Zarzio, INN-filgrastim

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всеки милилитър от разтвора съдържа 60 милиона единици (million units MU) [еквивалентни на 600 микрограма (μg)] филграстим* (filgrastim). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU (еквивалентни на 300 μg) филграстим в 0,5 ml. * рекомбинантен метионилиран човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор (granulocyte-colony stimulating factor G-CSF), произведен от E. coli чрез рекомбинантна ДНК технология. Помощнo веществo: Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420). За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен до леко жълтеникав разтвор. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания - Намаляване на продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод на злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми) и намаляване на продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация, за които се приема, че имат риск за продължителна тежка неутропения. Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, които приемат цитотоксична химиотерапия. - Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (peripheral blood progenitor cells - PBPC). - При деца и възрастни с тежка конгенитална, циклична или идиопатична неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (АБН) 0,5 x 10 9 /l и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции е показано продължителното прилагане на филграстим с цел повишаване на броя на неутрофилите и с цел намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекции събития. - Лечение на персистираща неутропения (АБН 1,0 x 10 9 /l) при пациенти с HIV инфекция в напреднал стадий с цел понижаване на риска от бактериални инфекции, при липса на други подходящи терапевтични възможности. 2

3 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологични центрове, които имат опит в лечението с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) и хематологичен опит и разполагат с необходимите диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в сътрудничество с онкохематологични центрове, които имат достатъчно опит в тази област и в които може коректно да се проведе проследяването на хемопоетичните прогениторни клетки. Zarzio се предлага в опаковки от 30 MU/0,5 ml и 48 MU/0,5 ml. Утвърдена цитотоксична химиотерапия Препоръчваната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден). Първата доза филграстим не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква продължителността на лечението за постигане на тези критерии да бъде до 14 дни. След въвеждащо и консолидиращо лечение за остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия. При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно повишаване на броя на неутрофилите 1-2 дни след започването на лечението с филграстим. За стабилно терапевтично повлияване обаче терапията с филграстим не трябва да се преустановява преди преминаване на очаквания надир и възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на лечението с филграстим преди времето на очаквания надир на броя на неутрофилите. Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация Препоръчваната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Първата доза филграстим не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия и в рамките на 24 часа след костномозъчната инфузия. Коригиране на дозата: След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир) дневната доза филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва: Абсолютен брой на неутрофилите Корекция на дозата филграстим АБН > 1,0 x 10 9 Трябва да се намали дозата до /l за 3 последователни дни 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден) След това, ако АБН остане > 1,0 x 10 9 /l за Трябва да се прекрати прилагането на 3 последователни дни филграстим Ако АБН спадне до < 1,0 x 10 9 /l по време на самото лечение, дозата филграстим трябва да се повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки Мобилизиране на PBPC Пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC Препоръчваната доза филграстим за постигане на мобилизиране на PBPC, ако се използва като монотерапия, е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) за 5-7 последователни дни. Планиране на времето на левкоферезата: Често са достатъчни 1 или 2 левкоферези през дни 5 и 6. При други 3

