Exviera, INN-dasabuvir

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 Този лекаствен подукт подлежи допълнително блюдение. Това ще позволи бъзото установяване нова инфомация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозиа нежела еакция. За чи съобщаване нежелани еакции вижте точка ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Exviera 250 mg филмиани таблетки 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка филмиа таблетка съдъжа 250 mg дазабуви (dasabuvir) (като тиев монохидат). Помощно вещество с известно действие: всяка филмиа таблетка съдъжа 44,94 mg лактоза (като монохидат). За пълния списък помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмиани таблетки (таблетки). Бежови, овални, филмиани таблетки с азмеи 14 mm x 8 mm с вдлъбто елефно озчение AV2 от едта ста. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Теапевтични показания Exviera е показан за лечение хоничен хепатит С (chronic hepatitis C, CHC) в комбиция с дуги лекаствени подукти пи възастни (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1). За специфичта активност в зависмост от генотипа виуса хепатит С (hepatitis C virus, HCV), вижте точки 4.4 и Дозиовка и чин пиложение Лечението с Exviera тябва да се започне и да се блюдава от лека с опит в лечението хоничен хепатит С. Дозиовка Пепоъчителта доза дазабуви е 250 mg (ед таблетка) два пъти дневно (сутин и вече). Exviera не тябва да се пилага като монотеапия. Exviera тябва да се използва в комбиция с дуги лекаствени подукти за лечение НСV (вж. точка 5.1). Напавете спавка с Катките хаактеистики подукта лекаствените подукти, които се използват в комбиция с Exviera. Пепоъчваният(те) лекаствен(и) подукт(и) за едновеменно пилагане и подължителността комбиниата теапия с Exviera са педставени таблица 1. 2

3 Таблица 1. Пепоъчван(и) лекаствен(и) подукт(и) за едновеменно пилагане с Exviera и подължителност лечението, споед популацията пациентите Популация пациенти Генотип 1b, без циоза или с компенсиа циоза Генотип 1a, без циоза Генотип 1a, с компенсиа циоза Лечение* и/ито ви и/ито ви + ибавиин* и/ито ви + ибавиин* Подължителност 12 седмици 12 седмици 24 седмици (вж. точка 5.1.) *Бележка: Пи пациенти с инфекция с неизвестен подтип генотип 1 или със смесен генотип 1 да се спазват пепоъките за дозиане за генотип 1а. Попусти дози В случай попуста доза Exviera, педписата доза може да се пиеме до 6 часа. Ако са мили повече от 6 часа от вемето, по което Exviera обикновено се пиема, попустата доза НЕ тябва да се пиема, а пациентът тябва да пиеме следващата доза, споед обичайта схема за дозиане. Пациентите тябва да бъдат инстуктиани да не пиемат двой доза. Специални популации Коинфекция с HIV-1 Следвайте пепоъките за дозиане в Таблица 1. За пепоъките за дозиане с HIV антивиусни седства, павете спавка с точки 4.4 и 4.5. Вижте точки 4.8 и 5.1 за допълнител инфомация. Реципиенти след ченодоб тансплантация Пи еципиенти след ченодоб тансплантация се пепоъчва лечение с Exviera и и/итови в комбиция с ибавиин за 24 седмици. В чалото може да бъде подходяща по-ниска доза ибавиин. В поучването за пилагане след ченодоб тансплантация, дозиането ибавиин е индивидуализиано и повечето участници са получавали 600 до 800 mg ден (вж. точка 5.1). За пепоъките за дозиане с инхибитои калциневи, павете спавка с точка 4.5. Стаческа възаст Не е необходимо коигиане дозата Exviera пи пациенти в стаческа възаст (вж. точка 5.2). Бъбечно увеждане Не е необходимо коигиане дозата Exviera пи пациенти с лека, умее или тежка степен бъбечно увеждане или темил бъбеч недостатъчност диализа (вж. точка 5.2). Пи пациенти, които се нуждаят от ибавиин, обънете внимание Катката хаактеистика подукта за ибавиин, за инфомация относно пациенти с бъбечно увеждане. 3

4 Ченодобно увеждане Не се изисква коигиане дозите Exviera пи пациенти с лека степен ченодобно увеждане (Child-Pugh A). Exviera не се пепоъчва пи пациенти с умее степен ченодобно увеждане (Child-Pugh B) (вж. точки 4.4 и 4.8). Exviera не тябва да се използва от пациенти с тежка степен ченодобно увеждане (Child-Pugh C) (вж. точка 5.2). Педиатич популация Безопасността и ефикасността дазабуви пи деца под 18-годиш възаст не са установени. Липсват данни. Начин пилагане Филмианите таблетки са за пеоал употеба. Пациентите тябва да бъдат инстуктиани да поглъщат таблетките цели (т.е. пациентите не тябва да дъвчат, чупят или азтваят таблетката). За да се постигне максимал абсобция, таблетките Exviera тябва да се пиемат с ха, независимо от съдъжанието мазнини и калоии (вж. точка 5.2). 4.3 Потивопоказания Свъхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, избоени в точка 6.1. Употеба лекаствени подукти, съдъжащи етинилестадиол като тези, които се съдъжат в повечето комбиниани пеоални контацептиви или контацептивни вагилни пъстени (вж. точки 4.4 и 4.5). Очаква се едновеменното пилагане Exviera с лекаствени подукти, които са мощни или умеени ензимни индуктои, да понижат плазмените концентации дазабуви и да малят теапевтичния му ефект (вж. точка 4.5). Пимеи за потивопоказаните индуктои са дадени по-долу. Ензимни индуктои: кабамазепин, фенитоин, фенобабитал ефавиенц, невиапин, етавиин ензалутамид митотан ифампицин жълт кантаион Лекаствените подукти, които са мощни инхибитои CYP2C8, могат да повишат плазмените концентации дазабуви и не тябва да се пилагат едновеменно с Exviera (вж. точка 4.5). Пимеи за потивопоказани инхибитои CYP2C8 са дадени по-долу. Инхибито CYP2C8: гемфибозил Exviera се пилага с и/итови. За потивопоказания с и/итови павете спавка с катката хаактеистика подукта. 4

5 4.4 Специални педупеждения и педпазни меки пи употеба Общи Exviera не се пепоъчва за пилагане като монотеапия и тябва да се използва в комбиция с дуги лекаствени подукти за лечение хепатит C инфекция (вж. точка 4.2 и 5.1). Риск от ченодоб декомпенсация и ченодоб недостатъчност пи пациенти с циоза Ченодоб декомпенсация и ченодоб недостатъчност, включително ченодоб тансплантация или фатален изход, са докладвани в постмакетинговия пеиод пи пациенти, лекувани с Exviera и и/итови, с и без ибавиин. Пи повечето пациенти с този тежък изход е имало доказателства за педла или декомпенсиа циоза педи започването теапията. Въпеки, че е тудно да се установи пичинно-следстве възка в езултат фоновото педло ченодобно заболяване, потенциален иск не може да бъде изключен. Exviera не се пепоъчва пи пациенти с умее степен ченодобно увеждане (Child- Pugh B). Exviera не тябва да се използва от пациенти с тежка степен ченодобно увеждане (Child-Pugh C) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). За пациенти с циоза: Наблюдение за клинични пизци и симптоми ченодоб декомпенсация (като асцит, ченодоб енцефалопатия, ваикозен къвоизлив). Ченодобни лабоатони изследвания, включително нива диектен билиубин, тябва да се павят изходното ниво, по веме пъвите 4 седмици от започването лечението и по клинични показания след това. Пеустановяване лечението пациенти, пи които се азвиват пизци за ченодоб декомпенсация. Повишение ALT По веме клиничните изпитвания с дазабуви и и/итови с или без ибавиин пи пиблизително 1 % от участниците (35 от 3039) са възникли пеходни повишения ALT до повече от 5 пъти д гота ганица номата. Повишението ALT е асимптомно и обикновено стъпва пез пъвите 4 седмици лечение, без едновеменно повишение билиуби, като малява в амките около две седмици от чалото непекъстото пилагане дазабуви и и/итови с или без ибавиин. Това повишение ALT е зчимо по-често пи участниците в подгупата, която е използвала лекаствени подукти, съдъжащи етинилестадиол, като пиме комбиниани пеоални контацептиви или контацептивни вагилни пъстени (6 от 25 участници) (вж. точка 4.3). За азлика от тях, честотата повишение ALT пи участници, използващи дуги видове естогени, които обикновено се използват пи хомолно-заместител теапия (т.e. естадиол за пеоално и локално пиложение и конюгиани естогени), е подоб честотата, блюдава пи участници, които не са използвали естоген-съдъжащи подукти (пиблизително 1 % във всяка гупа). Пациентките, които са пиемали етинилестадиол-съдъжащи лекаствени подукти (т.e. повечето комбиниани пеоални контацептиви или контацептивни вагилни пъстени), тябва да ги пеустановят или да пемит към алтетивен метод контацепция (пиме контацепция само с погестини или нехомолни методи), педи да започт теапия с Exviera и и/итови (вж. точки 4.3 и 4.5). Въпеки че повишението ALT, свъзано с дазабуви и и/итови, е безсимптомно, пациентите тябва да се инстуктиат да следят за анни педупедителни 5

