Eviplera, INN-Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Disoproxil

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg филмирани таблетки 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg емтрицитабин (emtricitabine), 25 mg рилпивирин (rilpivirine) (като хидрохлорид) и 245 mg тенофовир дизопроксил (tenofovir disoproxil) (като фумарат). Помощни вещества с известно действие: Всяка филмирана таблетка съдържа 277 mg лактоза монохидрат и 4 микрограма сънсет жълто алуминиев лак (E110). За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмирана таблетка. Розово-лилава филмирана таблетка с форма на капсула с размери 19 mm x 8,5 mm, с вдлъбнато релефно означение GSI от едната страна и гладка от другата. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Eviplera е показан за лечение на инфекция с човешкия вирус на имунната недостатъчност тип 1 (HIV-1) при възрастни пациенти без предходно антиретровирусно лечение с вирусно натоварване HIV-1 РНК копия/ml. Както и при други антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на Eviplera трябва да се насочва от генотипно изследване за резистентност (вж. точки 4.4 и 5.1). 4.2 Дозировка и начин на приложение Терапията трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на HIV инфекции. Дозировка Възрастни: Препоръчителната доза Eviplera е една таблетка, приета перорално веднъж дневно. Eviplera трябва да се приема по време на хранене (вж. точка 5.2). Ако се налага прекратяване на терапията с една от съставките на Eviplera или промяна на дозите, емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат се предлагат като отделни лекарствени продукти. Моля, направете справка с Кратката характеристика на тези лекарствени продукти. Ако пациент пропусне една доза Eviplera в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Eviplera по време на хранене възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациент пропусне една доза Eviplera за повече от 12 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане. 2

3 Ако пациент повърне в рамките на 4 часa след приема на Eviplera, трябва да се приеме друга таблетка Eviplera по време на хранене. Ако пациент повърне след повече от 4 часа след приема на Eviplera, той не трябва да приема още една доза Eviplera до следващата редовно планирана доза. Специални популации Старческа възраст: Eviplera не е проучван при пациенти над 65-годишна възраст. Eviplera трябва да се прилага внимателно при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.4 и 5.2). Бъбречно увреждане: Лечението с Eviplera е довело до ранно, леко повишаване на средните нива на серумния креатинин, което остава стабилно във времето и се приема, че няма клинично значение (вж. точка 4.8). Ограничените данни от клиничните проучвания са в подкрепа на еднократния дневен прием на Eviplera при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ml/min). Дългосрочните данни за безопасност на съставките на Eviplera емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, обаче, не са оценени при пациенти с леко бъбречно увреждане. Затова при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се прилага, само ако потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.2). Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, което не може да се постигне с комбинираната таблетка (вж. точки 4.4 и 5.2). Чернодробно увреждане: Има ограничена информация относно употребата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh-Turcotte (CPT) скор A или B). Не се налага адаптиране на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Eviplera трябва да се използва внимателно при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Eviplera не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Затова Eviplera не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2). Ако лечението с Eviplera бъде прекратено при пациенти, коинфектирани с HIV и вируса на хепатит B (HBV), тези пациенти трябва да бъдат следени внимателно за доказателство за обостряне на хепатита (вж. точка 4.4). Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на Eviplera при деца на възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Начин на приложение Eviplera трябва да се приема перорално, веднъж дневно по време на хранене (вж. точка 5.2). Препоръчва се таблетките Eviplera да се поглъщат цели с вода. Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат или натрошават, тъй като това може да повлияе на абсорбцията на Eviplera. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Eviplera не трябва да се прилага едновременно със следните лекарствени продукти, тъй като е възможно да настъпят значителни спадове на плазмените концентрации на рилпивирин (поради индукция на ензима CYP3A или повишаване на ph в стомаха), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera: антиконвулсантите карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин антимикобактериалните средства рифабутин, рифампицин, рифапентин 3

4 инхибитори на протонната помпа като омепразол, езомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол системния глюкокортикоид дексаметазон, освен като лечение с еднократно прилагане жълт кантарион (Hypericum perforatum). 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Пациентите трябва да бъдат информирани, че настоящата антиретровирусна терапия не лекува HIV и че при приемане на Eviplera все още има риск от предаване на HIV на други лица чрез полов контакт или заразяване чрез кръвта. Трябва да се продължи прилагането на подходящи предпазни мерки за предотвратяване предаването на HIV. Вирусологичен неуспех и развитие на резистентност Eviplera не е проучван при пациенти с предишен вирусологичен неуспех при друга антиретровирусна терапия. Eviplera трябва да се избягва при пациенти с HIV-1, носещ K65R мутацията. Представеният в точка 5.1 списък на свързаните с рилпивирин мутации трябва само да е насочващ при употребата на Eviplera в нелекуваната досега популацията. В сборния анализ на ефикасността от двете фаза III клинични проучвания (C209 и C215) в продължение на 96 седмици, пациентите, лекувани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин с изходно вирусно натоварване > HIV-1 РНК копия/ml имат поголям риск от вирусологичен неуспех (17,6 % при рилпивирин срещу 7,6 % при ефавиренц) в сравнение с пациентите с изходно вирусно натоварване HIV-1 РНК копия/ml (5,9 % при рилпивирин срещу 2,4 % при ефавиренц). Честотата на вирусологичен неуспех при пациентите, лекувани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин, през седмица 48 и седмица 96 е бил съответно 9,5 % и 11,5 % и 4,2 % и 5,1 % в рамото с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренц. Разликата в честотата на нов вирусологичен неуспех между анализите от седмица 48 до седмица 96 между рамената с рилпивирин и ефавиренц не е била статистически значима. Пациенти с изходно вирусно натоварване > HIV-1 РНК копия/ml, които са имали вирусологичен неуспех, са показали по-висока честота на свързана с лечението резистентност към класа на ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ). Повече пациенти, които са имали вирусологичен неуспех при рилпивирин, в сравнение с тези, които са имали вирусологичен неуспех при ефавиренц, са развили свързана с ламивудин/емтрицитабин резистентност (вж. точка 5.1). Както и при други антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на Eviplera трябва да се насочва от изследването за резистентност трябва да насочва използването на Eviplera (вж. точка 5.1). Сърдечно-съдова система В надтерапевтични дози (75 mg и 300 mg веднъж дневно) рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала в електрокардиограмата (ЕКГ) (вж. точки 4.5, 4.8 и 5.2). В препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно рилпивирин не е свързан с клинично значим ефект върху QTc. Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти с известен риск за Torsade de Pointes. Едновременно приложение с други лекарствени продукти Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид, тенофовир дизопроксил фумарат или други цитидинови аналози като ламивудин (вж. точка 4.5). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил. Едновременно приложение на Eviplera и диданозин: Не се препоръчва, тъй като експозицията на диданозин нараства значително след едновременно приложение с тенофовир дизопроксил фумарат, което може да повиши риска от свързани с диданозин нежелани реакции (вж. точка 4.5). Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с фатален край. 4