4 обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкоферези. Прилагането на филграстим трябва да се продължава до последната левкофереза. Препоръчваната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена ежедневно от първия ден след края на химиотерапията до преминаване над очаквания надир и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкофереза трябва да се провежда в периода, когато АБН се покачва от < 0,5 x 10 9 /l до > 5,0 x 10 9 /l. За пациентите, които не са били подложени на продължителна химиотерапия, обикновено е достатъчна една левкофереза. При други обстоятелства се препоръчват допълнителни левкоферези. Няма проспективни рандомизирани сравнения между двата препоръчвани метода на мобилизиране (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) в рамките на една и съща популация пациенти. Степента на вариабилност между отделните пациенти и между лабораторните резултати за CD34 + клетки означава, че е трудно директното сравнение между отделните проучвания. По тази причина е трудно да се препоръча оптимален метод. Изборът на метод за мобилизиране трябва да се прецени спрямо общите цели на лечението за всеки отделен пациент. Здрави донори, преди алогенна трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки За мобилизация на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC, филграстим трябва да се прилага в доза 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) в продължение на 4-5 последователни дни. Левкоферезата трябва да започне на 5-я ден и при необходимост да продължи до 6-я ден с цел набавянето на 4 x 10 6 CD34 + клетки/kg от телесната маса на пациента (ТМ). Тежка хронична неутропения Конгенитална неутропения Препоръчваната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема. Идиопатична или циклична неутропения Препоръчваната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема. Коригиране на дозата Филграстим трябва да се прилага ежедневно, докато се достигне и може да се поддържа брой на неутрофилите, надвишаващ 1,5 x 10 9 /l. При получаване на клиничния отговор трябва да се установи минималната ефективна доза за поддържане на това ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на неутрофилите. След терапия с продължителност 1 2 седмици началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от клиничното повлияване. След това дозировката може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1-2 седмици за поддържане на средния брой неутрофили между 1,5 x 10 9 /l и 10 x 10 9 /l. При пациенти с тежки инфекции може да се обмисли ускорена схема на повишаване на дозата. При клиничните изпитвания 97% от пациентите с клинично повлияване демонстрират пълно повлияване при доза 2,4 MU/kg/ден (24 μg/kg/ден). Не е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане в дози, надвишаващи 2,4 MU/kg/ден (24 μg/kg/ден) при пациенти с тежка хронична неутропения. HIV инфекция Обратимост на неутропенията Препоръчваната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 μg/kg/ден), прилагана ежедневно с титриране максимум до 0,4 MU/kg/ден (4 μg/kg/ден) до достигане и поддържане на нормалния брой неутрофили (АБН > 2,0 x 10 9 /l). При клинични проучвания тези дози предизвикват 4

5 отговор при > 90% от пациентите, постигащи обратимост на неутропенията при медиана от 2 дни. При малък брой пациенти (< 10%) за постигане на обратимост на неутропенията са били необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Поддържане на нормален брой неутрофили След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 μg/ден). В зависимост от АБН на пациента може да се наложи допълнително адаптиране на дозата за поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 10 9 /l. При клинични проучвания е било необходимо прилагането на 30 MU/ден (300 μg/ден) в продължение на 1 7 дни на седмица за поддържането на АБН > 2,0 x 10 9 /l с медиана на честотата на прилагане 3 дни на седмица. Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 10 9 /l. Специални популации Пациенти с бъбречно/чернодробно увреждане Клиничните изпитвания с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата. Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания При клиничните проучвания 65% от лекуваните за тежка хронична неутропения пациенти са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е доказана при тази възрастова група, в която повечето пациенти са с конгенитална неутропения. Не съществуват разлики в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за тежка хронична неутропения, и този при възрастни. Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична химиотерапия. Препоръчваните дози при педиатричните пациенти са същите като тези при възрастните, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Пациенти в напреднала възраст Клиничните проучвания с филграстим са включвали малък брой пациенти в напреднала възраст. Не са провеждани специални проучвания за тази популация пациенти. По тази причина не могат да бъдат направени специфични препоръки за дозировката при тези пациенти. Начин на приложение Утвърдена цитотоксична химиотерапия Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна интравенозна инфузия с продължителност 30 минути. За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Данни от проучване с прилагане на еднократна доза свидетелстват за това, че е възможно при интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай. При рандомизирани клинични изпитвания е използвана подкожно прилагана доза 23 MU/m 2 /ден (230 μg/m 2 /ден) или 0,4-0,84 MU/kg/ден (4-8,4 μg/kg/ден). 5

