ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Picato 150 микрограма/грам гел 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всеки грам ог гела съдържа 150 µg ингенол мебутат (ingenol mebutate). Всяка туба съдържа 70 µg ингенол мебутат в 0,47 g гел. За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Гел Бистър безцветен гел 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Picato е показан за лечение на кожата при възрастни с актинична кератоза без хиперкератоза и хипертрофия. 4.2 Дозировка и начин на Дозировка Актинична кератоза на лицето и скалпа при възрастни Eдна туба Picato 150 µg/g гел (съдържаща 70 µg ингенол мебутат) трябва да се прилага един път дневно върху засегнатия участък в 3 последователни дни. Оптималният терапевтичен ефект може да се оцени приблизително 8 седмици след лечението. Ако при контролен преглед след 8 седмици се установи непълна реакция или ако установените при този преглед изчистени лезии се появят отново при следващите прегледи, може да се приложи повторен курс с Picato. Педиатрична популация Няма съответно на Picato в педиатричната популация. Популация в старческа възраст Не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.1). Имунокомпрометирани пациенти Липсват клинични данни за лечение на имунокомпрометирани пациенти, но не се очакват системни рискове, тъй като ингенол мебутат няма системна абсорбция. 2

3 Начин на Съдържанието на една туба покрива третиран участък от 25 cm 2 (напр. 5 cm x 5 cm). Тубата е само за еднократна употреба и след употреба трябва да се изхвърли (вж. точка 6.6). Гелът от тубата трябва да бъде изстискан върху върха на пръста и нанесен равномерно върху целия третиран участък, като се остави да изсъхне 15 минути. Съдържанието на една туба трябва да се използва за един третиран участък от 25 cm 2. Само за еднократна употреба. За лечение на шията: Ако повече от половината от третирания участък е разположена в горната част на шията, трябва да се използва гел Picato 150 µg/g и дозировката за лице и скалп. Ако повече от половината от третирания участък е разположена в долната част на шията, трябва да се използва гел Picato 500 µg/g и дозировката за тяло и крайници. Ако се лекуват едновременно област от лицето или скалпа и друга област от тялото или крайниците, пациентите трябва да се уверят, че използват подходящата концентрация на лекарството. Трябва да се внимава да не бъде прилаган гелът Picato 500 µg/g върху лицето или скалпа, тъй като това може да доведе до по-висока честота на локални кожни реакции. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да мият ръцете си със сапун и вода непосредствено след прилагането на Picato и между локалните приложения, ако е необходимо използване на различни концентрации за две различни области. Ако се лекуват ръцете, трябва да се измие само върхът на пръста, който се използва за нанасяне на гела. Трябва да се избягва миене и докосване на третирания участък в продължение на 6 часа след то на Picato. След този период третираният участък може да се измие с мек сапун и вода. Picato не трябва да се прилага веднага след душ или по-малко от 2 часа преди лягане. Третираният участък не трябва да се покрива с оклузивна превръзка след то на Picato. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Експозиция на очите Контактът с очите може да причини химичен конюнктивит и изгаряния на роговицата. Пациентите трябва старателно да измиват ръцете си след нанасяне на гела и след всеки контакт с третираната област, за да избягва случайно пренасяне на гела в очите. Ако по невнимание се получи експозиция, очите трябва незабавно да се изплакнат с голямо количество вода, а пациентът колкото е възможно по-бързо трябва да потърси медицинска помощ. След инцидентна експозиция на очите на Picato (вж. точка 4.8) следва да се очаква появата на нарушения на очите като болка в очите, оток на клепача и периорбитален оток. Поглъщане Picato не трябва да се поглъща. Ако по невнимание известно количество бъде погълнато, пациентът трябва да пие обилно вода и да потърси медицинска помощ. 3

4 Общи Прилагане на Picato не се препоръчва докато кожата заздравява от лечението с преди това прилагани лекарствени продукти или хирургично лечение и не трябва да се прилага върху открити рани или увредена кожа, където кожната бариера е компрометирана. Picato не трябва да се използва близо до очите, от вътрешната страна на ноздрите, от вътрешната страна на ушите или върху устните. Локални кожни реакции След върху кожата на Picato трябва да се очаква да се получат локални кожни реакции, като еритем, лющене/белене и образуване на крусти (вж. точка 4.8). Местните кожни реакции са преходни и обикновено възникват 1 ден след започване на лечението, а пикът на интензитета е до 1 седмица след приключване на лечението. Местните кожни реакции обикновено отзвучават до 2 седмици след започване на лечението, когато се лекуват зони на лицето и скалпа, и до 4 седмици след започване на лечението, когато се лекуват зони по тялото и крайниците. Лечебният ефект може да не бъде адекватно оценен, докато не отзвучат локалните кожни реакции. Излагане на слънце Има проучвания за оценка на ефектите на ултравиолетовото облъчване върху кожата след еднократно и многократно на ингенол мебутат гел, 100 µg/g. Ингенол мебутат гел не показва потенциал за ефекти на фотодразнимост или фотоалергия. Поради характера на заболяването обаче, прекомерното излагане на слънчеви лъчи (включително кварцови лампи и солариуми) трябва да се избягва или свежда до минимум. Kератоакантомa, базалноклетъчен карцином, болест на Bowen, сквамозноклетъчен карцином Получени са съобщения от постмаркетингово клинично изпитване (вж. точка 5.1) и постмаркетинговия период за възникване на кератоакантома, базалноклетъчен карцином, болест на Bowen, сквамозноклетъчен карцином в третирания участък с време на поява, вариращо от седмици до месеци след употреба на ингенол мебутат гел. Ингенол мебутат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза на злокачествено образувание по кожата. Медицинските специалисти трябва да съветват пациентите да бъдат бдителни за поява на лезии в третирания участък и незабавно да потърсят консултация с лекар, ако такива се появят. Лечение на актинична кератоза Трябва да се вземе биопсия от лезиите, които са клинично атипични за актинична кератоза или за които се предполага, че са злокачествени, за да се определи подходящото лечение. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Взаимодействията със системно абсорбирани лекарствени продукти се считат за малко вероятни, тъй като Picato не се абсорбира системно. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Липсват данни от употребата на ингенол мебутат при бременни жени. Проучванията при животни показват лека ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Рисковете за хора, получаващи лечение на кожата с ингенол мебутат, не се считат за вероятни, тъй като Picato не се абсорбира системно. Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на Picato по време на бременност. Кърмене Не се очакват ефекти при кърмени новородени/кърмачета, тъй като Picato няма системна абсорбция. Кърмачката трябва да бъде инструктирана, че трябва да се избягва физически 4