6 пизци ченодобно възпаление като умоа, слабост, липса апетит, гадене и повъщане, както и за по-късни пизци като жълтеница и поменен цвят фекалиите и да се консултиат с лека незабавно пи появата такива симптоми. Рутинно последяване ченодобните ензими не е необходимо пи пациенти, които нямат циоза (за пациенти с циоза, вижте по-гое). Ранното пеустановяване може да доведе до лекастве езистентност, но зчението за бъдещата теапия не е известно. Беменност и съпътстваща употеба с ибавиин Вижте също точка 4.6. Тябва да се вземат всички педпазни меки, за да се избегне беменност пи пациенти жени и патньоките пациенти мъже, когато Exviera се пиема в комбиция с ибавиин, вижте точка 4.6 и павете спавка с катката хаактеистика подукта ибавиин за допълнител инфомация. Генотип-специфич активност Относно пепоъчителните схеми лечение пи азличните HCV генотипи, вижте точка 4.2. Относно генотип-специфичта виусологич и клинич активност, вижте точка 5.1. Ефикасността дазабуви не е установе пи пациенти с дуг HCV генотип, освен генотип 1; Exviera не тябва да се използва за лечение пациенти, инфектиани с дуги генотипи, освен 1. Едновеменно пиложение с дуги диектно действащи антивиусни седства сещу HCV Безопасността и ефикасността Exviera са установени в комбиция с и/итови, с или без ибавиин. Едновеменното пиложение Exviera с дуги антивиусни седства не се пепоъчва, тъй като не е поучвано. Повтоно лечение Ефикасността дазабуви не е доказа пи пациенти, които вече са били лекувани с дазабуви или с лекаствени подукти, пи които се очаква къстоса езистентност. Употеба със статини Розувастатин Дазабуви с и/итови се очаква да повиши експозицията озувастатин повече от 3 пъти. Ако по веме пеиода лечение се ложи теапия с озувастатин, максималта днев доза озувастатин тябва да е 5 mg (вж. точка 4.5, Таблица 2). Питавастатин и флувастатин Взаимодействията с питавастатин и флувастатин не са изследвани. Теоетично се очаква дазабуви с и/итови да увеличи експозицията питавастатин и флувастатин. Пепоъчва се веменно пеустановяване питавастатин/флувастатин за пеиода лечение с и/итови. Ако се лага лечение със статин по веме пеиода лечение, е възможно пемиване към ниска доза павастатин/озувастатин (вж. точка 4.5, Таблица 2). Лечение пациенти с коинфекция с HIV Тъй като Exviera се пепоъчва в комбиция с и/итови като итови може да педизвика езистентност към потеазния инхибито пи пациенти, коинфектиани с HIV,, които не са антиетовиус теапия. Пациентите със съпътстваща 6

7 HIV инфекция без супесив антиетовиус теапия не тябва да се лекуват с дазабуви. Тябва внимателно да се вземат под внимание лекаствените взаимодействия в условията коинфекция с HIV (за подобности вж. точка 4.5, Таблица 2). Атазави може да се използва в комбиция с дазабуви с и/ итови, ако се пилагат едновеменно. Следва да се отбележи, че атазави тябва да се пиема без итови, тъй като итови 100 mg веднъж дневно е педвиден като част от комбицията и/итови с фиксиа доза. Комбицията носи повишен иск от хипебилиубинемия (включително икте склеите), по-специално когато ибавиин е част от схемата за лечение хепатит С. Дауви, в доза от 800 mg веднъж дневно, може да се използва в комбиция с дазабуви с и/итови пи липса сил езистентност към потеазния инхибито (пониже експозиция дауви). Следва да се отбележи, че дауви тябва да се пиема без итови, тъй като дозата от итови 100 mg веднъж дневно е осигуе като част от комбицията и/итови с фиксиа доза. За употебата HIV потеазни инхибитои, азлични от атазави и дауви, павете спавка с катката хаактеистика подукта и/итови. Експозицията алтегави е съществено увеличе (2 пъти). Комбицията не е свъза с някакви конкетни поблеми с безопасността в оганичен бо от пациенти, лекувани в подължение седмици. Експозицията илпивиин е съществено увеличе (3 пъти), когато илпивиин се пилага в комбиция с дазабуви с и/итови, с възможност за удължаване QT-интевала. Ако се добави HIV потеазен инхибито (атазави, дауви), експозицията илпивиин може да се увеличи още повече и поади това не се пепоъчва. Рилпивиин тябва да се използва внимателно в условията повтоно ЕКГ монитоиане. Ненуклеозидните инхибитои обатта танскиптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs), азлични от илпивиин (ефавиенц, етавиин и невиапин) са потивопоказани (вж. точка 4.3). Реактивация виуса хепатит В По веме или след лечение с диектно действащи антивиусни седства са съобщени случаи еактивация виус хепатит B (HBV), някои от тях фатални. Пи всички пациенти тябва да се пави скининг за HBV педи започване теапията. Пи коинфектианите с HCV/HBV пациенти има иск от еактивация HBV и следва да бъдат блюдавани и контолиани споед актуалните клинични ъководства. Педиатич популация Безопасността и ефикасността дазабуви не са установени пи деца под 18 години. Липсват данни. Лактоза Exviera съдъжа лактоза. Пациентите с едки следствени поблеми галактоз непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактоз малабсобция не тябва да пиемат това лекаство. 7