6 Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация Филграстим се прилага като интравенозна краткотрайна инфузия в продължение на 30 минути или като подкожна или интравенозна продължителна инфузия в продължение на 24 часа, при всяка от тези форми след разреждане в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. Мобилизиране на PBPC Подкожна инжекция. За мобилизиране на PBPC при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, която се последва от трансплантация на автоложни PBPC, препоръчваната доза филграстим може да бъде приложена и като 24-часова продължителна подкожна инфузия. За инфузията филграстим трябва да бъде разреден в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. Tежка хронична неутропения/hiv инфекция Подкожна инжекция. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Специални предупреждения Филграстим не трябва да се използва за повишаване дозата на цитотоксичната химиотерапия над утвърдените схеми на прилагане (вж. по-долу). Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка вродена неутропения (синдром на Kostman) с абнормна цитогенетика (вж. по-долу). Утвърдена цитотоксична химиотерапия Злокачествен клетъчен растеж Понеже проучванията за показали, че G-CSF може да ускори растежа на миелоидните клетки in vitro, трябва да се имат предвид следните предупреждения. Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. По тази причина филграстим не е показан за употреба при тези състояния. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от тази при остра миелоидна левкемия. Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ) филграстим трябва да се прилага с повишено внимание. Не са установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de novo ОМЛ под 55-годишна възраст с добри цитогенетични показатели [t(8;21), t(15;17) и inv(16)]. Левкоцитоза При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим в дози, надвишаващи 0,3 MU/kg/ден (3 μg/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен или надвишаващ 100 x 10 9 /l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази степен 6

7 на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза обаче, по време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни клетки. Ако броят левкоцити надхвърли 50 x 10 9 /l след очаквания максимален спад (надир), приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако обаче по време на лечението с филграстим за мобилизация на PBPC броят на левкоцитите се увеличи до > 70 x 10 9 /l, приемът на филграстим трябва се прекрати или дозата му да бъде намалена. Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози, защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (вж. Кратка характеристика на продукта за използваните специфични химиотерапевтични средства). Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), възможно е пациентът да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовното проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения. Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия. Други специални предупреждения Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прекурсори. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова при пациенти с намален брой прекурсори неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при подложените на екстензивна радиотерапия или химиотерапия, или при пациенти с туморна инфилтрация на костния мозък). Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 5.1). Мобилизиране на PBPC Предшестваща експозиция на цитотоксични средства При пациенти, подложени на много продължителна предшестваща миелосупресивна терапия, последвана от прилагане на филграстим с цел мобилизация на PBPC, е възможно да не се постигне достатъчна мобилизация на тези кръвни клетки за достигане на препоръчваната минимална продукция ( 2,0 x 10 6 CD34+ клетки/kg) или ускоряване на тромбоцитното възстановяване до същото ниво. Някои цитотоксични средства показват специфична токсичност към хемопоетичния прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди, преди опитите за прогениторна мобилизация, могат да снижат прогениторния прираст. Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или BCNU едновременно с филграстим е ефективно за прогениторна мобилизация. При предстояща трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента. При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани прогенитори преди прилагането на химиотерапия във високи дози. Ако прирастът е недостатъчен според посочените по-горе количествени критерии, трябва да се търсят алтернативни форми на лечение, които не изискват прогениторна поддръжка. 7

8 Оценка на продукцията на прогениторни клетки При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при третирани с филграстим пациенти, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите от флоуцитометричния анализ на броя на CD34+ клетките варират в зависимост от точността на използвания метод, следователно резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се интерпретират с повишено внимание. Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34+ клетки и скоростта на тромбоцитното възстановяване след високи дози химиотерапия показва сложна, но непрекъсната връзка. Препоръката за минимален прираст от 2,0 x 10 6 CD34+ клетки/kg се основава на публикации за опити с резултат адекватно хематологично преустройство. Продукции, надвишаващи този минимален прираст, корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по-ниски стойности с по-бавно възстановяне. Здрави донори преди алогенна трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза при здравите донори и трябва да се прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки. Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки, като се обръща специално внимание на хематологичните показатели и на данните за инфекциозни заболявания. Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при здрави донори на възраст < 16 години или > 60 години. Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10 9 /l) след прилагане на филграстим и левкофереза се наблюдава при 35% от изследваните пациенти. Сред тях се съобщава за два случая на тромбоцитен брой < 50 x 10 9 /l, които се отдават на процедурата на левкофереза. При необходимост от прилагането на повече от една левкофереза особено внимание трябва да се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 10 9 /l преди левкоферезата; по принцип афереза не трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 10 9 /l. Левкоферезата не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти, или при такива с доказани нарушения на хемостазата. Лечението с филграстим трябва да се преустанови или дозата да се намали, ако броят на левкоцитите нарасне до > 70 x 10 9 /l. Донорите, приемащи гранулоцит-колониостимулиращ фактори за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели. В момента продължава дългосрочно проследяване по отношение на безопасността при донори. Няма съобщения за аномална хемопоеза при нормални донори за период до 4 години. Не може да бъде обаче изключен рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност. Наблюдавани са преходни цитогенетични модификации след прилагане на G-CSF при здрави донори. Значимостта на тези промени за развитието на злокачествени хематологични заболявания не е известна. Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия и много редки случаи на руптура на слезката са съобщавани при здрави донори и пациенти след прилагане на G-CSF. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални. Затова големината на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото. 8

