за инсулина, този хормон има редуциран капацитет за стимулация на специфичните, транспортиращи глюкоза белтъци, спомагащи за усвояването на глюкозата, а и образуването на гликогена е блокирано. Тази промяна може да продължи да съществува за няколко седмици след колоректална операция и изглежда свързана с мускулната функция (4). Интересно е да се отбележи, че промените, настъпващи в глюкозния метаболизъм след операция при пациенти без други заболявания, са много сходни с тези развиващи се през годините при пациенти със захарен диабет тип 2 (5) (Фиг. 4). Глюкозен метаболизъм Следоперативен глюкозен метаболизъм с/у глюкозен метаболизъм при диабет тип 2 Следоперативен Диабет Тип 2 Хипергликемиа + + Инсулинова чувствителност - - Продукция на глюкоза + + Периферно усвояване на глюкзата - - GLUT4 транслокация - - Образуване на гликоген - - картинката хипергликемия глюкозата Фигура 4. Глюкозен метаболизъм Степента на инсулиновата резистентност е свързана с размерите на операцията (1) и остава около 2-3 седмици след операция със среден размер в горната абдоминална област и без усложнения (6) (Фиг. 5 и Фиг. 6).

5 Относителна чувствителност към инсулин (%) Инсулинова чувствителност (%) Инсулинова чуствителност и размер Фактори влияещи върху следоперативната инсулинова резистентност: на операцията P <.1, ANOVA n = 6-13 Вид на операцията Фактори, невлияещи върху IR Пол Предоперативна инсулинова чувствителност 4 2 Херния Отворена Лапароскопска холецистектомия холецистектомия Голяма колоректална операция картинката чувствителност фактори, Фигура 5. Инсулинова чувствителност и размер на операцията Продължителност на курса при инсулинова резистентност Пациенти подложени на отворена холецистектомия със спокоен (без усложнения) следоперативен курс ** * Следоперационен ден картинката пациенти, Фигура 6. Продължителност на курса при инсулинова резистентност 4. Предварителен активен подход към инсулиновата резистентност Има няколко известни начина, които предварително активно намаляват следоперативната IR (Фиг. 7).

6 Избягване на инсулиновата резистентност и хипергликемията Минимално инвазивни операции Епидурална анастезия Облекчаване на болката Подготовка на метаболизма Фигура 7. Избягване на инсулиновата резистентност и хипергликемията Поставянето и активирането на гръден епидурал преди началото на операцията показва редукция на следоперативната IR до около 4% при абдоминалнте операции (7). Това е свързано със значително понижение на нивата на циркулиращите катехоламини и кортизол. Минимално инвазивните операции и оперативни техники също значително редуцират следоперативната инсулинова резистентност, вероятно чрез редукция на степента на травматичното увреждане на тялото (8) (Фиг. 8).

7 Редукция (%) Инсулинова резистентност Ефекти на оперативната техника -2 Холецистектомия * * Лапароскопска Отворена **P<.1 Фигура 8. Инсулинова резистентност. Ефекти на оперативната техника Болката е друг фактор, който сам по себе си повишава инсулиновата резистентност (9). Това е още един аргумент за употребата на продължителна епидурална анастезия след голяма операция, тъй като е доказано, че осигурява по-добър контрол върху болката, отколкото интравенозните опиоиди (1), включително и PCA (11). Окончателно е доказано, че подготвянето на метаболизма за стреса на операцията чрез повишаване на инсулиновата чувствителност посредством зареждане с въглехидрати, вместо състоянието на глад на пациента през нощта, води до приблизително 5% редукция на инсулиновата резистентност при няколко оперативни процедури и при наместване на бедрото (12) (Фиг. 9).

8 Предоперативното CHO редуцира следоперативната инсулинова резистентност Резюме на 4 проспективни проучвания на ефекта на предоперативното CHO зареждане.отляво надясно: iv глюкоза 2%, орално 2%, iv глюкоза 2% + инсулин, орално приемана 12.5% CHO напитка CHO Контроли Процентна промяна в сравнение с преди операцията * -5 * * * -6-6 Холецистектомия Колоректална Артропластика Артропластика Артропластика *P <.5 Фигура 9. Периоперативното CHO редуцира следоперативната инсулинова резистентност Последният метод е досега наи-добре изученият и оказва влияние върху двете движещи хипергликемията сили. Предоперативно даваните въглехидрати понижават продукцията на глюкоза и повишават усвояването й (13). Когато това лечение се комбинира с епидурална аналгезия за няколко дни след голяма колоректална операция, инсулиновата резистентност може да бъде снижена до нива, наблюдавани след лапароскопски холецистектомии. При тази ситуация е възможно да се осигури пълно ентерално хранене, докато глюкозните нива останат до 6.1 mm, без необходимост от екзогенен инсулин (14) (Фиг. 1).