8 4.5 Взаимодействие с дуги лекаствени подукти и дуги фоми взаимодействие Дазабуви тябва виги да се пилага заедно с и/итови. Когато се пилагат едновеменно, те имат синегичен ефект (вж. точка 5.2). Следователно за пофила взаимодействие тябва да се азглежда комбицията. Фамакодимични взаимодействия Едновеменното пилагане с ензимни индуктои може да доведе до повишен иск от нежелани еакции и повишение ALT (вж. Таблица 2). Едновеменното пиложение с етинилестадиол може да доведе до увеличен иск от повишение ALT (вж. точки 4.3 и 4.4). Потивопоказаните ензимни индуктои са посочени в точка 4.3. Фамакокинетични взаимодействия Потенциал Exviera да повлиява фамакокинетиката дуги лекаствени подукти Поучванията лекаствените взаимодействия in vivo оценяват нетния ефект комбинианото лечение, включително итови. Следващата точка описва специфичните пеносители и метаболизиащи ензими, които се повлияват от дазабуви, когато се комбиниат с и/итови. Вижте Таблица 2 за указанията относно потенциалните лекаствени взаимодействия и пепоъките за дозиане Exviera, пилаган с и/итови. Лекаствени подукти, които се метаболизиат от CYP3A4 Напавете спавка с катката хаактеистика подукта и/итови за подобности. (вж. също Таблица 2) Лекаствени подукти, танспотиани от семейството OATP Напавете спавка с КХП и/итови за подобности относно субстатите OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1(вж. също Таблица 2). Лекаствени подукти, танспотиани чез BCRP Дазабуви е инхибито BCRP in vivo. Едновеменното пилагане дазабуви с и/итови, съвместно с лекаствени подукти, които са субстати BCRP, може да повиши плазмените концентации тези субстати танспотеите. Това може да ложи коигиане дозата/клинично последяване. Тези лекаствени подукти включват сулфасалазин, иматиниб и някои от статините (вж. Таблица 2). Вижте също Таблица 2 за конкет инфомация относно озувастатин, която е била оцене в поучване лекаствените взаимодействия. Лекаствени подукти, танспотиани чез Pgp в чевата Въпеки че дазабуви е инхибито P-gp in vitro, не е блюдава зчима помя в експозицията субстата P-gp, дигоксин, когато е пиложен с Exviera и и/итови. Не се изключва, че системта експозиция дабигатан етексилат се увеличава от дазабуви, поади инхибиането P-gp в чевата. Лекаствени подукти, които се метаболизиат чез глюкуониане (UGT1A1) Дазабуви е инхибито UGT1A1 in vivo. Едновеменното пилагане дазабуви с лекаствени подукти, които се метаболизиат педимно от UGT1A1, води до повишени плазмени концентации такива лекаствени подукти; пи лекаствени подукти с тесен теапевтичен индекс (т.e. левотиоксин) се пепоъчва утинно клинично последяване. Вижте също Таблица 2 за конкет инфомация относно алтегави и бупенофин, които са били оценени в поучвания лекаствените взаимодействия. Дазабуви също така е установено, че инхибиа UGT1A4, 1А6 и чевта UGT2B7 in vitro в съответните in vivo концентации. 8

9 Лекаствени подукти, които се метаболизиат от CYP2C19 Едновеменното пилагане дазабуви с и/итови може да мали експозицията лекаствените подукти, които се метаболизиат чез CYP2C19 (пиме ланзопазол, езомепазол, s-мефенитоин). Това може да ложи коигиане дозата/клинично последяване. Субстатите CYP2C19, оценени в поучванията лекаствените взаимодействия, включват омепазол и есциталопам (Таблица 2). Лекаствени подукти, които се метаболизиат от CYP2C9 Дазабуви, пиложен с и/итови, не повлиява експозицията субстата CYP2C9 вафаин. Не се очаква пи дуги субстати CYP2C9 (НСПВС (пиме ибупофен), антидиабетни седства (пиме глимепиид, глипизид) да се ложи коигиане дозата. Лекаствени подукти, които се метаболизиат от CYP2D6 или CYP1A2 Дазабуви, пиложен с и/итови, не повлиява експозицията субстата CYP2D6 /CYP1A2, дулоксетин. Експозициите циклобензапин, субстат CYP1A2, са малели. Възможно е да са необходими клинично блюдение и коекция дозата дугите субстати CYP1A2 (пиме ципофлоксацин, циклобензапин, теофилин и кофеин). Не се очаква пи дуги субстати CYP2D6 (пиме дезипамин, метополол и декстометофан) да се ложи коигиане дозата. Лекаствени подукти екскетиани пез бъбеците чез танспотени потеини Дазабуви не инхибиа пеносителя оганични аниони (organic anion transporter, OAT1) in vivo, както се вижда от липсата взаимодействие с тенофови (OAT1 субстат). In vitro поучвания показват, че дазабуви не е инхибито пеносителите оганични катиони (organic cation transporters, OCT2), пеносителите оганични аниони (OAT3) или потеините за елиминиане множество лекаства и токсини (multidrug and toxin extrusion proteins, MATE1 и MATE2K) в клинично зчими концентации. Не се очаква дазабуви да повлияе лекаствените подукти, които се екскетиат педимно по бъбечен път чез тези танспотени системи (вж. точка 5.2). Потенциал дуги лекаствени подукти да повлияват фамакокинетиката дазабуви Лекаствени подукти, които инхибиат CYP2C8 Едновеменното пилагане дазабуви с лекаствени подукти, които инхибиат CYP2C8 (пиме теифлуномид, дефеазиокс), може да повиши плазмените концентации дазабуви. Мощните инхибитои CYP2C8 са потивопоказани за пиложение с дазабуви (вж. точка 4.3 и Таблица 2). Ензимни индуктои Очаква се едновеменното пилагане дазабуви с лекаствени подукти, които са умеени или мощни ензимни индуктои, да понижи плазмените концентации дазабуви и да мали теапевтичния му ефект. Потивопоказаните ензимни индуктои са дадени в точка 4.3 и Таблица 2. Дазабуви е субстат P-gp и BCRP. Неговият основен метаболит M1 е субстат OCT1 in vitro. Не се очаква инхибиането P-gp и BCRP да доведе до клинично зчимо увеличение експозицията дазабуви (Таблица 2). Метаболитът M1 дазабуви е опеделян количествено във всички поучвания лекаствените взаимодействия. Помените в експозицията метаболита обикновено съответстват блюдаваните пи дазабуви с изключение поучванията с инхибитоа CYP2C8, гемфибозил, където експозицията метаболита малява с до 95 % и индуктоа CYP3A кабамазепин, където експозицията метаболита малява само с до 39 %. Пациенти, лекувани с антагонисти витамин К 9

10 Тъй като ченодобта функция може да се помени по веме лечението с Exviera, пилаган с и/итови, се пепоъчва внимателно монитоиане INR (Междуодно номализиано съотношение). Поучвания за лекаствени взаимодействия Пепоъките за едновеменно пилагане Exviera и и /итови с едица лекаствени подукти са педставени в Таблица 2. Ако пациентът вече пиема лекаствен(и) подукт(и) или започва лечение, за което се очаква лекаствено взаимодействие, докато пиема Exviera и и/итови, тябва да се обсъди коигиане дозата едновеменно пиемания(те) лекаствен(и) подукт(и) или да се педпиеме подходящ клиничен монитоинг (Таблица 2). Ако дозите едновеменно пиеманите лекаствени подукти са опеделени спямо лечението с Exviera и и/итови, те тябва да бъдат обатно коигиани, след като пиключи пиемът Exviera и и/итови. Таблица 2 показва съотношението й-малките седни квадати (90% довеителен интевал) ефекта концентацията дазабуви и и/итови и едновеменно пилаганите лекаствени подукти. Посоката стелката показва посоката помя в експозицията (C max и AUC) и, омбитасви, дазабуви и едновеменно пилагания лекаствен подукт ( = повишаване повече от 20%, = понижаване повече от 20%, = няма помя или помя по-малко от 20%). Това не е изчепателен списък. Exviera се пилага с и/итови. За взаимодействия с и/итови павете спавка с катката хаактеистика подукта. Таблица 2. Взаимодействия между Exviera с и/итови и дуги лекаствени подукти Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С АМИНОСАЛИЦИЛАТИ Сулфасалаз ин : Инхибиан е BCRP от омбитасви, и, итови и дазабуви. и/итови АНТИАРИТМИЧНИ Дигоксин ДЕЙСТВИ Е Не е изследвано. Очаква се: сулфасалазин дигоксин 1,15 (1,04-1,27) C max AUC C trough Клинични коментаи 1,16 (1,09-1,23) 1,01 (0,97-1,05) Необходимо е повишено внимание, когато сулфасалазин се пилага едновеменно с и/итови. Въпеки че не е необходимо коигиане 10