5 контакт на новороденото/кърмачето с третирания участък за период от 6 часа след то на Picato. Фертилитет С ингенол мебутат не са провеждани проучвания върху фертилитета. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Picato не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщен профил на безопасност Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, са локални кожни реакции, включително еритем, люспене/белене, образуване на корички, оток, поява на везикули/пустули и ерозия/улцерация на мястото на на ингенол мебутат гел, вижте таблица 1 за термините по MedDRA. След то на ингенол мебутат, повечето пациенти (>95%) получават една или повече локални кожни реакции. Инфекция на мястото на се съобщава при третиране на лицето и скалпа. Таблично представяне на списък на нежелани лекарствени реакции Таблица 1 отразява експозицията на Picato 150 µg/g или 500 µg/g при 499 пациенти с актинична кератоза, лекувани в четири контролирани с вехикул проучвания фаза 3, с включване на общо пациенти, както и постмаркетингови съобщения. Пациентите получават теренно лечение (участък от 25 cm 2 ) с Picato в концентрации от 150 µg/g или 500 µg/g или вехикул един път дневно съответно за 3 или 2 последователни дни. На таблицата по-долу са представени нежеланите лекарствени реакции по системо-органни класове по MedDRA и анатомична локализация. Честотата е определена въз основа на следната конвенция: Много чести ( 1/10); чести ( 1/100 до <1/10); нечести ( 1/1 000 до <1/100); редки ( 1/ до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността им. Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции по системо-органни класове по MedDRA Честота Системо-органен клас Лице и скалп Тяло и крайници Инфекции и инфестации Пустули на мястото на Много чести Инфекция на мястото на Чести Нарушения на имунната система Свръхчувствителност Нечести (включително ангиоедем) Нарушения на нервната система Главоболие Нарушения на очите* Чести Много чести Нечести 5

6 Оток на клепача Периорбитален оток Химичен конюнктивит, изгаряне на роговицата** Болка в очите Чести Чести Нечести Нечести Общи нарушения и ефекти на мястото на Нечести Ерозия на мястото на Много чести Много чести Везикули на мястото на Много чести Много чести Оток на мястото на Много чести Много чести Ексфолиация на мястото на Много чести Много чести Струпеи на мястото на Много чести Много чести Еритем на мястото на Много чести Много чести Болка на мястото на Много чести Чести *** Сърбеж на мястото на Чести Чести Дразнене на мястото на Чести Чести Секреция от мястото на Нечести Парестезия на мястото на Нечести Нечести Язви на мястото на Нечести Нечести Промени в пигментацията на Нечести Нечести мястото на Затопляне на мястото на Нечести Цикатрикс на мястото на Редки Редки *: Възможно е отокът на мястото на на лицето или скалпа да се концентрира в областта около очите **: Случайна експозиция на очите: В постмаркетинговия период са получени съобщения за химичен конюнктивит и изгаряне на роговицата във връзка със случайна експозиция на очите (вж. точки 4.2 и 4.4 за предотвратяване на експозицията на очите) ***: Включително парене на мястото на. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Честотата на локалните кожни реакции, възникнали с честота >1% едновременно върху лице/скалп и тяло/крайници, е съответно както следва: еритем в мястото на (94% и 92%), ексфолиация на мястото на (85% и 90%), струпеи на мястото на (80% и 74%), оток на мястото на (79% и 64%), везикули на мястото на (13% и 20%), пустули на мястото на (43% и 23%) и ерозия на мястото на (31% и 25%). 6

7 Тежки локални кожни реакции възникват с честота от 29% върху лицето и скалпа и с честота от 17% върху тялото и крайниците. Честотата на тежките локални кожни реакции, които възникват с честота >1% едновременно върху лицето/скалпа и тялото/крайниците, е съответно: еритем на мястото на (24% и 15%), ексфолиация на мястото на (9% и 8%), струпеи на мястото на (6% и 4%), оток на мястото на (5% и 3%) и пустули на мястото на (5% и 1%). Дългосрочно проследяване Общо 198 пациенти с пълно изчистване към ден 57 (184 лекувани с Picato и 14 третирани с вехикул) са проследени още 12 месеца. При друго проучване 329 пациенти, които първоначално са лекувани с криотерапия на лицето/скалпа, са рандомизирани след три седмици на Picato 150 µg/g (n=158) или вехикул (n=150) в продължение на 3 дни върху един и същ участък. 149 от пациентите в групата на Picato и 140 от тези в групата на вехикул са били проследени в продължение на 12 месеца. При по-късно проведено проучване, 450 пациенти са лекувани първоначално с Picato 150 µg/g, като от тях 134 пациенти са рандомизирани за последващ лечебен курс с Picato 150 µg/g и всички са проследявани до 12 месеца след първото лечение. Тези резултати не променят профила на безопасност на Picato (вж. точка 5.1). Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Предозирането на Picato може да доведе до повишена честота на локалните кожни реакции. Поведението при предозиране трябва да се състои от лечение на клиничните симптоми. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: антибиотици и химиотерапевтични средства за дерматологична употреба, други химиотерапевтични средства, ATC код: D06BX02. Механизъм на действие Механизмът на действие на ингенол мебутат при актинична кератоза все още не е напълно определен. Модели in vivo и in vitro показват двоен механизъм на действие за ефектите на ингенол мебутат: 1) индукция на клетъчна смърт в местните лезии и 2) промотиране на възпалителен отговор, характеризиращ се с локално производство на проинфламаторни цитокини и хемокини и инфилтриране на имунокомпетентни клетки. Фармакодинамични ефекти Резултатите от две клинични проучвания върху биологичните ефекти на ингенол мебутат показват, че локалното индуцира некроза на епидермиса и изразен възпалителен отговор както в епидермиса, така и в горните слоеве на дермата на лекуваната кожа, доминирано от инфилтриране на T клетки, неутрофили и макрофаги. Некроза в дермата се наблюдава рядко. Профилите на генна експресия в кожни биопсии от зоните на лечение предполагат наличие на възпалителни отговори и отговор на нараняване, което съвпада с хистологичните оценки. Неинвазивни прегледи на третираната кожа с рефлектна конфокална микроскопия показват, че кожните промени, индуцирани от ингенол мебутат, са обратими, с почти пълно нормализиране 7