5 Бъбречно увреждане Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, което не може да се постигне с комбинираната таблетка (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва да се избягва прилагането на Eviplera едновременно с или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт (вж. точка 4.5). Ако едновременната употреба на Eviplera и нефротоксични вещества е неизбежно, бъбречната функция трябва да се следи ежеседмично (вж. точка 4.5). Има съобщения за бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишено ниво на креатинина, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi) при прилагане на тенофовир дизопроксил фумарат в клиничната практика (вж. точка 4.8). Препоръчва се изчисляване на креатининовия клирънс при всички пациенти преди започване на терапията с Eviplera и също така следене на бъбречната функция (креатининов клирънс и серумни фосфати) на всеки четири седмици през първата година от лечението и след това на всеки три месеца. При пациенти с риск от бъбречно увреждане, включително пациенти, които в миналото са имали бъбречни събития, докато са приемали адефовир дипивоксил, трябва да се обмисли по-често следене на бъбречната функция. Ако серумните фосфати са < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) или креатининовият клирънс е намален до < 50 ml/min при пациенти, получаващи Eviplera, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на кръвната захар, кръвния калий и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). Тъй като Eviplera представлява комбиниран продукт и не е възможна промяна на дозовия интервал на отделните съставки, лечението с Eviplera трябва да се прекъсне при пациенти с потвърдено намаляване на креатининовия клирънс до < 50 ml/min или намалени нива на серумните фосфати до < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Когато е показано спиране на терапията с една от съставките на Eviplera или когато е необходима промяна на дозата, има налични отделни лекарствени продукти с емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат. Ефекти върху костите Едно подпроучване с двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (DEXA - dual energy x-ray absorptiometry) на двете фаза III проучвания (C209 и C215) изследва ефекта на рилпивирин в сравнение с контролна група в общата популация и отделно според основната схема на лечение за промени в костната минерална плътност (КМП) в цялото тяло и на минералното съдържание на костите (МСК) през седмица 48 и седмица 96. Подпроучванията с DEXA показват, че малкото, но статистически значимо понижаване на КМП в цялото тяло и МСК в сравнение с изходните стойности са били сходни за рилпивирин и контролната група през седмица 48 и седмица 96. Не е установена разлика в промяната на КМП в цялото тяло или МСК в сравнение с изходните стойности за рилпивирин в сравнение с контролната група в общата популация или при тези пациенти, лекувани с основна схема, включваща тенофовир дизопроксил фумарат. При 144-седмично контролирано клинично проучване, сравняващо тенофовир дизопроксил фумарат със ставудин в комбинация с ламивудин и ефавиренц при нелекувани досега с антиретровирусна терапия пациенти, е наблюдавано леко понижение на КМП на бедрената кост и гръбначния стълб и в двете групи. Понижението на КМП на гръбначния стълб и промените в костните биомаркери за 144 седмици в сравнение с изходните стойности са били значително по-големи в групата с тенофовир дизопроксил фумарат. В същата група понижението на КМП на бедрената кост е било значително по-голямо до 96 седмици. Въпреки това след 144 седмици не е имало повишен риск за фрактури или доказателства за клинично значими костни аномалии. 5

6 Костните аномалии (нечесто предразполагащи към фрактури) могат да са свързани с проксимална бъбречна тубулопатия (вж. точка 4.8). Ако се подозират костни аномалии, трябва да се предприемат подходящи консултации. Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално фатални нежелани чернодробни реакции. Лекарите трябва да следят съвременните ръководства за оптимално лечение на инфекции с HIV при пациенти, коинфектирани с HBV. Ако едновременно се прилага антивирусна терапия за хепатит B или C, моля направете справка със съответните Кратки характеристики на тези лекарствени продукти. Безопасността и ефикасността на Eviplera за лечение на хронична HBV инфекция не са установени. Във фармакодинамични проучвания емтрицитабин и тенофовир показват активност срещу HBV както по отделно, така и в комбинация (вж. точка 5.1). Прекратяването на терапията с Eviplera при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекрати лечението с Eviplera, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението. Ако е подходящо, терапията на хепатит B може да се поднови. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза прекратяването на лечението не се препоръчва, тъй като обострянето на хепатита след прекратяване на лечението може да доведе до чернодробна декомпенсация. Чернодробно заболяване Безопасността и ефикасността на Eviplera при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени. Фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти с чернодробно увреждане не е проучена. Емтрицитабин не се метаболизира значително от чернодробните ензими, следователно влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено. Не се налага адаптиране на дозата за рилпивирин хидрохлорид при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (CPT скор А или B). Рилпивирин хидрохлорид не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Фармакокинетиката на тенофовир е проучена при пациенти с чернодробно увреждане и при тях не се налага адаптиране на дозата. Малко вероятно е да се наложи адаптиране на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT скор B) и не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Пациенти с вече съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на прилагане на комбинирана антиретровирусна терапия и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти се наблюдава влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението. 6