11 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие 0,5 mg единич доза : инхибиане P-gp от дазабуви, и и итови. ПРИЛАГА Н С и/итови ДЕЙСТВИ Е дазабуви омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи 0,99 (0,92-1,07) 1,03 (0,97-1,10) 0,92 (0,80-1,06) АНТИБИОТИЦИ (СИСТЕМНА АДМИНИСТРАЦИЯ) 0,97 (0,91-1,02) 1,00 (0,98-1,03) 0,94 (0,81-1,08) 0,99 (0,92-1,07) 0,99 (0,96-1,02) 0,92 (0,82-1,02) дозата за дигоксин, се пепоъчва подходящо монитоиане сеумните нива дигоксин. Сулфамето ксазол, тиметопи м 800/160 mg два пъти дневно : повишение пи дазабуви, веоятно поади инхибиане CYP2C8 от тиметопи м и /итови АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ Ензалутами д Митотан и/итови Сулфаметок сазол, тиметопи м 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,12-1,22) дасабуви 1,15 (1,02-1,31) 0,88 омбитасви (0,83-0,94) 0,78 (0,61-1,01) и Не е изследвано. Очаква се: дазабуви омбитасви и 1,17 (1,14-1,20) 1,22 (1,18-1,26) 1,33 (1,23-1,44) 0,85 (0,80-0,90) 0,87 (0,72-1,06) 1,15 (1,10-1,20) 1,25 (1,19-1,31) Непиложи мо Непиложи мо Непиложи мо Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). : индукция CYP3A4 от ензалутами д или митотан 11

12 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи Иматиниб :Инхибиан е BCRP от и, итови и дазабуви. и/итови АНТИКОАГУЛАНТИ Вафаин 5 mg единич доза и дуги антагонист и витамин К и/итови Не е изследвано. Очаква се: иматиниб R-вафаин S-вафаин Дазабуви омбитасви и 1,05 (0,95-1,17) 0,96 (0,85-1,08) 0,97 (0,89-1,06) 0,94 (0,89-1,00) 0,98 (0,82-1,18) 0,88 (0,81-0,95) 0,88 (0,81-0,96) 0,98 (0,91-1,06) 0,96 (0,93-1,00) 1,07 (0,89-1,27) 0,94 (0,84-1,05) 0,95 (0,88-1,02) 1,03 (0,94-1,13) 0,98 (0,95-1,02) 0,96 (0,85-1,09) Пепоъчва се клинично последяване и по-ниски дози иматиниб. Въпеки, че не се очаква помя във фамакокинетиката вафаин, се пепоъчва внимателно монитоиане INR с всички антаонисти витамин К. Това се дължи помени в ченодобта функция по веме лечение с и /итови. Дабигатан етаксилат : инхибиане P-gp от и и итови и/итови Не е изследвано. Очаква се: дабигатан етаксилат и /итови може да повиши плазмета концентация дабигатан етаксилат. Да се използва с внимание. АНТИКОНВУЛСАНТИ Кабамазеп ин 200 mg веднъж дневно, последвано от 200 mg два пъти дневно и/итови кабамазеп ин кабамазеп ин 10, 11- епоксид дазабуви омбитасви 1,10 (1,07-1,14) 0,84 (0,82-0,87) 0,45 (0,41-0,50) 0,69 (0,61-0,78) 1,17 (1,13-1,22) 0,75 (0,73-0,77) 0,30 (0,27-0,33) 0,69 (0,64-0,74) 1,35 (1,27-1,45) 0,57 (0,54-0,61) Непиложи мо Непиложи мо Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). 12

13 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие : индукция CYP3A4 от кабамазеп ин Фенобаби тал : индукция CYP3A4 от фенобабит ал. ПРИЛАГА Н С и/итови ДЕЙСТВИ Е и C max AUC C trough Клинични коментаи 0,34 (0,25-0,48) Не е изследвано. Очаква се: дазабуви омбитасви и 0,30 (0,23-0,38) Непиложи мо Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). Фенитоин : индукция CYP3A4 от фенитоин. и/итови Не е изследвано. Очаква се: дазабуви омбитасви и Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). S- мефенитои н : индукция CYP2C19 от итови. и/итови АНТИДЕПРЕСАНТИ Есциталоп ам 10 mg единич доза и/итови Не е изследвано. Очаква се: S-мефенитоин есциталоп ам S- десметилци талопам дазабуви омбитасви и 1,00 (0,96-1,05) 1,15 (1,10-1,21) 1,10 (0,95-1,27) 1,09 (1,01-1,18) 1,12 (0,88-1,43) 0,87 (0,80-0,95) 1,36 (1,03-1,80) 1,01 (0,93-1,10) 1,02 (1,00-1,05) 0,98 (0,85-1,14) Непиложи мо Непиложи мо 0,89 (0,79-1,00) 0,97 (0,92-1,02) 0,71 (0,56-0,89) Може да е необходимо клинично последяване и коигиане дозата S-мефенитоин Не е необходимо коигиане дозата есциталопам. 13

14 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи Дулоксетин 60 mg единич доза : инхибиане CYP3A4/Pgp от кетокозо л и и/итов и/омбитас ви. и/итови дулоксетин дазабуви омбитасви и ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА Кетокозо л кетокозол 400 mg веднъж и/итови дазабуви дневно омбитасви и 0,79 (0,67-0,94) 0,94 (0,81-1,09) 0,98 (0,88-1,08) 0,79 (0,53-1,16) 1,15 (1,09-1,21) 1,16 (1,03-1,32) 0,98 (0,90-1,06) 1,37 (1,11-1,69) 0,75 (0,67-0,83) 0,92 (0,81-1,04) 1,00 (0,95-1,06) 0,83 (0,62-1,10) 2,17 (2,05-2,29) 1,42 (1,26-1,59) 1,17 (1,11-1,24) 1,98 (1,63-2,42) NA 0,88 (0,76-1,01) 1,01 (0,96-1,06) 0,77 (0,65-0,91) Непиложи мо Непиложи мо Непиложи мо Непиложи мо Не е необходимо коигиане дозата Дулоксетин. Не е необходимо коигиане дозата и /итови. Едновемента употеба е потивопоказа (вж. катката хаактеистика подукта и/итови). АНТИХИПЕРЛИПИДИМИЧНИ СРЕДСТВА Гемфибоз дазабуви 2,01 ил (1,71-2,38) 600 mg два 1,21 пъти и/итови Паитапев (0,94-1,57) дневно и : Повишаван е експозиция та дазабуви, дължащо се инхибиане CYP2C8, а повишаван ето и веоятно се 11,25 (9,05-13,99) 1,38 (1,18-1,61) Непиложи мо Непиложи мо Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). 14

15 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие дължи инхибиане OATP от гемфибози л. ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ Рифампици Не е изследвано. Очаква се: н : индукция CYP3A4/C YP2C8 от ифампици н и /итови дазабуви омбитасви и БИГВАНИДНИ ПЕРОРАЛНИ АНТИХИПЕРГЛИКЕМИЧНИ СРЕДСТВА Метфоми н метфомин 0,77 (0,71-0,83) 0,90 (0,84-0,97) : инхибиане CYP3A4 от итови. и/итови 500 mg единич доза дазабуви омбитасви и БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ Амлодипин амлодипин 5 mg единич и/итови доза дазабуви ПРОТИВОЗАЧАТЪЧНИ етинилест адиол/ног естимат 0,035/0,25 mg веднъж дневно : веоятно се дължи и/итови омбитасви и етинилеста диол 0,83 (0,74-0,93) 0,92 (0,87-0,98) 0,63 (0,44-0,91) 1,26 (1,11-1,44) 1,05 (0,97-1,14) 1,00 (0,95-1,06) 0,77 (0,64-0,94) 1,16 (0,90-1,50) 15 0,86 (0,78-0,94) 1,01 (0,97-1,05) 0,80 (0,61-1,03) 2,57 (2,31-2,86) 1,01 (0,96-1,06) 1,00 (0,97-1,04) 0,78 (0,68-0,88) 1,06 (0,96-1,17) Поизводни ногестимат: ногестел 2,26 (1,91-2,67) 2,54 (2,09-3,09) 2,01 2,60 ноелгестом (1,77-2,29) (2,30-2,95) ин Непиложи мо 0,95 (0,84-1,07) 1,01 (0,98-1,04) 1,22 (1,13-1,31) Непиложи мо 0,95 (0,89-1,01) 1,00 (0,97-1,04) 0,88 (0,80-0,95) 1,12 (0,94-1,33) 2,93 (2,39-3,57) 3,11 (2,51-3,85) дазабуви 0,51 0,48 (0,22-1,18) (0,23-1,02) 1,05 0,97 1,00 0,53 (0,30-0,95) Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). Не е необходимо коигиане дозата метфомин пи едновемен употеба с и/итови. Пепоъчва се маляване дозата амлодипин с 50% и монитоиане клиничните ефекти пациентите. Пеоалните контацептиви, съдъжащи етинилестадиол, са потивопоказани (вж. точка 4.3).