8 на всички измервани параметри в ден 57 след лечението, което се подкрепя и от клиничните находки и проучвания при животни. Клинична ефикасност и безопасност Ефикасността и безопасността на Picato 150 µg/g, приложен върху лицето или скалпа в 3 последователни дни, са проучени в две двойнослепи, контролирани с вехикул клинични проучвания с 547 възрастни пациенти. Аналогично ефикасността и безопасността на Picato 500 µg/g, приложен върху тялото и крайниците в 2 последователни дни, са проучени в две двойнослепи, контролирани с вехикул клинични проучвания с 458 възрастни пациенти. Пациентите продължават в проучванията с 8-седмичен период на проследяване, по време на който се явяват за клинично наблюдение и проследяване на безопасността. Ефикасността, измерена като честота на пълно и частично изчистване, както и като медиана на процента на редуциране, е оценена в ден 57 (вж. таблица 2). Пациентите имат 4 до 8 клинично типични, видими, дискретни, нехиперкератозни, нехипертрофични, актинични кератозни лезии в съседни участъци за лечение от 25 cm 2 върху лицето или скалпа, или върху тялото или крайниците. Във всеки планиран ден за прилагане изпитваният гел се поставя върху целия третиран участък. Честотата на съблюдаване на предписаното лечение е висока, като 98% от пациентите приключват тези проучвания. Пациентите в проучването са на възраст 34 до 89 години (средно 64 и 66 години съответно за двете форми), а 94% имат кожа по скалата на Fitzpatrick тип I, II или III. В ден 57 пациентите, лекувани с Picato, са с по-висока честота на пълно и частично изчистване, отколкото пациентите, третирани с вехикула на гела (p<0,001). Медианата на процента на намаление на актиничните кератозни лезии е по-висока в групата, лекувана с ингенол мебутат, в сравнение с групата на вехикула (вж. таблица 2). Таблица 2 Честота на участниците с пълно и частично изчистване и среден процент (%) на намаление на актинични кератозни лезии Лице и скалп Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270) Тяло и крайници Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Честота на пълно 42,2% d 3,7% 34,1% d 4,7% изчистване a Честота на частично изчистване b ( 75%) 63,9% d 7,4% 49,1% d 6,9% Медиана на % на намаление c 83% 0% 75% 0% a Честотата на пълно изчистване се определя като частта пациенти без (с нула) клинично видими актинични кератозни лезии в третирания участък. b Честотата на частично изчистване се определя като процента пациенти, при които 75% или повече от актиничните кератозни лезии на изходното ниво са изчистени. c Медиана на процента (%) намаление на актиничните кератозни лезии в сравнение сизходното ниво. d p<0,001; сравнение с вехикул чрез логистична регресия с лечение, проучване и анатомична локализация. Нивото на ефикасност в отделните анатомични локализации е различно. Във всяка локализация честотата на пълно и частично изчистване е по-висока в групата, третирана с ингенол мебутат, в сравнение с групата, третирана с вехикул (вж. таблица 3 и 4). Таблица 3 Брой и процент (95% CI) от участниците с пълно и частично изчистване в ден 57 по анатомична локализация лице и скалп 8

9 Пълно изчистване Частично изчистване ( 75%) Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270 ) Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270) Лице 104/220 47% (41 54%) 9/220 4% (2 8%) 157/220 71% (65 77%) 18/220 8% (5 13%) Скалп 13/57 23% (13 36%) 1/50 2% (0 11%) 20/57 35% (23 49%) 2/50 4% (1 14%) Таблица 4 Брой и процент (95% CI) от участниците с пълно и частично изчистване в ден 57 по анатомична локализация тяло и крайници Пълно изчистване Частично изчистване ( 75%) Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Ръка 49/142 35% (27 43%) 7/149 5% (2 9%) 75/142 53% (44 61%) 11/149 7% (4 13%) Гръб на дланта 10/54 19% (9 31%) 0/56 0% (0 6%) 16/54 30% (18 44%) 1/56 2% (0 10%) Гърди 11/14 79% (49 95%) 2/11 18% (2 52%) 12/14 86% (57 98%) 2/11 18% (2 52%) Друго a 7/16 44% (20 70%) 2/16 13% (2 38%) 8/16 50% (25 75%) 2/16 13% (2 38%) a Друго включва рамо, гръб, крак. Безопасността на лечение с Picato 150 µg/g за 3 дни или лечение с Picato 500 µg/g за 2 дни се оценява до ден 57, като повечето от съобщените нежелани лекарствени реакции и локални кожни реакции са леки до умерени по тежест и всички отзвучават без последици. Статистически значими разлики в съобщаваните от пациентите резултати са наблюдавани в полза на пациентите, лекувани с Picato, в сравнение с тези, които получават вехикула на гела. По-високи средни оценки за удовлетворение на пациентите, посочващи по-високо ниво на общо удовлетворение, се наблюдават в групите на ингенол мебутат в сравнение с групите на вехикул (p<0,001), измерено с Въпросника за удовлетворение от прилаганото лечение (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM)). Дългосрочна ефикасност Проведени са три проспективни, обсервационни дългосрочни 1-годишни проследяващи проучвания за оценка на устойчивата ефикасност чрез наблюдение върху рецидивите на актинични кератозни лезии в третирания участък и безопасността при пациенти, които са получили лечение с Picato. Едно проучване включва пациенти, лекувани с Picato 150 µg/g по лицето или скалпа за 3 дни, а две проучвания включват пациенти, лекувани с Picato 500 µg/g на тялото или крайниците за 2 дни. Само пациентите, които постигат пълно изчистване на третирания участък в края на проучванията фаза 3 (ден 57), са подходящи за дългосрочно проследяване. Пациентите се проследяват на всеки 3 месеца за период от 12 месеца (вж. таблица 5). 9