7 Лактатна ацидоза Има съобщения за лактатна ацидоза, обикновено свързана с чернодробна стеатоза, при прилагане на нуклеозидни аналози. Ранните симптоми (симптоматична хиперлактатемия) включват доброкачествени храносмилателни симптоми (гадене, повръщане и абдоминална болка), неспецифично неразположение, загуба на апетит, загуба на тегло, респираторни симптоми (учестено и/или дълбоко дишане) или неврологични симптоми (вкл. двигателна слабост). Лактатната ацидоза има висока смъртност и може да е свързана с панкреатит, чернодробна недостатъчност или бъбречна недостатъчност. Като цяло, случаите на лактатна ацидоза са наблюдавани след няколко или повече месеци на лечение. В случаите на проява на симптоматична хиперлактатемия и метаболитна/лактатна ацидоза, прогресираща хепатомегалия или бързо повишаване на нивата на аминотрансферазите е необходимо прекратяване лечението с нуклеозидни аналози. Необходимо е внимание при прилагане на нуклеозидни аналози при всеки пациент (и особено при жени със затлъстяване) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно заболяване или чернодробна стеатоза (вкл. прием на някои лекарствени продукти и алкохол). Пациенти, коинфектирани с хепатит С и лекувани с алфа-интерферон и рибавирин може да представляват особен риск. Състоянието на пациентите с повишен риск трябва да се следи по-внимателно. Липодистрофия При пациенти с HIV комбинираната антиретровирусна терапия се свързва с преразпределение на телесната мастна тъкан (липодистрофия). За сега не са известни дългосрочните последствия от тези събития. Познаването на механизма е непълно. Предполага се връзка между висцералната липоматоза и протеазните инхибитори и между липоатрофията и нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза. По-висок риск за липодистрофия се свързва с индивидуални фактори като старческа възраст и фактори, свързани с лекарства, като голяма продължителност на антиретровирусното лечение и свързаните с това метаболитни нарушения. При клиничния преглед трябва да се оценят физичните признаци за преразпределение на мастната тъкан. Трябва да се обръща внимание на изследване стойностите на серумните липиди и кръвната глюкоза на гладно. Липидните нарушения трябва да се лекуват подходящо (вж. точка 4.8). Митохондриална дисфункция Доказано е in vitro и in vivo, че нуклеозидните и нуклеотидните аналози водят до увреждане на митохондриите в различна степен. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози. Описаните основни нежелани реакции включват хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези промени често са преходни. Има съобщения за някои неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, отклонения в поведението). Понастоящем не е известно дали тези неврологични нарушения са преходни или постоянни. При всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеозидни и нуклеотидни аналози, дори при HIV отрицателни, трябва да се проследяват клиничните и лабораторни показатели и ако са налице съответните признаци или симптоми трябва да се направят пълни изследвания за евентуална митохондриална дисфункция. Тези открития не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV. Синдром на имунна реактивация При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини тежки клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват 7

8 цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се приложи лечение, ако е необходимо. Остеонекроза Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза се съобщават особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията. Старческа възраст Eviplera не е проучван при пациенти над 65-годишна възраст. Пациентите в старческа възраст е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция, затова е необходимо повишено внимание при лечението на пациенти в старческа възраст с Eviplera (вж. точки 4.2 и 5.2). Помощни вещества Eviplera съдържа лактоза монохидрат. Следователно, пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозогалактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт. Eviplera съдържа оцветител, наречен сънсет жълто алуминиев лак (E110), който може да причини алергични реакции при някои хора. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са провеждани проучвания за взаимодействия с Eviplera. Тъй като Eviplera съдържа емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат, всички взаимодействия, които са идентифицирани поотделно при тези вещества, може да се появят и при Eviplera. Проучвания за взаимодействията с тези вещества са провеждани само при възрастни. Рилпивирин се метаболизира основно от цитохром Р450 (CYP)3А. Лекарствени продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, може по този начин да влияят на клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2). Противопоказано едновременно приложение Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, понижава плазмените концентрации на рилпивирин, което потенциално може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera (вж. точка 4.3). Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera с инхибитори на протонната помпа понижава плазмените концентрации на рилпивирин (поради повишаване на стомашното ph), което потенциално може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera (вж. точка 4.3). Не се препоръчва едновременна употреба Като фиксирана комбинация Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи някоя от съставките емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид или тенофовир дизопроксил фумарат. Поради сходства с емтрицитабин Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други цитидинови аналози като ламивудин (вж. точка 4.4). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил. Диданозин: Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera и диданозин (вж. точка 4.4 и Таблица 1). 8