16 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие инхибиане UGT от и, омбитасви и дазабуви. ноетиндо н (само погестино во хапче) 0,35 mg веднъж дневно ДИУРЕТИЦИ Фуосемид 20 mg единич доза : веоятно се дължи инхибиане UGT1A1 от и, омбитасви и дазабуви. ПРИЛАГА Н С и/итови и/итови HCV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ Софосбуви 400 mg веднъж дневно : Инхибиан е BCRP and P-gp от и, итови и дазабуви и/итови ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи омбиасви (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88-1,12) и 0,70 (0,40-1,21) 0,83 ноетиндон (0,69-1,01) дазабуви 1,01 (0,90-1,14) 1,00 омбитасви (0,93-1,08) и фуосемид дазабуви омбитасви и софосбуви GS дазабуви омбитасви и 1,24 (0,95-1,62) 1,42 (1,17-1,72) 1,12 (0,96-1,31) 1,14 (1,03-1,26) 0,93 (0,63-1,36) 1,61 (1,38-1,88) 1,02 (0,90-1,16) 1,09 (0,98-1,22) 0,93 (0,84-1,03) 0,81 (0,65-1,01) 16 0,66 (0,42-1,04) 0,91 (0,76-1,09) 0,96 (0,85-1,09) 0,99 (0,94-1,04) 1,23 (0,96-1,57) 1,08 (1,00-1,17) 1,09 (0,96-1,23) 1,07 (1,01-1,12) 0,92 (0,70-1,21) 2,12 (1,91-2,37) 1,27 (1,14-1,42) 1,02 (0,95-1,10) 0,93 (0,87-0,99) 0,85 (0,71-1,01) 0,87 (0,67-1,14) 0,85 (0,64-1,13) 0,95 (0,80-1,13) 0,97 (0,90-1,03) 1,43 (1,13-1,80) Не е необходимо коигиане дозата ноетиндон или и/итови. -- Монитоиане пациентите за клинич 1,06 ефекти; може да се (0,98-1,14) ложи маляване 1,12 дозата фуоземид с (1,08-1,16) до 50%. 1,26 (1,16-1,38) Не е необходимо коигиане дозата за и/итови. Непиложи мо Непиложи мо 0,85 (0,76-0,95) 0,92 (0,88-0,96) 0,82 (0,67-1,01) Не е необходимо коигиане дозата софосбуви пи пиложение с и/итови.

17 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ Жълт кантаион (Hypericum perforatum) и/итови Не е изследвано. Очаква се: дазабуви омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи : индукция CYP3A4 от жълт кантаион HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ За общ комента лечението коинфектиани с HIV пациенти, включително обсъждане азлични антиетовиусни схеми, които могат да се използват, моля, вижте точка 4.4 (Лечение пациенти с 300 mg веднъж дневно (давани по едно и също веме) : повишаван ето експозиция та и може да се дължи инхибиане OATP от атазави 17 Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). коинфекция с HIV) и катката хаактеистика подукта и/итови Атазави 0,91 1,01 0,90 атазави (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) и/итови дазабуви 0,83 0,82 0,79 (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) Атазави /итови 300/100 mg веднъж дневно (пилаган и/итови омбитасви и атазави дасабуви омбитасви 0,77 (0,70-0,85) 1,46 (1,06-1,99) 1,02 (0,92-1,13) 0,81 (0,73-0,91) 0,83 (0,72-0,96) 0,83 (0,74-0,94) 1,94 (1,34-2,81) 1,19 (1,11-1,28) 0,81 (0,71-0,92) 0,90 (0,78-1,02) 0,89 (0,78-1,02) 3,26 (2,06-5,16) 1,68 (1,44-1,95) 0,80 (0,65-0,98) 1,00 (0,89-1,13) Пепоъчителта доза атазави е 300 mg, без итови, в комбиция с Exviera + и/итови. Дозата итови в и/итови ще осигуи усилване фамакокинетиката атазави. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Комбицията атазави и и/итови + дазабуви повишава нивата билиубин, особено когато ибавиин е част от схемата лечение хепатит С, вижте точки 4.4 и 4.8.

18 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие вече) : Повишаван ето експозиция та и може да се дължи инхибиане OATP1B1/ B3 и CYP3A от атазави и инхибиане то CYP3A от допълнител та доза итови Дауви 800 mg веднъж дневно : неизвестен ПРИЛАГА Н С и/итови ДЕЙСТВИ Е паитапе ви C max AUC C trough Клинични коментаи 2,19 (1,61-2,98) дауви 0,92 (0,87-0,98) дазабуви омбитасви и 1,10 (0,88-1,37 0,86 (0,77-0,95) 1,54 (1,14-2,09) 3,16 (2,40-4,17) 0,76 (0,71-0,82) 0,94 (0,78-1,14) 0,86 (0,79-0,94) 1,29 (1,04-1,61) 11,95 (8,94-15,98) 0,52 (0,47-0,58) 0,90 (0,76-1,06) 0,87 (0,82-0,92) 1,30 (1,09-1,54) Пепоъчителта днев доза дауви е 800 mg веднъж дневно, без итови, в комбиция с и/итови + дазабуви (доза итови в и/итови ще осигуи усилване фамакокинетиката дауви). Тази схема лечение може да се използва пи липса сил езистентност потеазния инхибито (т.е. resistanceassociated mutations, RAM, свъзаните с липса дауви), вижте също точка 4.4 Дауви, комбиниан с и/итови + дазабуви не се 18

19 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи пепоъчва пи пациенти със сил езистентност към потеазния инхибито. Дауви/ итови 600/100 mg два пъти дневно : неизвестен Дауви/ итови 800/100 mg веднъж дневно (пилаган вече) и/итови и/итови 0,87 дауви (0,79-0,96) дазабуви 0,84 (0,67-1,05) 0,76 омбитасви (0,65-0,88) 0,70 (0,43-1,12) и дауви 0,79 (0,70-0,90) дазабуви 0,75 (0,64-0,88) 0,87 омбитасви (0,82-0,93) 0,70 (0,50-0,99) и 0,80 (0,74-0,86) 0,73 (0,62-0,86) 0,73 (0,66-0,80) 0,59 (0,44-0,79) 1,34 (1,25-1,43) 0,72 (0,64-0,82) 0,87 (0,81-0,93) 0,81 (0,60-1,09) 0,57 (0,48-0,67) 0,54 (0,49-0,61) 0,73 (0,64-0,83) 0,83 (0,69-1,01) 0,54 (0,48-0,62) 0,65 (0,58-0,72) 0,87 (0,80-0,95) 1,59 (1,23-2,05) Не е необходимо коигиане дозата и/итови. : неизвестен лопиви/ итови 400/100 mg, два пъти дневно : Повишаван ето експозиция та и може да се дължи инхибиане и/итови лопиви дазабуви омбитасви и 0,87 (0,76-0,99) 0,99 (0,75-1,31) 1,14 (1,01-1,28) 2,04 (1,30-3,20) 0,94 (0,81-1,10) 0,93 (0,75-1,15) 1,17 (1,07-1,28) 2,17 (1,63-2,89) 1,15 (0,93-1,42) 0,68 (0,57-0,80) 1,24 (1,14-1,34) 2,36 (1,00-5,55) Лопиви/итови 400/100 mg два пъти дневно или 800/200 mg веднъж дневно не се пепоъчва с дазабуви и и/итови, поади повишаване експозицията и (вж.. катката хаактеистика подукта паитап еви/итови). 19

