РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБъл

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБългария За лекарствен продукт Levide 50 mg и 100 mg tablets /INN Levosulpiride/ Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии на г. 1 от 19

2 I. Анализ на здравния проблем. 1. Анализът на здравния проблем включва: 1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни. Описанието на здравния проблем е представено в Доклада на Заявителя за оценка на здравна технология MEDOCHEMIE Ltd на лекарствения препарат Levide (Levosulpiride), таблети от 50 и 100 mg. Заявката за включване в позитивния лекарствен списък на НЗОК е за лечение на шизофренни разстройства с кодове F20.0, Параноидна шизофрения,, F20.1. Хебефренна шизофрения, F20.5. Резидуална шизофрения, F20.6. Проста шизофрения и афективни разстройства с кодове F31.3. Биполярно афективно разстройство, сегашен епизод умерена или лека депресия, F31.4. Биполярно афективно разстройство, сегашен епизод тежка депресия без психотични симптоми, 31.5, Биполярно афективно разстройство, сегашен епизод тежка депресия с психотични симптоми, F31.6. Биполярно афективно разстройство, сегашен епизод смесен F33.0. Рекурентно депресивно разстройство, сегашен епизод лек, F33.1. Рекурентно депресивно разстройство, сегашен епизод умерено тежък, F33.2. Рекурентно депресивно разстройство, сегашен епизод тежък, без психотични симптоми, F33.3. Рекурентно депресивно разстройство, сегашен епизод тежък, с психотични симптоми, F33.4. Рекурентно депресивно разстройство, понастоящем в ремисия. Описанието включва основни познания за шизофренията и депресивното разстройство не само като централни теми за психиатричната наука и практика, но и като разстройства с изключителна, понякога животозастрашаваща важност, не само за засегнатите индивиди, но и техните семейства и обществото като цяло. В описанието на шизофренните разстройства са засегнати данни за етиологията, патофизиологията, патоморфологията, особеностите на симптоматиката и клиничната картина, диагнозата, наличните към момента терапевтични модалности, рехабилитацията. Превалентността на шизофренните разстройства в почти всички общности е около 1%, включително и в България. По-висок е този процент в общества, които са в известен смисъл генетични изолати по предимно географски причини. В тази част на Доклада са представени данни от популационно-генетични изследвания, потвърждаващи несъмненото участие на генетични фактори за шизофренните психози. Отсъстват данни за особено актуалните в последното десетилетие молекулярно-генетични аспекти на щизофренията. Обсъдено е евентуалното съучастие на различни средови, вкл. социални фактори, за изявата на психозите. Накратко са разгледани допаминовата хипотеза за шизофренията, значението 2 от 19

3 на серотонина, аспартат/глутаматните рецептори (N-Methyl-D-Aspartate, NMDA рецептори) и пр. Посочени са централните в допаминовата хипотеза четири допаминергични проективни системи в ЦНС мезолимбичният път, при хипердопаминергия свързван с позитивната симптоматия на шизофренията, мезокортикалният път, свързван с хиподопаминергия и негативна симптоматика, нигростриарният път, свързан с екстрапирамидните странични действия на антипсихотичното лечение и тубероинфундибуларният път, свързан с ендокринните странични действия на невролептиците. Шизофренните симптоми са разделени на позитивни, негативни и когнитивни, а проблемите на диагнозата са разгледани накратко, като бегло се споменава само DSM, без да са разглеждани клиничните форми на заболяването и различни диагностично - класификационни алтернативи. В кратки текстове е отделено място на нефармакологичната терапия и психотерапевтичните подходи, които не са алтернатива на фармакологичното лечение и не се реинбурсират от НЗОК. Кратък раздел е отделен на депо-препаратите за инжекционно приложение, без да се разглеждат конкретни препарати. Заслужено място е отделено на атипичния Клозапин в частта за резистентните на лечение шизофренни психози. Спомената е аугментационната и комбинираната терапия. Нежеланите лекарствени реакции са разгледани по системи ендокринна, сърдечносъдова, ЦНС и други. Направено е сравнение по отношение потенциала на различни антипсихотици за предизвикване на една или друга нежелана лекарствена реакция Описание на предлаганата здравна технология. Във Въведението на Доклада (т.1, стр.3) Заявителят представя накратко оценявания лекарствен продукт: LEVIDE 50 mg tablets и LEVIDE 100 mg tablets съдържа активното вещество левосулпирид и е одобрен за следните терапевтични показания: ендогенна и реактивна депресия, соматоформни нарушения, остра и хронична шизофрения. В т. 2 на Доклада (стр. 4-15) Левосулпиридът е представен с химичната си формула като лявовъртящ енантиомер на сулпирид, фармакотерапевтично принадлежащ към групата на антидопаминергичните бензамидни антипсихотици. ATC код: N05ALO7. Разгледани са механизмите му на действие на рецепторно равнище, фармакокинетиката, клиничните индикации, страничните действия, обяснени също на рецепторно равнище. Профилът на нежелани лекарствени реакции не се отличава от тези, характерни за цялата фармакологична група, но са по-редки при левосулпирид. Посочени са и известните лекарствени взаимодействия с препарати от различни фармакологични групи - 3 от 19