9 Лекарствени продукти с бъбречно елиминиране: Тъй като емтрицитабин и тенофовир се елиминират основно от бъбреците, едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активната тубулна секреция (напр. цидофовир), може да повишат серумните концентрации на емтрицитабин, тенофовир и/или на едновременно прилаганите лекарствени продукти. Трябва да се избягва прилагането на Eviplera едновременно с или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт. Някои примери включват, но не се ограничават до аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (наричан още алдеслевкин). Други ННИОТ: Не се препоръчва едновременно прилагане на Eviplera с други ННИОТ. Едновременна употреба с повишено внимание Инхибитори на ензима цитохром P450: Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които инхибират активността на ензима CYP3A, повишава плазмените концентрации на рилпивирин. Лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала: Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствен продукт с известен риск за Torsade de Pointes. Има ограничена информация за потенциала на фармакодинамично взаимодействие между рилпивирин и лекарствени продукти, които удължават QTc-интервала в електрокардиограмата. В едно проучване при здрави индивиди е установено, че надтерапевтични дози рилпивирин (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно) удължават QTc-интервала в ЕКГ (вж. точка 5.1). Субстрати на P-гликопротеина: Eviplera трябва да се прилага с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти, които са субстрати на P-гликопротеина (напр. дигоксин и дабигатран). Рилпивирин инхибира P-гликопротеина in vitro. Не е известно клиничното значение на това инхибиране. Рилпивирин може да инхибира чревния P-гликопротеин и да повлияе на лекарствени продукти, които се транспортират от P-гликопротеина в червата като дабигатран. Това може да доведе до повишени плазмени концентрации на такива лекарствени продукти. Рилпивирин инхибира активната тубуларна секреция на креатинин. Чрез същия механизъм е възможно повишаване на експозицията на метформин. Състоянието на пациентите трябва да се следи внимателно при започване или спиране на едновременно приложение на рилпивирин и метформин. Други взаимодействия Взаимодействията между съставките на Eviplera и прилагани едновременно лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (повишаването е отбелязано с, понижаването с, липсата на промяна с ). 9

10 Таблица 1: Взаимодействия между отделните съставки на Eviplera и други лекарствени продукти Лекарствени продукти по терапевтични области Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera АНТИ-ИНФЕКЦИОЗНИ Антиретровирусни Нуклеозидни или нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ/Н[т]ИОТ) Диданозин/емтрицитабин Диданозин (400 mg веднъж дневно)/рилпивирин 1 Диданозин/Тенофовир дизопроксил фумарат Взаимодействието не е проучвано. Диданозин: AUC: 12 % C min : не е проучвана C max : Рилпивирин: AUC: C min : C max : Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин води до % повишаване на системната експозиция на диданозин, което може да увеличи риска от свързани с диданозин нежелани реакции. Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с фатален край. Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин в доза от 400 mg дневно е свързано със значително понижаване на броя на CD4 клетките, което вероятно се дължи на вътреклетъчно взаимодействие, повишаващо фосфорилирания (т.е. активния) диданозин. Понижената доза от 250 mg диданозин приложена едновременно с тенофовир дизопроксил фумарат е свързана със съобщения за висока честота на вирусологичен неуспех в рамките на няколко проучвани комбинации за лечение на HIV-1 инфекция. Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera и диданозин (вж. точка 4.4). Протеазни инхибитори (ПИ) усилени (с едновременно приложение на ниска доза ритонавир) Атазанавир/Ритонавир/Емтрицит Взаимодействието не е абин проучвано. Атазанавир/Ритонавир/Рилпивир ин Взаимодействието не е проучвано. Едновременната употреба на Eviplera с усилени с ритонавир протеазни инхибитори води до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин 10

11 Лекарствени продукти по терапевтични области Атазанавир (300 mg веднъж дневно)/ритонавир (100 mg веднъж дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат (300 mg веднъж дневно) Дарунавир/Ритонавир/Емтрицит абин Дарунавир (800 mg веднъж дневно)/ритонавир (100 mg веднъж дневно)/рилпивирин 1 Дарунавир (300 mg веднъж дневно)/ритонавир (100 mg веднъж дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат (300 mg веднъж дневно) Лопинавир/Ритонавир/Емтрицит абин Лопинавир (400 mg два пъти дневно)/ритонавир (100 mg два пъти дневно)/рилпивирин 1 (мека капсула) Лопинавир (400 mg два пъти дневно)/ритонавир (100 mg два пъти дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат (300 mg веднъж дневно) Антагонисти на CCR5 Маравирок/Емтрицитабин Маравирок/Рилпивирин Маравирок (300 mg два пъти дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат (300 mg веднъж дневно) Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Атазанавир: AUC: 25 % C max : 28 % C min : 26 % Тенофовир: AUC: 37 % C max : 34 % C min : 29 % Взаимодействието не е проучвано. Дарунавир: AUC: C min : 11 % C max : Рилпивирин: AUC: 130 % C min : 178 % C max : 79 % Дарунавир: AUC: C min : Тенофовир: AUC: 22 % C min : 37 % Взаимодействието не е проучвано. Лопинавир: AUC: C min : 11 % C max : Рилпивирин: AUC: 52 % C min : 74 % C max : 29 % Лопинавир/Ритонавир: AUC: C max : C min : Тенофовир: AUC: 32 % C max : C min : 51 % Взаимодействието не е проучвано. Взаимодействието не е проучвано. AUC: C max : Не са измерени концентрации на тенофовир, не се очаква ефект Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera (инхибиране на ензимите CYP3A). Не се налага адаптиране на дозата. Не се очаква клинично значимо взаимодействие лекарстволекарство. Не се налага адаптиране на дозата. 11