10 Таблица 5 Честота на рецидив на актинични кератозни лезии Честота на рецидив за 12 месеца KM определяне (95% CI) a Честота на рецидив на база лезии b 12 месеца Средна (SD) Picato 150 µg/g гел Лице и скалп (n=108) Picato 500 µg/g гел Тяло и крайници (n=76 c ) 53,9% (44,6 63,7) 56,0% (45,1 67,6) 12,8% (19,1) 13,2% (23,0) a Честотата на рецидив представлява определяне по Kaplan-Meier (KM) в определена дата на визитата от проучването, изразена процентно (95% CI). Рецидивът се определя като всяка актинична кератозна лезия в предходно третиран участък при пациенти, които са постигнали пълно изчистване в ден 57 на предходни проучвания фаза 3. b Базираната на лезии честота на рецидив за всеки пациент се определя като съотношението на броя на актиничните кератозни лезии за 12 месеца спрямо броя на лезиите в изходното ниво на предходните проучвания фаза 3. c От тях, 38 участници преди това са лекувани в контролирано с вехикул проучване фаза 3, а 38 са предходно лекувани в неконтролирано проучване фаза 3. Риск от прогресиране в сквамозноклетъчен карцином В края на проучването (ден 57) честотата на съобщавания сквамозноклетъчен карцином (SCC) в третирания участък е сравнима при пациенти, лекувани с ингенол мебутат гел (0,3%, 3 от пациенти), и при пациенти, третирани с вехикул (0,3%, 2 от 632 пациенти), в клиничните изпитвания за актинична кератоза, проведени с ингенол мебутат гел. SCC в третирания участък не се наблюдава при нито един пациент (0 от 184 пациенти с предходно лечение с ингенол мебутат гел) от три проспективни, обсервационни дългосрочни едногодишни проучвания за проследяване. Опит с повече от един лечебен курс В двойносляпо, контролирано с вехикул проучване са прилагани до два лечебни курса с Picato 150 µg/g при 450 пациенти с 4-8 АК в третирания участък от 25 cm 2 върху лицето или скалпа. Пациентите, при които първият лечебен курс не е довел до пълно изчистване на всички АК в третирания участък след 8 седмици, са били рандомизирани за друг лечебен курс с Picato или с вехикул. Пациентите, при които първият лечебен курс е довел до пълно изчистване, са определени след 26 и след 44 седмици и са рандомизирани за втори лечебен курс, ако са получили рецидив в участъка. Оценка на ефикасността е направена при всички пациенти след 8 седмици от рандомизирането. Първият лечебен курс, който е приложен открито, е дал честота на пълно изчистване 62% (277/450). Резултатите от рандомизирания и заслепения втори курс на лечение са представени в Таблица 6. Таблица 6 Пълно изчистване a в участъка 8 седмици след рандомизирането и на 12-ия месец Участъци c без повлияване Участъци d с рецидив Picato Picato Вехикул Вехикул 150 µg/g гел 150 µg/g гел (n=49) (n=20) (n=92) (n=42) 47% (43) 60% (25) 8 седмици след рандомизиране (p=0,001 b 18% (9) ) (p=0,013 b 25% (5) ) Месец 12 18% (17) (p=0,016 b ) 4% (2) 31% (13) (p=0,10 b ) 15% (3) a Честотата на пълно изчистване се определя като частта пациенти без (с нула) клинично видими актинични кератозни лезии в третирания участък. b Сравняване по методиката на Cochran-Mantel-Haenszel на Picato гел 150 µg/g спрямо вехикула, след 10

11 корекция за анатомична локализация (лице/скалп) и държава. c Пациенти, при които първият курс на лечение не е довел до пълно изчистване на всички АК поражения в третирания участък. d Пациенти, при които първият курс на лечение е довел до пълно изчистване и които са получили рецидив в третирания участък или на седмица 26, или на седмица 44. Актинична кератоза на лицето и скалпа, последващо използване след криотерапия При проучване в две групи 329 възрастни пациенти с АК на лицето или скалпа са рандомизирани на лечение с Picato гел 150 µg/g или с вехикул 3 седмици след криотерапия на всички видими лезии в третирания участък. В проучването са включвани пациенти с 4 до 8 клинично типични, видими, дискретни нехипертрофирали и нехиперкератозни АК лезии с до 25 cm 2 съседни подлежащи на лечение участъци. Единадесет седмици след изходното ниво, което съответства на 8 седмици след прилагането на Picato гел или вехикул, честотата на цялостно изчистване е била 61% сред рандомизираните на Picato гел пациенти и 49% сред пациентите, рандомизирани на вехикул. На 12-ия месец честотата на цялостно изчистване в посочените групи е била съответно 31% и 19%. Процентното намаляване на броя на АК в групата на Picato е било 83% след 11 седмици и 57% след 12 месеца, докато в групата на вехикул тази стойност е била 78% след 11 седмици и 42% след 12 месеца. Средният брой на АК в групата на Picato е бил 5,7 на изходното ниво, 0,8 на 11- та седмица и 0,9 на 12-ия месец, в сравнение с 5,8, 1,0 и 1,2 в групата на вехикул в същите времеви точки. Резултатите за безопасност са сравними с профила на безопасност на Picato гел 150 µg/g като монотерапия. Опит с лечение на по-голям участък В двойносляпо, контролирано с вехикул проучване за оценка на системната експозиция Picato 500 µg/g, от 4 туби, се прилага върху 100 cm 2 съседни участъци за лечение, ежедневно в 2 последователни дни. Резултатите не показват системна абсорбция. Picato 500 µg/g се понася добре, когато се прилага върху съседни участъци от 100 cm 2 върху тялото и крайниците. В двойносляпо вехикул-контролирано проучване при пациенти с АК на тялото и крайниците, изпитван продукт с ингенол мебутат гел 600 µg/g се прилага веднъж дневно в продължение на 2, 3 или 4 дни в участък от кожата с площ 250 cm 2. Изпитването включва голяма група тежко увредени от слънцето пациенти. От 163 участници, лекувани с изпитвания продукт ингенол мебутат, 12 съобщават за 16 събития на тумор на кожата в областта на третирания участък (1 SCC, 1 болест на Bowen и 14 кератоакантоми след централизиран патологичен преглед) в сравнение с 0 от 61 в групата на вехикул. Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за представяне на резултатите от проучванията с Picato във всички подгрупи на педиатричната популация при актинична кератоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Популация в старческа възраст От пациенти, лекувани с Picato в клинични проучвания при актинична кератоза, проведени с ингенол мебутат гел, 656 пациенти (56%) са на възраст 65 и повече години, а 241 пациенти (21%) са на възраст 75 и повече години. Не се наблюдават като цяло разлики в безопасността и ефикасността между по-младите и по-възрастните пациенти. 5.2 Фармакокинетични свойства Системният фармакокинетичен профил на ингенол мебутат и неговите метаболити не е характеризиран при хора поради липсата на количествено измерими нива в цяла кръв след кожно. 11