4 антиациди, антихипертензивни средства, с други психофармака, алкохол и пр. Направени са няколко сравнения и паралели със сулпирид Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология: Това е групата на атипичните антипсихотици, реимурсирани он НЗОК за лечение на шизофрения, вкл. Арипипразол, и антидепресанти от различни фармакологични групи, вкл. SSRI, с избор на сравнителна терапевтична алтернатива от тази група Sertraline. 2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива: Арипипразол за шизофрения и Сертралин за депресия. Мотиви за предпочитането на тези два препарата пред други от съответната им група, не са посочени Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до: Арипипразол при шизофрения и Сертралин при депресия Реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор: Атипични антипсихотици, вкл. реимбурсиран бензамид - Amisulprid (Solian) и антидепресанти от нови поколения, вкл. SSRIs Най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или еквивалентна терапевтична индикация: Атипични антипсихотици за шизофрения и антидепресанти от по-ново поколение антидепресанти, вкл. SSRIs при депресия Изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства: Заявителят не изяснява националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства за оценяваната технология и сравнителните алтернативи. Според National Institute of Clinical Exelence (NICE) до 30% от пациентите с депресия не реагирали на първа линия на терапия, без да се уточнява кои са средствата от първа линия. По подразбиране това трябва да са SSRIs, при положение, че като втора линия са посочени SNRIs, ТЦА и ИМАО. 3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни. Тук не е посочена, неприложимо. 4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата здравна технология: Заявителят прогнозира потенциални 157 пациента с шизофрения през първата година до 432 пациента през петата година ако новата технология се 4 от 19

5 приеме. Прогнозираните от заявителя потенциални пациенти с депресия са съответно 57 през първата година, до 176 през петата година. II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност. Представените клинични данни за сравняваните продукти Арипипразол и Сертралин, са представни в следващите няколко таблици: Таблица 1. Клинични изпитвания в базата данни на US Food and Drug Adminisration (FDA) на Levosulpiride и сравняваните Aripiprazole и Sertraline Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Изпитвания (trials) ОБЩО При Шизофрения При Депресия Таблица 2. Клинични изпитвания в базата данни на European Medicines Agency (EMA) на Levosulpiride и сравняваните Aripiprazole и Sertraline Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Изпитвания (trials) ОБЩО При Шизофрения 0 52 При Депресия 0 46 Таблица 3. Клинични изпитвания в базата данни International Clinical Trials Registry Platform на СЗО (ICTRP-WHO) на Levosulpiride и сравняваните Aripiprazole и Sertraline Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Изпитвания (trials) ОБЩО При Шизофрения 1: (i.m.) - Китай, NCT При Депресия Таблица 4. Клинични изпитвания в базата данни на National Institute of Health (NIH) на САЩ на Levosulpiride и сравняваните Aripiprazole и Sertraline ( 5 от 19

6 Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Изпитвания (trials) ОБЩО При Шизофрения 1 (i.m) - Китай- NCT При Депресия 0 55 Други 2: 1. При 40 здрави доброволци - Китай 2.При непсихиатрична патология (офталмология) - Мексико 130 Таблица 5. Резултати от търсения в базата данни PubMed.gov на National Center for Biotechnology Information (NCBI) на National Institute of Health (NIH) с ключови думи Levosulpiride, сравняваните Aripiprazole и Sertraline, Schizophrenia, Depression и Clinical trials Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Брой публикации ОБЩО Schizophrenia Clinical trials 2:статия1992,обзор Depression 7 - обзори, статии, casereport Clinical trials 1 обзор, Таблица 6. Резултати от търсения в он-лайн платформата Science Direct на издателство Elsevier ( с ключови думи Levosulpiride, сравняваните Aripiprazole и Sertraline, Schizophrenia, Depression и Clinical trials Препарат Levosulpiride Aripiprazole Sertraline Брой публикации ОБЩО Schizophrenia Clinical trials Depression Clinical trials Няма данни да са провеждани клинични изпитвания на Левосулпирид при депресии. 6 от 19