12 Лекарствени продукти по терапевтични области Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera Инхибитори на верижния трансфер на интегразата Ралтегравир/Емтрицитабин Взаимодействието не е проучвано. Ралтегравир/Рилпивирин Ралтегравир: AUC: 9 % C min : 27 % C max : 10 % Не се очаква клинично значимо взаимодействие лекарстволекарство. Не се налага адаптиране на дозата. Ралтегравир (400 mg два пъти дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат Други антивирусни средства Рибавирин Противогъбични средства Кетоконазол/Емтрицитабин Кетоконазол (400 mg веднъж дневно)/рилпивирин 1 Флуконазол 2 Итраконазол 2 Позаконазол 2 Вориконазол 2 Кетоконазол/Тенофовир дизопроксил фумарат Антимикобактериални средства Рифабутин/Емтрицитабин Рилпивирин: AUC: C min : C max :. Ралтегравир: AUC: 49 % C 12h : 3 % C max : 64 % (неизвестен механизъм на взаимодействие) Тенофовир: AUC: 10 % C 12h : 13 % C max : 23 % Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Взаимодействието не е проучвано. Кетоконазол: AUC: 24 % C min : 66 % C max : Рилпивирин: AUC: 49 % C min : 76 % C max : 30 % Взаимодействието не е проучвано. Взаимодействието не е проучвано. Не се очаква клинично значимо междулекарствено взаимодействие. Не се налага адаптиране на дозата. Едновременната употреба на Eviplera с противогъбични азоли може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин (инхибиране на CYP3A ензими). При доза от 25 mg рилпивирин не се налага адаптиране на дозата. Eviplera не трабва да се използва в комбинация с рифабутин, тъй 12

13 Лекарствени продукти по терапевтични области Рифабутин (300 mg веднъж дневно)/рилпивирин 1 Рифабутин/Тенофовир дизопроксил фумарат Рифампицин/Емтрицитабин Рифампицин (600 mg веднъж дневно)/рилпивирин 1 Рифапентин 2 Рифампицин (600 mg веднъж дневно)/тенофовир дизопроксил фумарат (300 mg веднъж дневно) Макролидни антибиотици Кларитромицин Еритромицин Тролеандомицин Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Рифабутин: AUC: C min : C max : 25-O-дезацетил- рифабутин: AUC: C min : C max : Рилпивирин: AUC: 46 % C min : 49 % C max : 35 % Взаимодействието не е проучвано. Взаимодействието не е проучвано. Рифампицин: AUC: C min : не е проучвана C max : 25-дезацетил-рифампицин: AUC: 9 % C min : не е проучвана C max : Рилпивирин: AUC: 80 % C min : 89 % C max : 69 % Рифампицин: AUC: C max : Тенофовир: AUC: C max : Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera като има вероятност едновременното им приложение да доведе до значимо понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3A ензими). Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. Eviplera не трабва да се използва в комбинация с рифампицин, тъй като има вероятност едновременното им приложение да доведе до значимо понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3A ензими). Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. Комбинацията на Eviplera с тези макролидни антибиотици може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на рилпивирин (инхибиране на CYP3A ензими). Когато е възможно, трябва да се обмислят алтернативи като азитромицин. 13

14 Лекарствени продукти по терапевтични области АНТИКОНВУЛСАНТИ Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин ГЛЮКОКОРТИКОИДИ Дексаметазон (системно, освен употреба като еднократна доза) Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera Eviplera не трябва да се използва в комбинация с тези антиконвулсанти, тъй като едновременното им приложение може да доведе до значимо понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3A ензими). Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. Eviplera не трябва да се използва в комбинация със системен дексаметазон (освен като еднократна доза), тъй като едновременното им приложение може да доведе до значимо зависимо от дозата понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (индуциране на CYP3A ензими). Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА Омепразол/Емтрицитабин Взаимодействието не е проучвано. Омепразол (20 mg веднъж Омепразол: дневно)/рилпивирин 1 AUC: 14 % C min : не е проучвана C max : 14 % Ланзопразол 2 Рабепразол 2 Пантопразол 2 Езомепразол 2 Омепразол/Тенофовир дизопроксил фумарат Рилпивирин: AUC: 40 % C min : 33 % C max : 40 % Взаимодействието не е проучвано. H 2 -РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ Фамотидин/Емтрицитабин Взаимодействието не е проучвано. Фамотидин 40 mg еднократна доза, приета 12 часа преди рилпивирин/рилпивирин 1 Циметидин 2 Низатидин 2 Ранитидин 2 Фамотидин 40 mg еднократна доза, приета 2 часа преди рилпивирин/рилпивирин 1 Рилпивирин: AUC: 9 % C min : не е проучвана C max : Рилпивирин: AUC: 76 % C min : не е проучвана C max : 85 % Трябва да се обмислят алтернативи, особено при дългосрочна употреба. Eviplera не трябва да се използва в комбинация с инхибитори на протонната помпа, тъй като има вероятност едновременното им приложение да доведе до значимо понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (намалена абсорбция, повишаване на стомашното ph). Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. Комбинацията на Eviplera с H 2 -рецепторен антагонист трябва да се използва с особено повишено внимание, тъй като едновременното им приложение може да доведе до значително понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (намалена абсорбция, повишаване на стомашното ph). Трябва да се използват само H 2 -рецепторни антагонисти, които могат да се прилагат 14