12 Абсорбция Не се установява системна абсорбция на или над долната граница на откриване (0,1 ng/ml), когато Picato 500 µg/g от 4 туби се прилага върху участък от 100 cm 2 в дорзалната част на предмишницата при пациенти с актинична кератоза, един път дневно в 2 последователни дни. Резултатите от проучване in vitro показват, че ингенол мебутат не потиска или индуцира изоформите на човешки цитохром P Предклинични данни за безопасност Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане и генотоксичност. Неклиничните проучвания за безопасност показват, че то върху кожата на ингенол мебутат гел се понася добре, като всяко дразнене на кожата е обратимо и представлява незначителен риск от системна токсичност при препоръчителните условия за употреба. При плъхове ингенол мебутат не се свързва с ефекти върху развитието на плода при i.v. дози до 5 µg/kg/ден (30 µg/m 2 /ден). При зайци няма съществени аномалии. Малки аномалии или варианти при плода са наблюдавани в плода на третирани женски при дози 1 микрограм/kg/ден (12 µg/m 2 /ден). 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Изопропилов алкохол Хидроксиетилцелулоза Лимонена киселина монохидрат Натриев цитрат Бензилов алкохол Пречистена вода 6.2 Несъвместимости Неприложимо 6.3 Срок на годност 2 години 6.4 Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2 C 8 C) Тубите трябва да се изхвърлят след първото отваряне. 6.5 Вид и съдържание на опаковката Еднодозови ламинатни туби с вътрешен слой от полиетилен с висока плътност (HDPE) и бариерен слой от алуминий. Капачки от HDPE. Picato 150 µg/g гел се предлага в картонена опаковка с 3 туби. Всяка туба съдържа 0,47 g гел. 12

13 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Ирландия 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/12/796/ ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Дата на първо разрешаване: 15 ноември 2012 г. Дата на последно подновяване: 13 юли 2017 г. 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата 13

14 Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Picato 500 микрограма/грам гел 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всеки грам ог гела съдържа 500 µg ингенол мебутат (ingenol mebutate). Всяка туба съдържа 235 µg ингенол мебутат в 0,47 g гел. За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Гел Бистър безцветен гел 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Picato е показан за лечение на кожата при възрастни с актинична кератоза без хиперкератоза и хипертрофия. 4.2 Дозировка и начин на Дозировка Актинична кератоза на тялото и крайниците при възрастни Eдна туба Picato 500 µg/g гел (съдържаща 235 µg ингенол мебутат) трябва да се прилага един път дневно върху засегнатия участък в 2 последователни дни. Оптималният терапевтичен ефект може да се оцени приблизително 8 седмици след лечението. Ако при контролен преглед след 8 седмици се установи непълна реакция или ако установените при този преглед изчистени лезии се появят отново при следващите прегледи, може да се приложи повторен курс с Picato. Педиатрична популация Няма съответно на Picato в педиатричната популация. Популация в старческа възраст Не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.1). Имунокомпрометирани пациенти Липсват клинични данни за лечение на имунокомпрометирани пациенти, но не се очакват системни рискове, тъй като ингенол мебутат няма системна абсорбция. 14

15 Начин на Съдържанието на една туба покрива третиран участък от 25 cm 2 (напр. 5 cm x 5 cm). Тубата е само за еднократна употреба и след употреба трябва да се изхвърли (вж. точка 6.6). Гелът от тубата трябва да бъде изстискан върху върха на пръста и нанесен равномерно върху целия третиран участък, като се остави да изсъхне 15 минути. Съдържанието на една туба трябва да се използва за един третиран участък от 25 cm 2. Само за еднократна употреба. За лечение на шията: Ако повече от половината от третирания участък е разположена в горната част на шията, трябва да се използва гел Picato 150 µg/g и дозировката за лице и скалп. Ако повече от половината от третирания участък е разположена в долната част на шията, трябва да се използва гел Picato 500 µg/g и дозировката за тяло и крайници. Ако се лекуват едновременно област от лицето или скалпа и друга област от тялото или крайниците, пациентите трябва да се уверят, че използват подходящата концентрация на лекарството. Трябва да се внимава да не бъде прилаган гелът Picato 500 µg/g върху лицето или скалпа, тъй като това може да доведе до по-висока честота на локални кожни реакции. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да мият ръцете си със сапун и вода непосредствено след прилагането на Picato и между локалните приложения, ако е необходимо използване на различни концентрации за две различни области. Ако се лекуват ръцете, трябва да се измие само върхът на пръста, който се използва за нанасяне на гела. Трябва да се избягва миене и докосване на третирания участък в продължение на 6 часа след то на Picato. След този период третираният участък може да се измие с мек сапун и вода. Picato не трябва да се прилага веднага след душ или по-малко от 2 часа преди лягане. Третираният участък не трябва да се покрива с оклузивна превръзка след то на Picato. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Експозиция на очите Контактът с очите може да причини химичен конюнктивит и изгаряния на роговицата. Пациентите трябва старателно да измиват ръцете си след нанасяне на гела и след всеки контакт с третираната област, за да избягва случайно пренасяне на гела в очите. Ако по невнимание се получи експозиция, очите трябва незабавно да се изплакнат с голямо количество вода, а пациентът колкото е възможно по-бързо трябва да потърси медицинска помощ. След инцидентна експозиция на очите на Picato (вж. точка 4.8) следва да се очаква появата на нарушения на очите като болка в очите, оток на клепача и периорбитален оток. Поглъщане Picato не трябва да се поглъща. Ако по невнимание известно количество бъде погълнато, пациентът трябва да пие обилно вода и да потърси медицинска помощ. 15