9 Загуба на урея (mmol/kg/d) Glucose Глюкоза (mmol/l) Preoperative CHO + EDA maintains поддържа нормогликемия по време на normoglycemia ентералното during хранене enteral feeding Предоперативното приемане на CHO + EDA 1. 1, 9. 9, 8. 8, 7. 7, 6. 6, 5. 5, 4. 4, 3. 3, 2. 2, 1. 1,., Контрол POD POD 1 POD 2 POD 3 Control POD POD 1 POD 2 POD 3 Пълна калоричност complete Хипокалоричност hypocaloric Day Ден Фигура 1. Предоперативното приемане на CHO+EDA поддържа нормогликемия по време на ентералното хранене В допълнение към тези ефекти върху глюкозния метаболизъм предоперативното лечение с въглехидрати показва влияние върху белтъчния метаболизъм и мускулната функция, редуцирайки загубите от азот (15) (Фиг. 11), възстановяването на слаботелесната маса (16) (Фиг. 12), повишавайки мускулната сила (4) (Фиг. 13) Предоперативна 2% глюкозна инфузия и загуба на урея Проспективно рандомизирано проучване сравняващо ефектите на 2% глюкозна инфузия (5мг/кг/мин), повишаващо инсулиновите нива, както след нахранване и 5%глюкозна инфузия (1мг/кг/мин) през цялата нощ преди абдоминална операция P<.5 Mean (SEM) картинката, сравняващо Фигура 11. Предоперативна 2% глюкозна инфузия и загуба на урея

10 Предоперативното приемане на CHO възстановява слабата телесна маса (cm) -, , , , ,2 * MAC * TSF TSF * NS CHO Placebo *p<.5 Фигура 12. Предоперативното приемане на CHO възстановява слабата телесна маса Предоперативното приемане на CHO възстановява функцията на четириглавия мускул Проспективно рандомизирано проучване, сравнение м/у пациенти, на които е даван CHO самостоятелно или CHO + аминокиселини (същия резултат), срещу гладуването на пациентите през цялата нощ седмица week 1 месец month * Control Контрол CHO Фигура 13. Предоперативното приемане на CHO възстановява функцията на четириглавия мускул Проспективно рандомизирано проучване, сравняващо ефектите на 2% глюкозна инфузия (5мг/кг/мин), повишаващо инсулиновите нива, както след нахранване и 5% глюкозна инфузия (1мг/кг/мин) през цялата нощ преди абдоминална операция. Oт нутритивна гледна точка е интересен докладът, показващ понижен PONV след лапароскопски холецистектомии, сравняващ предоперативното орално приемане на

11 въглехидрати с гладуването през цялата нощ (18) (Фиг. 14). Тук не се наблюдава значителна разлика с приемането на плацебо в това или в други проучвания от подобен тип (19). Наблюдавана късна (12-24 ч) PONV лапароскопска холецистектомия CHO CHO Placebo Плацебо Fasted Гладували Totals No Yes Totals Не Да Общо Общо P =.5, Chi square, CHO с/у гладували Фигура 14. Наблюдавана късна (12-24 ч) PONV лапароскопска холецистектомия 5. Лекуване на инсулиновата резистентност с инсулин При следоперативните пациенти с нужда от вентилаторна поддръжка при ICU здравият контрол върху нивата на кръвната глюкоза ( mm) редуцира драстично усложненията и смъртността (Фиг. 15). По-късни проучвания показват, че ефектът се дължи на преобладаващото глюкозно ниво, а не на дадения първоначално инсулин. Важно е да се отбележи, че post hoc анализ показва, че нормогликемията (глюкоза в кръвта <6.1mM) дава най-добър ефект върху цялостните резултати, включително и върху смъртността. Дори глюкозните нива между 6.1 и 8.3 mm са асоциирани с повишена смъртност и заболяваемост (2). От това следва, че нормогликемията трябва да бъде таргетното глюкозно ниво за тези пациенти. До каква степен хипергликемията се среща при обикновения пациент след операция и как това може да повлияе върху резултатите остава да бъде проучено.