9 В постмаркетинговия период има много редки съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати, диспнея и хипоксия) при здрави донори. В случай на съмнение за или на доказани нежелани реакции от страна на белите дробоветрябва да се обмисли преустановяване на лечнеието с филграстим и да се предоставят съответни медицински грижи. Реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или хронична реакция на присадката срещу приемника (GvHD), в сравнение с костномозъчната трансплантация. Тежка хронична неутропения Кръвна картина Броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Необходимо е периодично прекъсване или намаляване на дозата филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения, т.е. броят на тромбоцитите се задържа постоянно < /mm 3. Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно проследяване на клетъчния брой. Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром Специално внимание е необходимо при диагностицирането на тежките хронични неутропении, за да се отграничат от други хемопоетични заболявания като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциална кръвна картина и определяне броя на тромбоцитите, както и оценка на костномозъчната морфология и кариотип. При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластичен синдром (MDS) или левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват патологични изменения, в това число монозомия 7. Ако пациенти с SCN развият цитогенетични аномалии, рисковете и ползите от продължаване на лечението с филграстим трябва да бъдат внимателно преценени; лечението с филграстим трябва да се преустанови при поява на MDS или левкемия. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки 12 месеца). Други специални предупреждения Трябва да се изключат евентуални причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции. Уголемяването на слезката е пряк резултат от лечението с филграстим. 31% от пациентите в проучванията са с документирана палпаторно установена спленомегалия. Нарастване на обема, измерено рентгенографски, възниква още в ранните етапи на лечението с филграстим и има тенденция към образуване на плато. Забелязано е, че намаляването на дозата забавя или преустановява прогресията на уголемяването на слезката; при 3% от пациентите се е наложила спленектомия. Големината на слезката трябва да се измерва редовно. Палпацията на корема е достатъчна за определяне на абнормно увеличаване на обема на слезката. При малък брой пациенти е наблюдавана хематурия/протеинурия. Проследяването на това събитие изисква периодично изследване на урината. 9

10 Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и пациенти с автоимунна неутропения. HIV инфекция Кръвна картина АБН трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят много бързо със значително увеличаване на броя на неутрофилите при началната доза филграстим. През първите 2-3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане на 30 MU (300 μg/ден) филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на индивидуалните АБН с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби за АБН да се извършва непосредствено преди всяко прилагане на дозата филграстим по схема. Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивни терапии. Поради вероятността за получаване на по-високи дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим, пациентът е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе). Инфекции и злокачествени състояния, причиняващи миелосупресия Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък, като комплекса Mycobacterium avium, или на злокачествени процеси напр. лимфом. При пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествени заболявания трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени. Други специални предупреждения Има съобщения за редки нежелани ефекти от страна на белите дробове, по-специално интерстициална пневмония, след прилагане на G-CSF (вж. точка 4.8). Възможно е пациентите с анамнеза за пресни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробните симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробни инфилтрати и влошаване на белодробните функции, могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome). При тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи подходяща терапия. При продължително лечение с филграстим (повече от 6 месеца) може да има показания за проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопороза. Има съобщения за кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои случаи фатални, при прилагане на филграстим при лица със сърповидноклетъчна анемия. Изисква се повишено внимание от страна на лекарите при прилагането на филграстим при пациенти със сърповидноклетъчна анемия, което трябва да става само след внимателна оценка на потенциалните рискове и ползи. Повишената хемопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни позитивни находки от образните изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите. 10