16 Общи Прилагане на Picato не се препоръчва докато кожата заздравява от лечението с преди това прилагани лекарствени продукти или хирургично лечение и не трябва да се прилага върху открити рани или увредена кожа, където кожната бариера е компрометирана. Picato не трябва да се използва близо до очите, от вътрешната страна на ноздрите, от вътрешната страна на ушите или върху устните. Локални кожни реакции След върху кожата на Picato трябва да се очаква да се получат локални кожни реакции, като еритем, лющене/белене и образуване на крусти (вж. точка 4.8). Местните кожни реакции са преходни и обикновено възникват 1 ден след започване на лечението, а пикът на интензитета е до 1 седмица след приключване на лечението. Местните кожни реакции обикновено отзвучават до 2 седмици след започване на лечението, когато се лекуват зони на лицето и скалпа, и до 4 седмици след започване на лечението, когато се лекуват зони по тялото и крайниците. Лечебният ефект може да не бъде адекватно оценен, докато не отзвучат локалните кожни реакции. Излагане на слънце Има проучвания за оценка на ефектите на ултравиолетовото облъчване върху кожата след еднократно и многократно на ингенол мебутат гел, 100 µg/g. Ингенол мебутат гел не показва потенциал за ефекти на фотодразнимост или фотоалергия. Поради характера на заболяването обаче, прекомерното излагане на слънчеви лъчи (включително кварцови лампи и солариуми) трябва да се избягва или свежда до минимум. Kератоакантомa, базалноклетъчен карцином, болест на Bowen, сквамозноклетъчен карцином Получени са съобщения от постмаркетингово клинично изпитване (вж. точка 5.1) и постмаркетинговия период за възникване на кератоакантома, базалноклетъчен карцином, болест на Bowen, сквамозноклетъчен карцином в третирания участък с време на поява, вариращо от седмици до месеци след употреба на ингенол мебутат гел. Ингенол мебутат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза на злокачествено образувание по кожата. Медицинските специалисти трябва да съветват пациентите да бъдат бдителни за поява на лезии в третирания участък и незабавно да потърсят консултация с лекар, ако такива се появят. Лечение на актинична кератоза Трябва да се вземе биопсия от лезиите, които са клинично атипични за актинична кератоза или за които се предполага, че са злокачествени, за да се определи подходящото лечение. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Взаимодействията със системно абсорбирани лекарствени продукти се считат за малко вероятни, тъй като Picato не се абсорбира системно. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Липсват данни от употребата на ингенол мебутат при бременни жени. Проучванията при животни показват лека ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Рисковете за хора, получаващи лечение на кожата с ингенол мебутат, не се считат за вероятни, тъй като Picato не се абсорбира системно. Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на Picato по време на бременност. Кърмене Не се очакват ефекти при кърмени новородени/кърмачета, тъй като Picato няма системна абсорбция. Кърмачката трябва да бъде инструктирана, че трябва да се избягва физически 16

17 контакт на новороденото/кърмачето с третирания участък за период от 6 часа след то на Picato. Фертилитет С ингенол мебутат не са провеждани проучвания върху фертилитета. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Picato не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщен профил на безопасност Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, са локални кожни реакции, включително еритем, люспене/белене, образуване на корички, оток, поява на везикули/пустули и ерозия/улцерация на мястото на на ингенол мебутат гел, вижте таблица 1 за термините по MedDRA. След то на ингенол мебутат, повечето пациенти (>95%) получават една или повече локални кожни реакции. Инфекция на мястото на се съобщава при третиране на лицето и скалпа. Таблично представяне на списък на нежелани лекарствени реакции Таблица 1 отразява експозицията на Picato 150 µg/g или 500 µg/g при 499 пациенти с актинична кератоза, лекувани в четири контролирани с вехикул проучвания фаза 3, с включване на общо пациенти, както и постмаркетингови съобщения. Пациентите получават теренно лечение (участък от 25 cm 2 ) с Picato в концентрации от 150 µg/g или 500 µg/g или вехикул един път дневно съответно за 3 или 2 последователни дни. На таблицата по-долу са представени нежеланите лекарствени реакции по системо-органни класове по MedDRA и анатомична локализация. Честотата е определена въз основа на следната конвенция: Много чести ( 1/10); чести ( 1/100 до <1/10); нечести ( 1/1 000 до <1/100); редки ( 1/ до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността им. Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции по системо-органни класове по MedDRA Честота Системо-органен клас Лице и скалп Тяло и крайници Инфекции и инфестации Пустули на мястото на Много чести Инфекция на мястото на Чести Нарушения на имунната система Свръхчувствителност Нечести (включително ангиоедем) Нарушения на нервната система Главоболие Нарушения на очите* Чести Много чести Нечести 17

18 Оток на клепача Периорбитален оток Химичен конюнктивит, изгаряне на роговицата** Болка в очите Чести Чести Нечести Нечести Общи нарушения и ефекти на мястото на Нечести Ерозия на мястото на Много чести Много чести Везикули на мястото на Много чести Много чести Оток на мястото на Много чести Много чести Ексфолиация на мястото на Много чести Много чести Струпеи на мястото на Много чести Много чести Еритем на мястото на Много чести Много чести Болка на мястото на Много чести Чести *** Сърбеж на мястото на Чести Чести Дразнене на мястото на Чести Чести Секреция от мястото на Нечести Парестезия на мястото на Нечести Нечести Язви на мястото на Нечести Нечести Промени в пигментацията на Нечести Нечести мястото на Затопляне на мястото на Нечести Цикатрикс на мястото на Редки Редки *: Възможно е отокът на мястото на на лицето или скалпа да се концентрира в областта около очите **: Случайна експозиция на очите: В постмаркетинговия период са получени съобщения за химичен конюнктивит и изгарянe на роговицата във връзка със случайна експозиция на очите (вж. точки 4.2 и 4.4 за предотвратяване на експозицията на очите) ***: Включително парене на мястото на. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Честотата на локалните кожни реакции, възникнали с честота >1% едновременно върху лице/скалп и тяло/крайници, е съответно както следва: еритем в мястото на (94% и 92%), ексфолиация на мястото на (85% и 90%), струпеи на мястото на (80% и 74%), оток на мястото на (79% и 64%), везикули на мястото на (13% и 20%), пустули на мястото на (43% и 23%) и ерозия на мястото на (31% и 25%). 18