15 Лекарствени продукти по терапевтични области Фамотидин 40 mg еднократна доза, приета 4 часа след рилпивирин/рилпивирин 1 Фамотидин/Тенофовир дизопроксил фумарат АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА Антиацидни средства (напр. алуминиев или магнезиев хидроксид, калциев карбонат) НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ Метадон/Емтрицитабин Метадон mg веднъж дневно, индивидуализирана доза/рилпивирин Метадон/Тенофовир дизопроксил фумарат АНАЛГЕТИЦИ Парацетамол/Емтрицитабин Парацетамол (500 mg еднократна доза)/рилпивирин 1 Парацетамол/Тенофовир дизопроксил фумарат Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Рилпивирин: AUC: 13 % C min : не е проучвана C max : 21 % Взаимодействието не е проучвано. Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Взаимодействието не е проучвано. R(-) метадон: AUC: 16 % C min : 22 % C max : 14 % Рилпивирин: AUC: * C min : * C max : * *на база исторически контроли Метадон: AUC: C min : C max : Тенофовир: AUC: C min : C max : Взаимодействието не е проучвано. Парацетамол: AUC: C min : не е проучвана C max : Рилпивирин: AUC: C min : 26 % C max : Взаимодействието не е проучвано. Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera веднъж дневно. Трябва да се спазва стриктна схема на прилагане с прием на H 2 -рецепторни антагонисти поне 12 часа преди или поне 4 след Eviplera. Комбинацията на Eviplera с антиацидни средства трябва да се използва с повишено внимание, тъй като едновременното им приложение може да доведе до значително понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин (намалена абсорбция, повишаване на стомашното ph). Антиацидни средства трябва да се прилагат или поне 2 часа преди или поне 4 часа след Eviplera. Не се налага адаптиране на дозата при започване на едновременно приложение на метадон с Eviplera. Препоръчва се, обаче, клинично проследяване, тъй като поддържащата терапия с метадон може да се наложи да бъде адаптирана при някои пациенти. Не се налага адаптиране на дозата. 15

16 Лекарствени продукти по терапевтични области Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ Етинилестрадиол/Норетиндрон/ Взаимодействието не е Емтрицитабин проучвано. Етинилестрадиол (0,035 mg веднъж дневно)/рилпивирин Норетиндрон (1 mg веднъж дневно)/рилпивирин Етинилестрадиол: AUC: C min : C max : 17 % Норетиндрон: AUC: C min : C max : Не се налага адаптиране на дозата. Етинилестрадиол/Норетиндрон/ Тенофовир дизопроксил фумарат Рилпивирин: AUC: * C min : * C max : * *на база исторически контроли Етинилестрадиол: AUC: C max : Тенофовир: AUC: C max : АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА Дигоксин Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Може да се повишат плазмените концентрации на дигоксин (инхибиране на чревния P-гликопротеин). АНТИКОАГУЛАНТИ Дабигатран Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Препоръчва се нивата на дигоксин да се проследяват при комбиниране на дигоксин и Eviplera. Комбинацията на Eviplera и дабигатран трябва да се използва с повишено внимание, тъй като се очакват повишения на плазмените концентрации на дабигатран (инхибиране на чревния P-гликопротеин). 16

17 Лекарствени продукти по терапевтични области АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА Метформин Ефекти върху нивата на лекарствата Средна промяна на AUC, C max, C min в проценти Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. Препоръки относно едновременното приложение с Eviplera Комбинацията на Eviplera с метформин може да предизвика повишаване на плазмените концентрации на метформин (инхибиране на активната бъбречна секреция на метформин). РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ Жълт кантарион (Hypericum perforatum) Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Eviplera. ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА Аторвастатин/Емтрицитабин Взаимодействието не е проучвано. Аторвастатин (40 mg веднъж Аторвастатин: дневно)/рилпивирин 1 AUC: C min : 15 % C max : 35 % Рилпивирин: AUC: C min : C max : 9 % Аторвастатин/Тенофовир Взаимодействието не е дизопроксил фумарат проучвано. ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5) Силденафил/Емтрицитабин Взаимодействието не е Силденафил (50 mg еднократна доза)/рилпивирин 1 проучвано. Силденафил: AUC: C min : не е проучвана C max : Препоръчва се състоянието на пациентите да се следи внимателно при започване или спиране на едновременно лечение с метформин. Eviplera не трябва да се използва в комбинация с продукти, съдържащи жълт кантарион, тъй като едновременното им приложение може да доведе до значително понижаване на плазмените концентрации на рилпивирин. Това може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera. Не се налага адаптиране на дозата. Не се налага адаптиране на дозата Рилпивирин: AUC: Варденафил 2 C min : Тадалафил 2 C max : Силденафил/Тенофовир Взаимодействието не е дизопроксил фумарат проучвано. 1 Това проучване за взаимодействие е провеждано с доза по-висока от препоръчителната доза за рилпивирин хидрохлорид, като се оценява максималният ефект върху прилагания едновременно лекарствен продукт. Препоръките за дозировката се отнасят за препоръчителната доза рилпивирин от 25 mg веднъж дневно. 2 Това са лекарства в рамките на класа, за които могат да се прогнозират сходни взаимодействия. 17