11 Помощни вещества Zarzio съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са проучени категорично безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същ ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Поради чувствителността на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия прилагането на филграстим не се препоръчва през периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана терапия с филграстим и 5-флуороурацил, показват възможна екзацербация на неутропенията. Възможните взаимодействия с други хемопоетични растежни фактори и цитокини не са проучени при клинични изпитвания. Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, съществува вероятност от потенциращ ефект върху филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно. 4.6 Бременност и кърмене Няма достатъчно данни за употребата на филграстим при бременни жени. В литературата има съобщения, описващи трансплацентарното преминаване на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни не дават данни за тератогенни свойства на филграстим. При зайци е наблюдавано повишаване на честотата на загуба на ембриони, но не са наблюдавани малформации. По време на бременост трябва да се преценява съотношението между риска за плода от прилагането на филграстим и очакваните терапевтични ползи. Не е известно дали филграстим се екскретира в кърмата и по тази причина не се препоръчва употребата му при кърмачки. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Филграстим не повлиява способността за шофиране и работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Най-честите съобщавани нежелани лекарствени реакции, свързани с прилагането на филграстим, са лека до умерена мускулно-скелетна болка, възникваща при 10% от пациентите. Мускулно-скелетната болка обикновено се овладява със стандартни аналгетици. Изброените по-долу нежелани лекарствени реакции са подредени според честотата им и системо-органните класове. Групирането по честота е въз основа на следните определения: Много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1000 до < 1/100), редки ( 1/ до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). 11

12 Таблица 1. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи онкологично болни Нарушения на имунната система Много редки: Реакции от алергичен тип*, включително анафилаксия, кожен обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония Съдови нарушения Нечести: Редки: Хипотония (преходна) Съдови нарушения*, включително венооклузивна болест и нарушения в обема на течностите Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много редки: Белодробен оток*, интерстициална пневмония*, белодробни инфилтрати* Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много редки: Синдром на Sweet*, кожен васкулит Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека или умерена) Чести: Мускулно-скелетна болка (силна) Много редки: Обостряне на ревматоиден артрит Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Много редки: Нарушения на уринирането (предимно дизурия) Изследвания Много чести: Повишаване на нивата на алакалната фосфатаза в кръвта, лактат-дехидрогеназата в кръвта (LDH), гама-глутамилтрансферазата (GGT) и пикочната киселина в кръвта (обратимо, дозозависимо, леко до умерено) * вижте по-долу Таблица 2. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи здрави донори, подложени на мобилизация на PBPC Нарушения на имунната система Нечести: Тежка алергична реакция: анафилаксия, ангиоедем, уртикария, обрив Нарушения на кръвта и лимфната система Много чести: Левкоцитоза (WBC > 50 x 10 9 /l), тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10 9 /l; преходни) Чести: Спленомегалия (обикновено асимптоматична и при пациентите) Нечести: Нарушения на слезката Много редки: Руптура на слезката (и при пациенти) Нарушения на нервната система Много чести: Главоболие Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много редки: Хемоптиза*, белодробен кръвоизлив*, белодробни инфилтрати*, диспнея*, хипоксия* Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека до умерена, преходна) Нечести: Изследвания Чести: Нечести: * вижте по-долу Ревматоиден артрит и обостряне на артритни симптоми Повишена алкална фосфатаза и LDH в кръвта (преходна, слабо изразена) Повишена аспартат аминотрансфераза (AST) и пикочна киселина в кръвта (преходна, слабо изразена) 12