19 Тежки локални кожни реакции възникват с честота от 29% върху лицето и скалпа и с честота от 17% върху тялото и крайниците. Честотата на тежките локални кожни реакции, които възникват с честота >1% едновременно върху лицето/скалпа и тялото/крайниците, е съответно: еритем на мястото на (24% и 15%), ексфолиация на мястото на (9% и 8%), струпеи на мястото на (6% и 4%), оток на мястото на (5% и 3%) и пустули на мястото на (5% и 1%). Дългосрочно проследяване Общо 198 пациенти с пълно изчистване към ден 57 (184 лекувани с Picato и 14 третирани с вехикул) са проследени още 12 месеца. При друго проучване 329 пациенти, които първоначално са лекувани с криотерапия на лицето/скалпа, са рандомизирани след три седмици на Picato 150 µg/g (n=158) или вехикул (n=150) в продължение на 3 дни върху един и същ участък. 149 от пациентите в групата на Picato и 140 от тези в групата на вехикул са били проследени в продължение на 12 месеца. При по-късно проведено проучване, 450 пациенти са лекувани първоначално с Picato 150 µg/g, като от тях 134 пациенти са рандомизирани за последващ лечебен курс с Picato 150 µg/g и всички са проследявани до 12 месеца след първото лечение. Тези резултати не променят профила на безопасност на Picato (вж. точка 5.1). Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Предозирането на Picato може да доведе до повишена честота на локалните кожни реакции. Поведението при предозиране трябва да се състои от лечение на клиничните симптоми. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: антибиотици и химиотерапевтични средства за дерматологична употреба, други химиотерапевтични средства, ATC код: D06BX02. Механизъм на действие Механизмът на действие на ингенол мебутат при актинична кератоза все още не е напълно определен. Модели in vivo и in vitro показват двоен механизъм на действие за ефектите на ингенол мебутат: 1) индукция на клетъчна смърт в местните лезии и 2) промотиране на възпалителен отговор, характеризиращ се с локално производство на проинфламаторни цитокини и хемокини и инфилтриране на имунокомпетентни клетки. Фармакодинамични ефекти Резултатите от две клинични проучвания върху биологичните ефекти на ингенол мебутат показват, че локалното индуцира некроза на епидермиса и изразен възпалителен отговор както в епидермиса, така и в горните слоеве на дермата на лекуваната кожа, доминирано от инфилтриране на T клетки, неутрофили и макрофаги. Некроза в дермата се наблюдава рядко. Профилите на генна експресия в кожни биопсии от зоните на лечение предполагат наличие на възпалителни отговори и отговор на нараняване, което съвпада с хистологичните оценки. Неинвазивни прегледи на третираната кожа с рефлектна конфокална микроскопия показват, че кожните промени, индуцирани от ингенол мебутат, са обратими, с почти пълно нормализиране 19

20 на всички измервани параметри в ден 57 след лечението, което се подкрепя и от клиничните находки и проучвания при животни. Клинична ефикасност и безопасност Ефикасността и безопасността на Picato 150 µg/g, приложен върху лицето или скалпа в 3 последователни дни, са проучени в две двойнослепи, контролирани с вехикул клинични проучвания с 547 възрастни пациенти. Аналогично ефикасността и безопасността на Picato 500 µg/g, приложен върху тялото и крайниците в 2 последователни дни, са проучени в две двойнослепи, контролирани с вехикул клинични проучвания с 458 възрастни пациенти. Пациентите продължават в проучванията с 8-седмичен период на проследяване, по време на който се явяват за клинично наблюдение и проследяване на безопасността. Ефикасността, измерена като честота на пълно и частично изчистване, както и като медиана на процента на редуциране, е оценена в ден 57 (вж. таблица 2). Пациентите имат 4 до 8 клинично типични, видими, дискретни, нехиперкератозни, нехипертрофични, актинични кератозни лезии в съседни участъци за лечение от 25 cm 2 върху лицето или скалпа, или върху тялото или крайниците. Във всеки планиран ден за прилагане изпитваният гел се поставя върху целия третиран участък. Честотата на съблюдаване на предписаното лечение е висока, като 98% от пациентите приключват тези проучвания. Пациентите в проучването са на възраст 34 до 89 години (средно 64 и 66 години съответно за двете форми), а 94% имат кожа по скалата на Fitzpatrick тип I, II или III. В ден 57 пациентите, лекувани с Picato, са с по-висока честота на пълно и частично изчистване, отколкото пациентите, третирани с вехикула на гела (p<0,001). Медианата на процента на намаление на актиничните кератозни лезии е по-висока в групата, лекувана с ингенол мебутат, в сравнение с групата на вехикула (вж. таблица 2). Таблица 2 Честота на участниците с пълно и частично изчистване и среден процент (%) на намаление на актинични кератозни лезии Лице и скалп Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270) Тяло и крайници Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Честота на пълно 42,2% d 3,7% 34,1% d 4,7% изчистване a Честота на частично изчистване b ( 75%) 63,9% d 7,4% 49,1% d 6,9% Медиана на % на намаление c 83% 0% 75% 0% a Честотата на пълно изчистване се определя като частта пациенти без (с нула) клинично видими актинични кератозни лезии в третирания участък. b Честотата на частично изчистване се определя като процента пациенти, при които 75% или повече от актиничните кератозни лезии на изходното ниво са изчистени. c Медиана на процента (%) намаление на актиничните кератозни лезии в сравнение с изходното ниво. d p<0,001; сравнение с вехикул чрез логистична регресия с лечение, проучване и анатомична локализация. Нивото на ефикасност в отделните анатомични локализации е различно. Във всяка локализация честотата на пълно и частично изчистване е по-висока в групата, третирана с ингенол мебутат, в сравнение с групата, третирана с вехикул (вж. таблица 3 и 4). Таблица 3 Брой и процент (95% CI) от участниците с пълно и частично изчистване в ден 57 по анатомична локализация лице и скалп 20