7 Изводите от сравняването на броя публикации за Левосулпирид и тези за Арипипразол и Сертралин, съответно при шизофрения и депресия, в широката информационна платформа на NIH (Таблица 5) и още по-широката на издателство Elsevier (Таблица 6), се налагат сами. От литературния списък отсъства едно от двете важни проучвания, посочени в Доклада това на Sagar Lavania et al. Най-вероятно това е публикацията Lavania S, Praharaj SK, Bains HS, Sinha V, Kumar A. Efficacy and Safety of Levosulpiride Versus Haloperidol Injection in Patients With Acute Psychosis: A Randomized Double-Blind Study, Clin Neuropharmacol Jul-Aug; 39 (4): Проучването сравнява ефикасността и безопасността на Levosulpiride и Haloperidol при болни с остра психоза. Това е рандомизирано двойносляпо проучване, в което 60 нелекувани преди пациенти са рандомизирани към халоперидол (10-20 мг/д) и левосулпирид (25-50 мг/д). Всички болни са оценявани по Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Overt Agitation Severity Scale (OASS),Overt Aggression Scale Modified (OAS-M) scores, Simpson Angus Scale (SAS) и Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Според проучването, проведено в Индия, очаквано Халоперидол е с по-висока ефикасност от Левосулпирид, при който екстрапирамидните странични ефекти са по-малко. Проучването е публикувано през 2016 год., а за оценяване на ефикасност не е използвана PANSS скалата за позитивни и негативни симптоми при шизофрения, която от 90-те години на миналия век, е задължителен изследователски инструмент за оценка на ефикасност в почти всички клинични изпитвания при заболяването. Проучването на Diana de Ronchi и съавт. (1996) сравнява ефективността на левосулпирид и пимозид при болни с шизофрения и предимно негативни симптоми. Първичната цел на проучването е да сравни терапевтичната ефективност на двата медикамента при шизофрения с негативни симптоми, а вторичната да установи синергизъм в действието на левосулпирид и халоперидол. Оценява се също и безопасността на комбинираното приложение с халоперидол. Проучването е контролирано, рандомизирано, проведено при 20 хоспитализирани пациенти, разделени в две групи, съответно на терапия с левосулпирид 200 мг/д и пимозид 4 мг/д. Лечението е продължило 60 дни. Клиничната оценка е направена според диагностични критерии на Андреасен, базирани на оценъчни скали за негативни/позитивни симптомина същия автор, а не на PANSS. Показва се по-добър ефект от левосулпирид отколкото при пимозид и по-малко странични ефекти. Показва се и по-добър профил на безопасност в съчетание с халоперидол. Проблем при проучването е ниската бройка на пациенти, които се срвняват, наличието на лечение с халоперидол 2мг за стабилизация на състоянието, който 4 от групата на пимозид не са приемали, 7 от 10 пациента на левосулпирид са лекувани с орфенадрин, 3 с флуразепам. Проучването е проведено преди повече от 20 години и няма представени потвърдителни данни. Пимозид (ОRAP) вече не е наличен в страната ни като здравна технология, измесетен от по-нова генерация медикаменти в настоящата клинична практика. 7 от 19

8 В Доклада в частта за оценка на ефикасност, ефективност и безопасност отсъства информация в този аспект за депресии. 1. Здравни резултати: 1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем. Неприложимо Клинични крайни резултати: Разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си представляват или характеризират съответните здравни резултати; Неприложимо Използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с дългосрочните и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат валидирани чрез демонстриране на взаимовръзката между междинните и клинично значимите крайни резултати. Неприложимо. 2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за: 2.1. Сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма такава в момента - с друга алтернативна технология; Неприложимо Идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност и безопасност; 2.3. Описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни: Претърсени са базата данни на National Institute of Health (NIH) на САЩ ( PubMed и Science Direct по ключова фраза levosulpiride, efficacy, safety, schizophrenia, depression Описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни; Неприложимо Характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология, включващи: описание на методологията на клиничното изпитване; Неприложимо Критерии за подбора на участниците в изпитването; Неприложимо Характеристики на участниците в изпитването; Неприложимо Списък на всички параметри, подлежащи на оценка в клиничното изпитване; Неприложимо 8 от 19