13 Таблица 3. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи пациенти с тежка хронична неутропения Нарушения на кръвта и лимфната система Много чести: Анемия, спленомегалия (в малко случаи може да бъде прогресираща) Чести: Тромбоцитопения Нечести: Нарушения на слезката Нарушения на нервната система Чести Главоболие Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести: Епистаксис Стомашно-чревни нарушения Чести: Диария Хепато-билиарни нарушения Чести: Хепатомегалия Нарушения на кожата и подкожната тъкан Чести: Кожен васкулит (при продължително използване), алопеция, обрив Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Обща мускулно-скелетна болка, болки в костите Чести: Остеопороза, артралгия Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: Хематурия, протеинурия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: Болка на мястото на инжектиране Изследвания Много чести: Повишени алкална фосфатаза, LDH и пикочна киселина в кръвта (преходно), понижена кръвна захар (преходно, умерено) Таблица 4. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи пациенти с HIV Нарушения на кръвта и лимфната система Чести: Нарушения на слезката, спленомегалия* Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека до умерена) * вижте по-долу В рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания прилагането на филграстим не води до повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с цитотоксичната химиотерапия. Нежелани лекарствени реакции, съобщавани с еднаква честота при пациенти, лекувани с филграстим/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, включват гадене и повръщане, алопеция, диария, умора, анорексия, мукозит, главоболие, кашлица, кожен обрив, гръдна болка, обща слабост, възпалено гърло, запек и неуточнена болка. При пациенти, лекувани с филграстим, алергични реакции са се проявявали при първото и при последващите лечения. Като цяло по-чести са съобщенията след интравенозно прилагане. В някои случаи симптомите рецидивират при повторно прилагане и се предполага причинно-следствена връзка. При сериозни алергични реакции прилагането на филграстим трябва да бъде трайно преустановено. Има съобщения за съдови нарушения при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози, която се последва от костномозъчна трансплантация. Не е доказана причинно-следствена връзка с употребата на филграстим. В отделни случаи има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове, завършили с дихателна недостатъчност или респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS), които могат да бъдат фатални. В постмаркетинговия период има много 13

14 редки съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати, диспнея и хипоксия) при здрави донори (вж. точка 4.4). Има отделни съобщения за проява на синдрома на Sweet (остра фебрилна дерматоза) при раково болни. Тъй като значителен процент от тези пациенти страдат от левкемия (състояние, за което е известно, че е свързано със синдрома на Sweet), причинно-следствената връзка с филграстим не е установена. Има съобщения за изолирани случаи на кризи на сърповидноклетъчна анемия при пациенти с това заболяване (вж. точка 4.4). Честотата им не е известна. Всички случаи на увеличение на слезката при пациенти с HIV са били определени при клиничния преглед като леки или умерени и клиничното протичане е било доброкачествено; нямало е случаи, при които да се диагностицира хиперспленизъм и да се е наложила спленектомия. Тъй като уголемяването на слезката е обичайна находка при пациентите с HIV инфекция и присъства в различна степен при повечето пациенти със СПИН, връзката му с лечението с филграстим остава неясна. Имуногенност При нито един от здравите доброволци или от раково болните от четирите клинични проучвания не са се развили анти-rhg-csf антитела (нито свързващи, нито неутрализиращи) по време на лечението с Zarzio. 4.9 Предозиране Не са проучени ефектите от предозирането с филграстим. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Колониостимулиращи фактори, ATC код: L03AA02 Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Zarzio, съдържащ r-methug-csf (филграстим), предизвиква значително повишаване на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа, при незначително увеличаване на моноцитите. При някои пациенти с тежка хронична неутропения филграстим може да индуцира и незначително увеличаване на броя на циркулиращите еозинофили и базофили, в сравнение с изходното ниво; някои от тези пациенти може да имат предшестваща лечението еозинофилия или базофилия. Повишаването на броя на неутрофилите е дозозависимо при препоръчваните дози. Изследванията на хемотаксичните свойства и фагоцитната функция показват нормална или засилена функция на произведените в отговор на филграстим неутрофили. След прекратяване на терапията с филграстим броят на циркулиращите неутрофили спада с 50% в рамките на 1 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 7 дни. Както при другите хемопоетични растежни фактори, G-CSF показва in vitro стимулиращи свойства по отношение на човешките ендотелни клетки, които имат специфични рецептори за G-CSF. Установено е съответно, че G-CSF индуцира функциите на ендотелните клетки, свързани с ангиогенезата. Допълнително е установено, че G-CSF засилва миграцията на неутрофилите през съдовия ендотел. При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим води до значително намаляване на честотата, тежестта и продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим чувствително намалява продължителността на фебрилната неутропения, употребата на антибиотици и хоспитализацията след индукционна химиотерапия по повод остра миелогенна левкемия или миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Честотата на фебрилните състояния и документираните 14