20 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи CYP3A/ефл уксните танспоте и от лопиви и повисоката доза итови. HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: НЕ-НУКЛЕОЗИДНИ ИНХИБИТОРИ НА ОБРАТНАТА ТРАНСКРИПТАЗА Рилпивии н 2 25 mg веднъж дневно сутин с ха : инхибиане CYP3A4 от итови. и/итови илпивиин дазабуви омбитасви и 2,55 (2,08-3,12) 1,18 (1,02-1,37) 1,11 (1,02-1,20) 1,30 (0,94-1,81) 3,25 (2,80-3,77) 1,17 (0,99-1,38) 1,09 (1,04-1,14) 1,23 (0,93-1,64) 3,62 (3,12-4,21) 1,10 (0,89-1,37) 1,05 (1,01-1,08) 0,95 (0,84-1,07) Едновеменното пилагане Exviera и и /итови с илпивиин веднъж дневнотябва да се обмисля само пи пациенти без данни за удължаване QTинтевала и без едновеменното пилагане дуги лекаствени подукти, които удължават QTинтевала. Ако се пилага комбицията, тябва да се извъшва и многокатно ЕКГпоследяване, вижте точка 4.4. Ефавиенц/ емтицитаб ин/ тенофови дизопокси л фумаат и/итови Едновеменното пилагане основани ефавиенц (индукто CYP3A4) ежими с и /итови + дазабуви е довело до повишаване ALT и следователно до пекатяване поучването. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Едновеменното пилагане с ефавиенц е потивопоказано (вж. точка 4.3). 600/300/200 mg веднъж дневно : веоят индукция CYP3A4 от 20

21 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ефавиенц. ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи Невиапин етавиин и/итови Не е изследвано. Очаква се: дазабуви омбитасви и Едновемента употеба е потивопоказа (вж. точка 4.3). HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: ИНХИБИТОРИ НА ТРАНСФЕРА НА ИНТЕГРАЗНАТА ВЕРИГА Долутегав и 1,22 (1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 1,36 (1,19-1,55) 50 mg веднъж дневно : веоятно се дължи инхибиане UGT1A1 от и, дазабуви и омбитасви и инхибиане CYP3A4 от итови Ралтегави 400 mg два пъти дневномех анизъм: инхибиане UGT1A1 от и, омбитасви и дазабуви. и/итови и/итови долутегави дазабуви омбитасви и алтегави 1,01 (0,92-1,11) 0,96 (0,89-1,03) 0,89 (0,69-1,14) 2,33 (1,66-3,27) 0,98 (0,92-1,05) 0,95 (0,90-1,00) 0,84 (0,67-1,04) 2,34 (1,70-3,24) 0,92 (0,85-0,99) 0,92 (0,87-0,98) 0,66 (0,59-0,75) 2,00 (1,17-3,42) Не са блюдавани клинично зчими помени в експозициите дазабуви, и и омбитасви (въз основа савнение с истоически данни) по веме едновеменно пилагане. Не е необходимо коигиане дозата долутегави пи пиложение с и/итови. Не е необходимо коигиане дозата алтегави или и/итови. 21

22 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: НУКЛЕОЗИДНИ ИНХИБИТОРИ Абакави/ ламивудин абакави 0,87 (0,78-0,98) 0,94 (0,90-0,99) 600/300 mg веднъж дневно и/итови ламивудинe дазабуви C max AUC C trough Клинични коментаи 0,78 (0,72-0,84) 0,94 (0,86-1,03) 0,88 (0,82-0,93) 0,91 (0,86-0,96) Непиложи мо 1,29 (1,05-1,58) 0,95 (0,88-1,02) Не е необходимо коигиане дозата абакави или ламивудин пи пиложение с и/итови. омбитасви 0,82 (0,76-0,89) 0,91 (0,87-0,95) 0,92 (0,88-0,96) и 0,84 (0,69-1,02) 0,82 (0,70-0,97) 0,73 (0,63-0,85) Емтицита бин/ тенофови 200 mg веднъж дневно/300 mg веднъж дневно и/итови емтицитаб ин тенофови дазабуви омбитасви 1,05 (1,00-1,12) 1,07 (0,93-1,24) 0,85 (0,74-0,98) 0,89 (0,81-0,97) 1,07 (1,00-1,14) 1,13 (1,07-1,20) 0,85 (0,75-0,96) 0,99 (0,93-1,05) 1,09 (1,01-1,17) 1,24 (1,13-1,36) 0,85 (0,73-0,98) 0,97 (0,90-1,04) Не е необходимо коигиане дозатаемтицитабин/те нофови и и/итови. и 0,68 (0,42-1,11) 0,84 (0,59-1,17) 1,06 (0,83-1,35) ИНХИБИТОРИ НА HMG CoA РЕДУКТАЗА Розувастат ин озувастати 5 mg веднъж дневно : инхибиане OATP от и и инхибиане BCRP от дазабуви, и/итови н дазабуви омбитасви и 7,13 (5,11-9,96) 1,07 (0,92-1,24) 0,92 (0,82-1,04) 1,59 (1,13-2,23) 2,59 (2,09-3,21) 1,08 (0,92-1,26) 0,89 (0,83-0,95) 1,52 (1,23-1,90) 0,59 (0,51-0,69) 1,15 (1,05-1,25) 0,88 (0,83-0,94) 1,43 (1,22-1,68) Максималта днев доза озувастатин тябва да е 5 mg (вж. точка 4.4). Не е необходимо коигиане дозата и/итови. 22

23 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие и и итови. Павастати н 10 mg веднъж дневно : инхибиане OATP от и и итови Флувастати н : инхибиане OATP1B/B CRP от и Питавастат ин : инхибиане OATP1B от и ПРИЛАГА Н С и/итови и/итови ИМУНОСУПРЕСОРИ Циклоспо ин 30 mg веднъж дневно единич доза 3 и/итови ДЕЙСТВИ Е павастатин дазабуви омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи 1,37 (1,11-1,69) 1,00 (0,87-1,14) 0,95 (0,89-1,02) 0,96 (0,69-1,32) Не е изследвано. Очаква се: флувастатин питавастатин дазабуви омбитасви и циклоспои н 1,01 (0,85-1,20) дазабуви 0,66 (0,58-0,75) 0,99 омбитасви (0,92-1,07) 1,44 (1,16-1,78) 23 1,82 (1,60-2,08) 0,96 (0,85-1,09) 0,94 (0,89-0,99) 1,13 (0,92-1,38) 5,82 (4, 73-7,14) 0,70 (0,65-0,76) 1,08 (1,05-1,11) 1,72 (1,49-1,99) Непиложи мо 1,03 (0,91-1,15) 0,94 (0,89-0,99) 1,39 (1,21-1,59) 15,8 (13,8-18,09) 0,76 (0,71-0,82) 1,15 (1,08-1,23) 1,85 (1,58-2,18) Намалете дозата павастатин с 50%. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Не се пепоъчва едновемента употеба флувастатин и питавастатин (вж. точка 4.4). Веменното пеустановяване флувастатин и питавастатин се пепоъчва за пеиода лечението. Ако се лага лечение със статин по веме пеиода лечение, е възможно пемиването към мале доза озувастатин. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Пи започване едновеменното пилагане с Exviera и и /итови дайте ед пета от общата днев доза циклоспоин веднъж дневно, с