9 Информация за броя участници, които са прекратили участието си в клиничното изпитване преди неговото завършване с цел обективизиране на ефикасността и безопасността; Неприложимо Посочване на източниците на финансиране на клиничното изпитване; Неприложимо Обективен анализ на здравните резултати във всяко от изпитванията. Неприложимо 3. В случаите, когато не съществува алтернативна здравна технология, анализът включва сравнение с естествения ход на заболяването в съответствие с индикациите, за които е одобрена оценяваната здравна технология- Неприложимо. В заключение: Като цяло в изготвеният доклад липсва достатъчно информация от клинични проучвания за продукта и доказателства от проведени клинични проучвания за неговата по-добра ефикасност и ефективност при лечение на депресия и шизофрения. III. Анализ на фармако-икономическите показатели. На база на представените данни в Раздел 5. Оценка на фармако-икономически показатели на Доклада на Заявителя може да заключим, че: 1. Няма публикувани анализи за левосулпирид за шизофрения и депресия. 2. Няма публикувани проучвания за разходната ефективност на леволсулпирид за показания за депресия и шизофрения. 3. Също така няма публикувани ОЗТ за левосулпирид при диагнози шизофрения и депресия. Изследването е фокусирано единствено върху разходите за лекарствата. Проведен е анализ CMA (Cost-minimization analysis) разход-минимум. Анализът на перспективата е от гледна точка на НЗОК. Времевият хоризонт е една година. Приложено е дисконтиране 5% годишно. QALY не е приложим при използвания в конкретния случай анализ разходминимум. Сравнителна алтернатива за шизофрения Aripiprazole; Сравнителна алтернатива за депресия Sertraline. Конструирани са три модела един за шизофрения и два за депресия, имайки предвид двата различни процента на реимбурсация, съответно с 50% и 100%. Проведеният анализ на разходите показа, че лечението с левосулпирид води до следните резултати: Шизофрения: Увеличение на разходите в размер на 1 764,72 лв. на пациент за година, в сравнение с лечението с арипипразол; Депресия при ниво на реимбурсиране от 50%: Увеличение на разходите с 1 302,48 лв. на пациент за година, в сравнение с лечението със сертралин; 9 от 19

10 Депресия на ниво на реимбурсиране от 100%: Увеличение на разходите с 2 259, 44 лв. на пациент за година, в сравнение с лечението със сертралин. Проведен е анализ на чувствителността, който показва стабилност на тези резултати. Представените данни от Заявителя показват, че въвеждането на левосулпирид като здравна технология увеличава значително разходите за лечение в сравнение с референтната терапия, особено за лечение на депресия. IV. Анализ на бюджетното въздействие. Представената здравна технология (Levide) не е нова. Финансовото въздействие върху бюджета се определя, като от допълнителните разходи, т.е. от общата стойност на разходите при въвеждане на Levosulpiride, се извадят общите разходи, ако Levosulpiride не се въведе. За компаратори/алтернативи на Levosulpiride за лечение са посочени следните: Aripiprazole при индикация шизофрения; Sertraline при индикация депресия. Финансовото въздействие върху бюджета е определено в инкрементален план (нетно бюджетно въздействие). Не са представени данни за средногодишен разход от преки немедицински и непреките разходи. Заявителят приема, че тези разходи при лечение с Levide са аналогични на разходите при разглежданите компаратори/алтернативи за лечение съответно Aripiprazole при индикация шизофрения и Sertraline при индикация депресия. Заявителят посочва следните средногодишни разходи за лечение с Levide : - За лечение на шизофрения лв. (Таблица 8) - За лечение на депресия от до (Таблица 9) Следователно, разходите за лечение на шизофрения с Levide се увеличават с 1 764,72 лв. на пациент за година, в сравнение с лечението с арипипразол. Увеличават се и разходите за лечение на депресия с 2 259, 44 лв. на пациент за година, в сравнение с лечението със сертралин. Таблица 8. Среден разход за пациент с диагноза шизофрения Таблица 9. Среден разход за пациент с диагноза депресия 10 от 19