18 Проучвания, проведени с други лекарствени продукти Емтрицитабин: In vitro емтрицитабин не инхибира метаболизма, медииран от някоя от следните изоформи на човешкия CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Емтрицитабин не инхибира ензимите, отговорни за глюкуронирането. Няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременното приложение на емтрицитабин с индинавир, зидовудин, ставудин или фамцикловир. Тенофовир дизопроксил фумарат: Едновременното приложение на ламивудин, индинавир, ефавиренц, нелфинавир или саквинавир (усилен с ритонавир), рибавирин, или адефовир дипивоксил с тенофовир дизопроксил фумарат не води до клинично значими фармакокинетични взаимодействия. Комбинация емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат с фиксирани дози: Едновременното приложение на такролимус c емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат не води до клинично значимо фармакокинетично взаимодействие. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени Употребата на Eviplera трябва да се съпровожда от използване на ефективна контрацепция (вж. точка 4.5). Бременност Няма клинични данни от употребата на Eviplera при бременни жени. Все пак неголям обем данни при бременни жени (за изхода от 300 до случая на бременност) не показват малформации или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3) със съставките на Eviplera. Проучванията при животни показват ограничено преминаване на рилпивирин през плацентата. Не е известно дали при бременни жени рилпивирин преминава през плацентата. Не се наблюдава тератогенност от рилпивирин при плъхове и зайци. Eviplera не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо. Кърмене Установено е, че емтрицитабин и тенофовир се екскретират в кърмaта. Не е известно дали рилпивирин се екскретира в кърмата. Има недостатъчна информация за ефектите на всички съставки на Eviplera при новородени/кърмачета. Затова Eviplera не трябва да се използва в периода на кърмене. С цел избягване предаването на HIV на кърмачето се препоръчва инфектирани с HIV жени да не кърмят децата си при никакви обстоятелства. Фертилитет Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на Eviplera върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид или тенофовир дизопроксил фумарат върху фертилитета. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Eviplera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак пациентите трябва да бъдат предупредени, че има съобщения за умора, замаяност и 18

19 сънливост по време на лечение със съставките на Eviplera (вж. точка 4.8). Това трябва да се има предвид при оценяване способността на пациента да шофира или работи с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции, считани за възможно или вероятно свързани с рилпивирин хидрохлорид и емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, са били гадене (9 %), замаяност (8 %), патологични сънища (8 %), главоболие (6 %), диария (5 %) и безсъние (5 %) (сборни данни от фаза III клинични проучвания C209 [ECHO] и C215 [THRIVE], вж. точка 5.1). Не са установени нови видове нежелани реакции между седмица 48 и седмица 96. Профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат при тези проучвания съответства на предишния опит с тези средства, когато всяко едно от тях е прилагано с други антиретровирусни средства. При пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил фумарат, има съобщения за редки случаи на бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi), водещи понякога до костни аномалии (нечесто допринасящи за фрактури). Препоръчва се следене на бъбречната функция при пациенти, получаващи Eviplera (вж. точка 4.4). Лактатна ацидоза, тежка хепатомегалия със стеатоза и липодистрофия се свързват с тенофовир дизопроксил фумарат и емтрицитабин (вж. точки 4.4 и 4.8 Описание на избрани нежелани реакции). Прекратяването на терапията с Eviplera при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита (вж. точка 4.4). Таблично обобщение на нежеланите реакции В Таблица 2 по-долу са изброени нежеланите реакции, за които се приема, че е поне възможно да са свързани с лечението със съставките на Eviplera, наблюдавани при клинични проучвания и при постмаркетинговия опит, подредени по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите им се определят като много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1 000 до < 1/100) или редки ( 1/ до < 1/1 000). Таблица 2: Таблично обобщение на нежеланите реакции, свързани с отделните съставки на Eviplera, базирано на опита от клинични проучвания и постмаркетинговия опит Честота Емтрицитабин Нарушения на кръвта и лимфната система: Чести: неутропения Нечести: анемия 3 Нарушения на имунната система: Чести: алергична реакция Нечести: Рилпивирин хидрохлорид понижен брой на белите кръвни клетки, понижен хемоглобин, понижен брой на тромбоцитите синдром на имунна реактивация Тенофовир дизопроксил фумарат 19

20 Честота Емтрицитабин Нарушения на метаболизма и храненето: Много чести: Чести: хипергликемия, хипертриглицеридемия Рилпивирин хидрохлорид повишен общ холестерол (на гладно), повишен LDL-холестерол (на гладно) понижен апетит, повишени триглицериди (на гладно) Тенофовир дизопроксил фумарат хипофосфатемия 1 Нечести: хипокалиемия 1 Редки: лактатна ацидоза 2 Психични нарушения: Много чести: Чести: безсъние, патологични сънища безсъние депресия, патологични сънища, нарушения на съня, депресивно настроение Нарушения на нервната система: Много главоболие, замаяност главоболие чести: замаяност Чести: замаяност сънливост главоболие Стомашно-чревни нарушения: Много гадене, повишено ниво на диария, повръщане, диария, гадене чести: панкреатичната амилаза гадене повишено ниво на амилазата, вкл. повишено ниво на панкреатичната абдоминална болка, повръщане, повишено ниво на липазата, абдоминална болка, раздуване на корема, флатуленция Чести: амилаза, повишено ниво на серумната липаза, повръщане, абдоминална болка, диспепсия абдоминален дискомфорт, сухота в устата Нечести: панкреатит 2 Хепатобилиарни нарушения: Много повишени нива на чести: трансаминазите (AST Чести: повишено ниво на серумната аспартат аминотрансфераза (AST) и/или повишено ниво на серумната аланин аминотрансфераза (ALT), хипербилирубинемия и/или ALT) повишено ниво на билирубина повишени нива на трансаминазите (AST и/или ALT) Редки: чернодробна стеатоза 2, хепатит 20