24 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие : ефектът въху циклоспои н се дължи инхибиане CYP3A4 от итови, а повишаван ето експозиция та и може да се дължи инхибиане OATP/BCR P/P-gp от циклоспои н. Таколиму с 2 mg единич доза 4 : ефектът въху таколимус се дължи инхибиане CYP3A4 от итови. ПРИЛАГА Н С и/итови ХЕЛАТОРИ НА ЖЕЛЯЗО Дефеази окс и /итови ДЕЙСТВИ Е и таколимус дазабуви омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи 3,99 (3,21-4,97) 0,85 (0,73-0,98) 0,93 (0,88-0,99) 0,57 (0,42-0,78) Не е изследвано. Очаква се: дазабуви 57,1 (45,5-71,7) 0,90 (0,80-1,02) 0,94 (0,89-0,98) 0,66 (0,54-0,81) 16,6 (13,0-21,2) 1,01 (0,91-1,11) 0,94 (0,91-0,96) 0,73 (0,66-0,80) и /итови. Следете нивата циклоспоин и коигиайте дозата и/или честотата пиемите, ако е необходимо. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Пи започване едновеменното пилагане с дазабуви и и /итови пилагайте 0,5 mg таколимус веднъж всяка седмица. Последявайте нивата таколимус и коигиайте дозата и/или дозовата честота както е необходимо. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Дефеазиокс може да повиши експозицията дазабуви и тябва да се използва с повишено внимание. 24

25 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА Теифлуно Не е изследвано. Очаква се: мид и /итови дазабуви Теифлуномид може да повиши експозицията дазабуви и тябва да се използва с повишено внимание. ОПИОИДИ Метадон mg веднъж дневно 5 бупеноф ин/локсо н 4-24 mg/1-6 mg веднъж дневно 5 : инхибиане CYP3A4 от итови и инхибиане UGT от и, омбитасви и дазабуви. и/итови и/итови МУСКУЛНИ РЕЛАКСАНТИ Каизопод ол 250 mg единич доза и/итови : индукция CYP2C19 от итови R- метадон 1,04 (0,98-1,11) 1,05 (0,98-1,11) 0,94 (0,87-1,01) S- 0,99 0,99 0,86 метадон (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) и и дазабуви (основано савнения къстосани поучвания) 2,18 2,07 3,12 бупенофи (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) н нобупено фин 2,07 (1,42-3,01) 1,84 (1,30-2,60) 2,10 (1,49-2,97) локсон 1,18 (0,81-1,73) 1,28 (0,92-1,79) Непиложи мо омбитави/и и дазабуви (основано савнения къстосани поучвания) Каизопод ол дазабуви омбитасви и 0,54 (0,47-0,63) 0,96 (0,91-1,01) 0,98 (0,92-1,04) 0,88 (0,75-1,03) 0,62 (0,55-0,70) 1,02 (0,97-1,07) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,85-1,08) Непиложи мо 1,00 (0,92-1,10) 0,96 (0,92-0,99) 1,14 (1,02-1,27) Не е необходимо коигиане дозата метадон и Exviera+ и/итови. Не е необходимо коигиане дозата бупенофин/локсон и и/итови. Не е необходимо коигиане дозата каизоподол; увеличете дозата пи клинични показания. 25

26 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие Циклобенза пин 5 mg единич доза : маляване веоятно поади индукция CYP1A2 от итови ПРИЛАГА Н С и/итови ДЕЙСТВИ Е циклобенза пин дазабуви омбитасви и НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ Паацетамо л (даван като фиксиа доза хидокодон /паацетам ол) и/итови л 300 mg единич доза Хидокодо н (даван като фиксиа доза хидокодон /паацетам ол) 5 mg единич доза : инхибиане CYP3A4 от итови и/итови Паацетамо дазабуви омбитасви и хидокодон C max AUC C trough Клинични коментаи 0,68 (0,61-0,75) 0,98 (0,90-1,07) 0,98 (0,92-1,04) 1,14 (0,99-1,32) 1,02 (0,89-1,18) 1,13 (1,01-1,26) 1,01 (0,93-1,10) 1,01 (0,80-1,27) 1,27 (1,14-1,40) 0,60 (0,53-0,68) 1,01 (0,96-1,06) 1,00 (0,97-1,03) 1,13 (1,00-1,28) 1,17 (1,09-1,26) 1,12 (1,05-1,19) 0,97 (0,93-1,02) 1,03 (0,89-1,18) 1,90 (1,72-2,10) Непиложи мо 1,13 (1,07-1,18) 1,01 (0,98-1,04) 1,13 (1,01-1,25) Непиложи мо 1,16 (1,08-1,25) 0,93 (0,90-0,97) 1,10 (0,97-1,26) Непиложи мо Помените пи дазабуви, омбитасви и и са същите, както пи паацетамол по-гое. Не е необходимо коигиане дозата циклобензапин; увеличете дозата пи клинични показания. Не е необходимо коигиане дозата паацетамол пи пиложение с и/итови. Тябва да се има педвид маляване дозата хидокодон с 50% и/или клинично блюдение пи пиложение с и/итови. ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА Омепазол 40 mg и/итови омепазол дазабуви 0,62 (0,48-0,80) 1,13 (1,03-1,25) 0,62 (0,51-0,75) 1,08 (0,98-1,20) Непиложи мо 1,05 (0,93-1,19) Ако е клинично показано, използвайте по-високи дози 26

27 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие веднъж дневно : индуциане CYP2C19 от итови. Езомепазо л Ланзопазо л : индуциане CYP2C19 от итови. ПРИЛАГА Н С и/итови СЕДАТИВИ/ХИПНОТИЦИ Золпидем 5 mg единич и/итови доза Диазепам 2 mg единич доза : индукция CYP2C19 от итови Алпазола м 0,5 mg и/итови и/итови ДЕЙСТВИ Е омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи 1,02 (0,95-1,09) 1,19 (1,04-1,36) Не е изследвано. Очаква се: езомепазол, ланзопазол золпидем дазабуви омбитасви и 0,94 (0,76-1,16) 0,93 (0,84-1,03) 1,07 (1,00-1,15) 0,63 (0,46-0,86) диазепам 1,18 (1,07-1,30) 1,10 нодиазепа (1,03-1,19) м дазабуви омбитасви и алпазолам дазабуви 1,05 (0,98-1,13) 1,00 (0,93-1,08) 0,95 (0,77-1,18) 1,09 (1,03-1,15) 0,93 (0,83-1,04) 27 1,05 (0,98-1,12) 1,18 (1,03-1,37) 0,95 (0,74-1,23) 0,95 (0,84-1,08) 1,03 (1,00-1,07) 0,68 (0,55-0,85) 0,78 (0,73-0,82) 0,56 (0,45-0,70) 1,01 (0,94-1,08) 0,98 (0,93-1,03) 0,91 (0,78-1,07) 1,34 (1,15-1,55) 0,98 (0,87-1,11) 1,04 (0,98-1,11) 0,92 (0,76-1,12) Непиложи мо 0,92 (0,83-1,01) 1,04 (1,00-1,08) 1,23 (1,10-1,38) Непиложи мо Непиложи мо 1,05 (0,98-1,12) 0,93 (0,88-0,98) 0,92 (0,82-1,03) Непиложи мо 1,00 (0,87-1,15) омепазол. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Ако е клинично показано, може да са необходими по-високи дози езомепазол/ланзопазо л Не е необходимо коигиане дозата золпидем. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. Не е необходимо коигиане дозата диазепам; увеличете дозата пи клинични показания. Пепоъчва се клинично монитоиане пациентите. Тябва да се педвиди