21 Пълно изчистване Частично изчистване ( 75%) Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270 ) Picato 150 µg/g (n=277) Вехикул (n=270) Лице 104/220 47% (41 54%) 9/220 4% (2 8%) 157/220 71% (65 77%) 18/220 8% (5 13%) Скалп 13/57 23% (13 36%) 1/50 2% (0 11%) 20/57 35% (23 49%) 2/50 4% (1 14%) Таблица 4 Брой и процент (95% CI) от участниците с пълно и частично изчистване в ден 57 по анатомична локализация тяло и крайници Пълно изчистване Частично изчистване ( 75%) Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Picato 500 µg/g (n=226) Вехикул (n=232) Ръка 49/142 35% (27 43%) 7/149 5% (2 9%) 75/142 53% (44 61%) 11/149 7% (4 13%) Гръб на дланта 10/54 19% (9 31%) 0/56 0% (0 6%) 16/54 30% (18 44%) 1/56 2% (0 10%) Гърди 11/14 79% (49 95%) 2/11 18% (2 52%) 12/14 86% (57 98%) 2/11 18% (2 52%) Друго a 7/16 44% (20 70%) 2/16 13% (2 38%) 8/16 50% (25 75%) 2/16 13% (2 38%) a Друго включва рамо, гръб, крак. Безопасността на лечение с Picato 150 µg/g за 3 дни или лечение с Picato 500 µg/g за 2 дни се оценява до ден 57, като повечето от съобщените нежелани лекарствени реакции и локални кожни реакции са леки до умерени по тежест и всички отзвучават без последици. Статистически значими разлики в съобщаваните от пациентите резултати са наблюдавани в полза на пациентите, лекувани с Picato, в сравнение с тези, които получават вехикула на гела. По-високи средни оценки за удовлетворение на пациентите, посочващи по-високо ниво на общо удовлетворение, се наблюдават в групите на ингенол мебутат в сравнение с групите на вехикул (p<0,001), измерено с Въпросника за удовлетворение от прилаганото лечение (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM)). Дългосрочна ефикасност Проведени са три проспективни, обсервационни дългосрочни 1-годишни проследяващи проучвания за оценка на устойчивата ефикасност чрез наблюдение върху рецидивите на актинични кератозни лезии в третирания участък и безопасността при пациенти, които са получили лечение с Picato. Едно проучване включва пациенти, лекувани с Picato 150 µg/g по лицето или скалпа за 3 дни, а две проучвания включват пациенти, лекувани с Picato 500 µg/g на тялото или крайниците за 2 дни. Само пациентите, които постигат пълно изчистване на третирания участък в края на проучванията фаза 3 (ден 57), са подходящи за дългосрочно проследяване. Пациентите се проследяват на всеки 3 месеца за период от 12 месеца (вж. таблица 5). 21

22 Таблица 5 Честота на рецидив на актинични кератозни лезии Честота на рецидив за 12 месеца KM определяне (95% CI) a Честота на рецидив на база лезии b 12 месеца Средна (SD) Picato 150 µg/g гел Лице и скалп (n=108) Picato 500 µg/g гел Тяло и крайници (n=76 c ) 53,9% (44,6 63,7) 56,0% (45,1 67,6) 12,8% (19,1) 13,2% (23,0) a Честотата на рецидив представлява определяне по Kaplan-Meier (KM) в определена дата на визитата от проучването, изразена процентно (95% CI). Рецидивът се определя като всяка актинична кератозна лезия в предходно третиран участък при пациенти, които са постигнали пълно изчистване в ден 57 на предходни проучвания фаза 3. b Базираната на лезии честота на рецидив за всеки пациент се определя като съотношението на броя на актиничните кератозни лезии за 12 месеца спрямо броя на лезиите в изходното нивона предходните проучвания фаза 3. c От тях, 38 участници преди това са лекувани в контролирано с вехикул проучване фаза 3, а 38 са предходно лекувани в неконтролирано проучване фаза 3. Риск от прогресиране в сквамозноклетъчен карцином В края на проучването (ден 57) честотата на съобщавания сквамозноклетъчен карцином (SCC) в третирания участък е сравнима при пациенти, лекувани с ингенол мебутат гел (0,3%, 3 от пациенти), и при пациенти, третирани с вехикул (0,3%, 2 от 632 пациенти), в клиничните изпитвания за актинична кератоза, проведени с ингенол мебутат гел. SCC в третирания участък не се наблюдава при нито един пациент (0 от 184 пациенти с предходно лечение с ингенол мебутат гел) от три проспективни, обсервационни дългосрочни едногодишни проучвания за проследяване. Опит с повече от един лечебен курс В двойносляпо, контролирано с вехикул проучване са прилагани до два лечебни курса с Picato 150 µg/g при 450 пациенти с 4-8 АК в третирания участък от 25 cm 2 върху лицето или скалпа. Пациентите, при които първият лечебен курс не е довел до пълно изчистване на всички АК в третирания участък след 8 седмици, са били рандомизирани за друг лечебен курс с Picato или с вехикул. Пациентите, при които първият лечебен курс е довел до пълно изчистване, са определени след 26 и след 44 седмици и са рандомизирани за втори лечебен курс, ако са получили рецидив в участъка. Оценка на ефикасността е направена при всички пациенти след 8 седмици от рандомизирането. Първият лечебен курс, който е приложен открито, е дал честота на пълно изчистване 62% (277/450). Резултатите от рандомизирания и заслепения втори курс на лечение са представени в Таблица 6. Таблица 6 Пълно изчистване a в участъка 8 седмици след рандомизирането и на 12-ия месец Участъци c без повлияване Участъци d с рецидив Picato Picato Вехикул Вехикул 150 µg/g гел 150 µg/g гел (n=49) (n=20) (n=92) (n=42) 8 седмици след рандомизиране 47% (43) 60% (25) (p=0,001 b 18% (9) ) (p=0,013 b ) 25% (5) Месец 12 18% (17) 31% (13) (p=0,016 b 4% (2) ) (p=0,10 b ) 15% (3) a Честотата на пълно изчистване се определя като частта пациенти без (с нула) клинично видими актинични кератозни лезии в третирания участък. b Сравняване по методиката на Cochran-Mantel-Haenszel на Picato гел 150 µg/g спрямо вехикула, след 22