21 Честота Емтрицитабин Нарушения на кожата и подкожната тъкан: Много чести: везикулобулозен обрив, пустулозен обрив, макулопапулозен обрив, Чести: обрив, сърбеж, уртикария, промяна на цвета на кожата обрив Рилпивирин хидрохлорид Тенофовир дизопроксил фумарат обрив (повишена пигментация) 3 Нечести: aнгиоедем 4 Редки: aнгиоедем 4 Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: Много чести: Нечести: Редки: повишено ниво на креатин-киназата Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: Нечести: Редки: Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: Много чести: рабдомиолиза 1, мускулна слабост 1 остеомалация (проявяваща се с болки в костите и нечесто допринасяща за фрактури) 1,4, миопатия 1 повишено ниво на креатинина, протеинурия бъбречна недостатъчност (остра и хронична), остра тубулна некроза, проксимална бъбречна тубулопатия вкл. синдром на Fanconi, нефрит (вкл. остър интерстициален нефрит) 4, нефрогенен безвкусен диабет астения Чести: болка, астения умора 1 Тази нежелана реакция може да се прояви като следствие от проксимална бъбречна тубулопатия. Приема се, че не е причинно свързана с тенофовир дизопроксил фумарат при липса на това състояние. 2 За повече подробности вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции. 3 При прилагане на емтрицитабин при педиатрични пациенти анемията е била честа, а промяната на цвета на кожата (повишена пигментация) - много честа. 4 Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение, но не се наблюдава в рандомизирани контролирани клинични проучвания при възрастни или в клинични проучвания при деца с HIV на емтрицитабин или в рандомизирани контролирани клинични проучвания или при програмата за разширен достъп до тенофовир дизопроксил фумарат. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи емтрицитабин в рандомизирани контролирани клинични проучвания (n=1 563) или тенофовир дизопроксил фумарат в рандомизирани контролирани клинични проучвания и програмата за разширен достъп (n=7 319). През седмица 96 в сборните проучвания от фаза III C209 и C215 средната промяна на общия холестерол в сравнение с изходните стойности (на гладно) е 5 mg/dl, на HDL-холестерола (на гладно) - 4 mg/dl, на LDL-холестерола (на гладно) 1 mg/dl и на триглицеридите (на гладно) -7 mg/dl в рамото с рилпивирин. 21

22 Сборните данни от проучванията от фаза III показват също повишаване на серумния креатинин и понижаване на изчислената скорост на гломерулна филтрация (исгф) през 96-те седмици лечение с рилпивирин. В по-голямата си част това повишаване на креатинина и понижаване на исгф са настъпили в рамките на първите четири седмици от лечението. За 96 седмици лечение с рилпивирин са наблюдавани средни промени от 0,1 mg/dl (интервал: 0,3 mg/dl до 0,6 mg/dl) за креатинина и -13,3 ml/min/1,73 m 2 (интервал: -63,7 ml/min/1,73 m 2 до 40,1 ml/min/1,73 m 2 ) за исгф. При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане, които са включени в проучванията, наблюдаваното повишаване нивото на серумния креатинин е сходно с това, наблюдавано при пациенти с нормална бъбречна функция. Тези промени не се считат за клинично значими, тъй като те не отразяват промяна в актуалната скорост на гломерулна филтрация и нито един пациент не е прекратил лечението поради повишаване нивото на серумния креатинин. През седмица 96 в сборните проучвания от фаза III C209 и C215 е имало обща средна промяна спрямо изходните стойности на базалния кортизол от -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l в рамото с рилпивирин и от -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l в рамото с ефавиренц. През седмица 96 средната промяна спрямо изходните стойности на нивата на ACTH-стимулирания кортизол е била по-малка в рамото с рилпивирин (+18,4 ± 8,36 nmol/l) в сравнение с рамото с ефавиренц (+54,1 ± 7,24 nmol/l). През седмица 96 средните стойности за базалния и за ACTH-стимулирания кортизол в рамото с рилпивирин са били в границите на нормата. Тези промени в показателите за безопасност по отношение на надбъбречните жлези не са били клинично значими. Не е имало и клинични белези или симптоми, предполагащи дисфункция на надбъбречните или половите жлези при възрастни. Описание на избрани нежелани реакции Бъбречно увреждане: Препоръчва се следене на бъбречната функция, тъй като Eviplera може да причини бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.8 Обобщение на профила на безопасност). Взаимодействие с диданозин: Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera и диданозин, тъй като това води до % повишаване на системната експозиция на диданозин, което може да повиши риска от свързани с диданозин нежелани реакции (вж. точка 4.5). Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с фатален край. Липиди, липодистрофия и метаболитни нарушения: КАРТ е свързана с метаболитни нарушения като хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, инсулинова резистентност, хипергликемия и хиперлактатемия (вж. точка 4.4). КАРТ е свързана с преразпределение на телесната мастна тъкан (липодистрофия) при пациенти, инфектирани с HIV, включително загуба на периферна и лицева подкожна мастна тъкан, повишаване на интраабдоминалната и висцералната мастна тъкан, хипертрофия на гърдите и натрупване на дорзоцервикална мастна тъкан ( бизонска гърбица ) (вж. точка 4.4). Синдром на имунна реактивация: При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4). Остеонекроза: Съобщават се случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4). Лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза: Има съобщения за лактатна ацидоза, обикновено свързана с чернодробна стеатоза, при прилагане на нуклеозидни аналози. В случаите на проява на симптоматична хиперлактатемия и метаболитна/лактатна ацидоза, прогресираща хепатомегалия или бързо повишаване на нивата на аминотрансферазите е необходимо прекратяване лечението с нуклеозидни аналози (вж. точка 4.4). 22