12 % риск Хипергликемия и риск от ICU смъртност 3 P < < 6.1 mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l > 8.3 mmol/l mmol/l 5 Смъртност при ICU Фигура 15. Хипергликемия и риск от ICU смъртност 6. Съвременни ръководства за гладуване при операции През последните 2 десетилетия традиционната практика пациентите да бъдат оставени да гладуват през цялата нощ преди избирателна операция е поставена под въпрос. Доказва се, че това не осигурява допълнителна безопасност в сравнение с практиката, при която пациентите пият течности до 2 часа преди анастезия и операция (21) (Фиг. 16). Принципи на съвременните ръководства по лечебно гладуване Избиратeлна операция: свободен прием на чисти течности до 2 часа преди анестезия прием на тварда храна до 6 часа преди анестезия Изключения: пациенти със закъснение на гастроинтестиналния транзит поради каквато и да е причина спешна операция картинката твърда гастроинтестиналния Фигура 16. Принципи на съвременните ръководства по лечебно гладуване

13 Много от най-често срещаните предоперативни неразположения, предимно жажда и до известна степен главоболие и глад, могат да бъдат избегнати, ако на пациента се позволи да пие течности сутринта преди операцията. Много европейски и северноамерикански общества по анестезия са осъвременили ръководствата си по лечебно гладуване и общо препоръчват пациентите да пият чисти течности до 2 часа преди анестезия. Твърдата храна се изпразва от стомаха много побавно и не трябва да се приема по-късно от 6 часа преди анестезия. Пациентите, за които е известно, че са с бавно изпразване на стомаха, трябва да бъдат лекувани с повече ограничения и да бъдат подложени на гладуване за по-дълго време, за да се редуцира риска от аспирация. Литература 1. Thorell, A., et al Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, (1): p Brandi, L.S., et al., Insulin resistance after surgery: normalization by insulin treatment. Clin Sci (Lond), (5): p van den Berghe, G., et al., Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med, (19): p Henriksen, M.G., et al., Effects of preoperative oral carbohydrates and peptides on postoperative endocrine response, mobilization, nutrition and muscle function in abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand, (2): p Ljungqvist et al Curr Op 6. Thorell, A., et al., Insulin resistance after abdominal surgery. Br J Surg, (1): p Uchida, I., et al., Effect of epidural analgesia on postoperative insulin resistance as evaluated by insulin clamp technique. Br J Surg, (6): p Thorell, A., et al., The metabolic response to cholecystectomy; insulin resistance after open vs. laparoscopic surgery. Eur J Surg, (3): p Greisen, J., et al., Acute pain induces insulin resistance in humans. Anesthesiology, (3): p Ljungqvist, O., J. Nygren, and A. Thorell, Modulation of post-operative insulin resistance by pre-operative carbohydrate loading. Proc Nutr Soc, (3): p Soop, M., et al., Preoperative oral carbohydrate treatment attenuates immediate postoperative insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab, (4): p. E Soop, M., et al., Preoperative oral carbohydrate treatment attenuates immediate postoperative insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab, (4): p. E Soop, M., et al., Randomized clinical trial of the effects of immediate enteral nutrition on metabolic responses to major colorectal surgery in an enhanced recovery protocol. Br J Surg, : p Crowe, P.J., A. Dennison, and G.T. Royle, The effect of pre-operative glucose loading on postoperative nitrogen metabolism. Br J Surg, (8): p Yuill, K.A., et al., The administration of an oral carbohydrate-containing fluid prior to major elective upper-gastrointestinal surgery preserves skeletal muscle mass postoperatively-a randomised clinical trial. Clin Nutr, (1): p Hausel et al.

14 17. Bisgaard, T., et al., Randomized clinical trial comparing an oral carbohydrate beverage with placebo before laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg, (2): p Van den Berghe, G., et al., Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med, (2): p Ljungqvist, O. and E. Soreide, Preoperative fasting. Br J Surg, 23. 9(4): p. 4-6.