11 Времевият хоризонт при анализа на бюджетното въздействие е пет години. Дисконтов фактор 5 %. Целевата популация в година 0 е изчислена от общия сбор на диагнозите по МКБ, отнасящи се към депресиите. (Таблица 10) При анализа на бюджетното въздействие е направено сравнение между Levide и основното лекарство, което се използва към момента за лечението на шизофрении - Aripiprazole, което е реимбурсирано от касата на 100% за съответните диагнози. Ставката на реимбурсация, която е използвана в модела за Levosulpiridе също е 100%. Предвиден е темп на нарастване на регистрираните болни от шизофрении с 1% на година в прогнозирания пет годишен период по експертни оценки. В процеса на изследване на бюджетното въздействие от използването на новата технология са изчислени DDD (defined daily dose) при този вид диагнози. Избрана за използване е найниската цена. В резултат на направената прогноза може да се очаква, че при прилагане на Levide при лечение на шизофрения, бюджетното въздействие ще бъде отрицателно и ще доведе до увеличаване на общо добавените разходи (след дисконтиране на паричните потоци с 5%) с лева за 5 години. Направена е и оценка на бюджетното въздействие при депресии. За тази цел, е взета целевата популация в година 0 е изчислена от общия сбор на диагнозите по МКБ, отнасящи се към депресиите. Предвиден е 1% ръст на таргетната популация с депресии. За компаратор е използван основният лекарствен продукт за лечение на депресии към момента Sertraline, който е реимбурсиран от касата на 50% за съответните диагнози. При прилагане на Levide при лечение на депресии бюджетното въздействие също се оценява отрицателно, тъй като води до увеличаване на разходите на НЗОК (след дисконтиране на паричните потоци с 5 %) с лева при 100 % реимбурсация или лева при 50 % реимбурсация от НЗОК за 5 години. Представените данни от Заявителя показват, че въвеждането на левосулпирид като здравна технология увеличава значително разходите за лечение в сравнение с референтната терапия, особено за лечение на депресия. Наблюдава се силно увеличение на общите добавените разходи по години, над 10 % (между 10% и 17%) за лечение на шизофрения, и между 100% и 200% за лечение на депресия. Анализът на общото бюджетно въздействие от въвеждането на Levide за лечение както на шизофрении, така и на депресии показва, че разходите за лечение с въвеждането на новата технология ще се увеличат съответно с лева (при 50% реимбурсация на лечение на депресии) или с лева (при 100 % реимбурсиране на лечние за депресии) в период от 5 години, в сравнение с алтернативата технологията да не се въведе. 11 от 19

12 Обобщения и изводи: 1. Липсват убедителни данни за ефикасност и/или ефективност на Levosulpiride като антипсихотично или антидепресивно средство, превъзхождащо или поне доближаващо се до достъпните по-нови психофармакологични терапевтични алтернативи. 2. При липсата на данни за съответна клинична ефикасност и ефективност, оскъпяването на лечението на отделния пациент с Levosulpiride и повишаването на бюджетните разходи за лечение на шизофрения и депресия са неоправдани. V. Препоръка. При липсата на убедителни данни за клинична ефикасност, ефективност и безопасност на LEVIDE tabl. 50 и 100 mg, и при значителното повишаване на разходите за лечение, както на отделния пациент, така и за бюджета, работната комисия препоръчва оценяваният продукт LEVIDE да НЕ СЕ ВКЛЮЧВА в Позитивния лекарствен списък на НЗОК за лечение на шизофренни психози и депресивни разстройства. РЕШЕНИЕ на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание, проведено на г. ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствен продукт Levide 50 mg tabl., 100 mg tabl., заведен със Заявление 3556/ г. в НЦОЗА и НЕ ПРЕПОРЪЧВА включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък. Мотиви: Липсват убедителни данни за ефикасност и/или ефективност на Levosulpiride като антипсихотично или антидепресивно средство, превъзхождащо или поне доближаващо се до достъпните по-нови психофармакологични терапевтични алтернативи. При липсата на данни за съответна клинична ефикасност и ефективност, оскъпяването на лечението на отделния пациент с Levosulpiride и повишаването на бюджетните разходи за лечение на шизофрения и депресия са неоправдани. 12 от 19