28 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие единич доза : инхибиане CYP3A4 от итови. ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е омбитасви и C max AUC C trough Клинични коментаи 0,98 (0,93-1,04) 0,91 (0,64-1,31) 1,00 (0,96-1,04) 0,96 (0,73-1,27) 0,98 (0,93-1,04) 1,12 (1,02-1,23) понижаване дозата алпазолам въз основа клиничния отгово. Не е необходимо коигиане дозата и/итови. ТИРОИДНИ ХОРМОНИ Левотиокси п н аитапеви/ итови : инхибиане UGT1A1 от и, омбитасви и дазабуви. Не е изследвано. Очаква се: левотиоксин Клинично последяване и коигиане дозата може да е необходимо за левотиоксин. 1. Лопиви/итови 800/200 mg веднъж дневно (пилаган вече) също е пилаган с дазабуви с и/итови. Ефектът въху C max и AUC диектно действащите антивиусни седства (ДАС) и лопиви е подобен този, блюдаван пи пилагане лопиви/итови 400/100 mg два пъти дневно с дазабуви и и/итови. 2. Рилпивиин също е пилаган в поучването вече с ха и 4 часа след вечея с и/итови. Ефектът въху експозицията илпивиин е подобен този, блюдаван пи пилагане илпивиин сутин с ха с и/итови. 3. Циклоспоин 100 mg, пилаган самостоятелно и 30 mg, пилаган с и/итови. Коигианите съотношения дозата циклоспоин са показани за взаимодействие с и/ итови. 4. Таколимус 2 mg е пилаган самостоятелно или в комбиция с и/итови. Коигианите съотношения дозата таколимус са показани за взаимодействие с и/итови. 5. Паамети, коигиани за доза, за метадон, бупенофин и локсон. Бележка: Дозите, използвани за и/итови са били: омбитасви 25 mg, и 150 mg, итови 100 mg, веднъж дневно и дазабуви 400 mg два пъти дневно или 250 mg два 28

29 Лекастве н подукт/в ъзможен механизъм взаимодей ствие ПРИЛАГА Н С ДЕЙСТВИ Е C max AUC C trough Клинични коментаи пъти дневно. Експозициите дазабуви постигти с лекаствета фома от 400 mg и с таблетки от 250 mg са подобни. и/итови е пилаган като многокатни дози във всичките поучвания лекаствените взаимодействия, освен пи поучванията лекаствените взаимодействия с кабамазепин, гемфибозил, кетокозол и сулфаметоксазол/тиметопим. Педиатич популация Поучванията за лекаствените взаимодействия са повеждани само пи възастни. 4.6 Фетилитет, беменност и къмене Жени с детеоден потенциал/контацепция пи мъже и жени Тябва да се педпиемат изключителни меки, за да се избегне беменност пи пациентижени и патньоките пациенти-мъже, когато Exviera се пилага с ибавиин. Установени са зчителни театогенни и/или ембиоцидни ефекти пи всички животински видове, експониани ибавиин; поади това ибавиин е потивопоказан пи беменни жени и пи техните патньои. За допълнител инфомация павете спавка с катката хаактеистика подукта ибавиин. Пациенти жени: Жените с детеоден потенциал не тябва да пиемат ибавиин, освен ако не използват ефективни фоми контацепция по веме лечението и за пеиод от 4 месеца след пиключването му. Пациенти мъже и техните патньоки: И пациентите мъже, и техните патньоки с детеоден потенциал тябва да използват ефективни фоми контацепция по веме лечението с ибавиин и за пеиод от 7 месеца след пиключването му. Етинилестадиол е потивопоказан в комбиция с Exviera (вж. точка 4.3). Вижте допълнителта инфомация за специфични хомолни контацептиви в точки 4.3 и 4.4. Беменност Данните от употебата Exviera пи беменни жени са много оганичени. Поучванията пи животни не показват веден диектен или индиектен ефект по отношение еподуктивта 29

30 токсичност (вж. точка 5.3). Като педпаз мяка, за педпочитане е да се избягва употебата Exviera по веме беменност. Ако ибавиин се пилага едновеменно с Exviera и и/итови, валидни са потивопоказанията пи употеба ибавиин по веме беменност (вж. също катката хаактеистика подукта ибавиин). Къмене Не е известно дали дазабуви и метаболитите му се екскетиат в човешката къма. Наличните фамакокинетични данни пи животни показват екскеция дазабуви и метаболитите му в млякото (вж. точка 5.3). Тябва да се вземе ешение дали да се пеустанови къменето или да се пеустанови лечението с Exviera като се има педвид зчението теапията за майката, поади възможностт за нежелани еакции към лекаствения подукт пи къмачета естествено ханене. Пациентите, пиемащи ибавиин, тябва да павят спавка и с катката хаактеистика подукта ибавиин. Фетилитет Липсват данни за ефекта дазабуви въху фетилитета пи хоа. Поучванията пи животни не показват веден ефект въху фетилитета (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти въху способността за шофиане и абота с машини Пациентите тябва да бъдат инфомиани, че има случаи умоа по веме лечение с Exviera в комбиция с и /итови и ибавиин (вж. точка 4.8). 4.8 Нежелани лекаствени еакции Обобщение пофила безопасност Обобщението безопасността се основава сбони данни от клинични изпитвания фаза 2 и 3, пи повече от лица, които са получили Exviera и и/итови с или без ибавиин. Пи лицата, пиемащи Exviera и и/итови с ибавиин, й-често съобщаваните нежелани еакции (повече от 20% от участниците) са изтощение и гадене. Поцентът лицата, които са пекатили окончателно лечението поади нежелани еакции е бил 0,2% (5/2 044), а пи 4,8% (99/2 044) от лицата, дозата ибавиин е мале, поади нежелани еакции. Пи лица, пиемащи Exviera и и/итови без ибавиин, нежеланите събития, обикновено свъзани с ибавиин (пиме гадене, безсъние, анемия), са по-малко чести и няма лица (0/588), които да са пеустановили окончателно лечението, поади нежелани еакции. Пофилът безопасност Exviera и и/итови е подобен пи лица без циоза и с компенсиа циоза, с изключение повишета честота пеход хипебилиубинемия, когато ибавиин е част от схемата лечение. Табличен списък нежеланите лекаствени еакции В таблица 3 са избоени нежеланите еакции, пи които съществува поне умее възможност за пичинно-следстве възка между пилагане дазабуви в комбиция с и/итови с или без ибавиин и нежеланото събитие. Повечето от нежеланите еакции, педставени в Таблица 3, са с тежест от степен 1 в схемите лечение, съдъжащи Exviera и и/итови. 30

31 Нежеланите еакции са избоени по-долу по системо-оганен клас и честота. Честотата е дефиниа както следва: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1 000 до < 1/100), едки ( 1/ до < 1/1 000), много едки (< 1/10 000). Таблица 3. Нежелани еакции, установени пи пием Exviera в комбиция с и /итови или и /итови и ибавиин Exviera и и /итови + Честота ибавиин* N = 2044 Наушения къвта и лимфта система Чести Aнемия Психични ушения Много чести Безсъние Стомашно-чевни ушения Много чести Гадене Наушения кожата и подкожта тъкан Много чести Пуитус Чести Exviera и и /итови N = 588 Пуитус Редки ангиоедем ангиоедем Общи ушения и ефекти мястото пилагане Астения Много чести Умоа *Получените данни включват всички лица, инфектиани с генотип 1 във фази 2 и 3 изпитванията, включително лица с циоза. Бележка: за лабоатоните аномалии павете спавка с Таблица 4. Описание избани нежелани еакции Лабоатони аномалии Помените в избани лабоатони паамети са описани в Таблица 4. Педставени са успоедно, за да се опости педставянето; не тябва да се пави диектно савнение между изпитвания с азличен дизайн. 31