15 инфекции не намалява и в двата случая. Продължителността на фебрилните състояния не намалява при пациентите, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Прилагането с филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, мобилизира хемопоетичните прогениторни клетки в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да бъдат събирани и вливани след високи дози цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към костномозъчната трансплантация. Вливането на PBPC ускорява възстановяването на хемопоезата, намалявайки продължителността на риска от хеморагични усложнения и необходимостта от трансфузия на тромбоцити. Едно ретроспективно европейско проучване, изследващо използването на G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация при пациенти с остри левкемии, показва евентуално повишаване на риска за реакция на присадката срещу приемателя, на свързаната с лечението смъртност и на смъртността при прилагане на G-CSF. При друго международно ретроспективно проучване, обхващащо пациенти с остри и хронични миелогенни левкемии, не е наблюдаван ефект върху риска за реакция на присадката срещу приемателя, върху свързаната с лечението смъртност и върху смъртността. Метаанализ, обхващащ проучванията с алогенна трансплантация, включително резултатите от девет проспективни рандомизирани проучвания, 8 ретроспективни проучвания и 1 проучване с контрол на случаите, не е показал ефект върху риска за остра реакция на присадката срещу приемателя, хроничната реакция на присадката срещу приемателя или ранната свързана с лечението смъртност. Относителен риск за реакция на присадката срещу приемателя и свързаната с лечението смъртност (95% ДИ) След лечение с G-CSF след костномозъчна трансплантация Вид публикация Период на проучването N Остри реакции на присадката срещу приемателя степен II - IV Хронична реакция на присадката срещу приемателя Свързаната с лечението смъртност Метаанализ (2003) a ,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Европейско ретроспективно проучване (2004) b ,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Международно ретроспективно проучване (2006) b ,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a Анализът обхваща проучвания, включващи костномозъчна трансплантация в този период; при някои проучвания е използван GM-CSF b Анализът включва пациенти, подложени на костномозъчна трансплантация в този период Употреба на филграстим за мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC При здрави донори прилагането на доза от 1 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) подкожно в продължение на 4-5 последователни дни позволява събиране на 4 x 10 6 CD34+ клетки/kg телесна маса от реципиента при повечето донори след две левкоферези. Реципиентите на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим, демонстрират по-бързо хематологично възстановяване, водещо до значително скъсяване на времето за неподпомагано възстановяване на тромбоцитите, в сравнение с алогенната костномозъчна трансплантация. Прилагането на филграстим при пациенти, деца или възрастни, с SCN (тежка конгенитална, циклична и идиопатична неутропения) индуцира устойчиво нарастване на АБН в периферната кръв и намаляване на инфекцията и свързаните с нея събития. 15

16 Прилагането на филграстим при пациенти с HIV инфекция поддържа нормален брой неутрофили, който позволява изпълнението на планираната схема на приложение на антивирусен и/или друг миелосупресивен лекарствен продукт. Не съществуват доказателства за това, че пациентите с инфекция с HIV, третирани с филграстим, показват ускорена HIV репликация. 5.2 Фармакокинетични свойства Рандомизирани, двойно-слепи, едно- и многодозови кръстосани проучвания при 146 здрави доброволци са показали, че фармакокинетичният профил на Zarzio е сравним с този на референтният продукт след подкожно и интравенозно приложение. Абсорбция Единична, подкожно приложена доза доза 0,5 MU/kg (5 µg/kg) води до максимални серумни концентрации след t max от 4,5 ± 0,9 часа. (средна ± СО). Разпределение Обемът на разпределение в кръвта е е около 150 ml/kg. След подкожно приложение на препоръчваните дози, серумните концентрации се задържат над 10 ng/ml за 8-16 часа. Съществува позитивна линеарна корелация между дозата и серумните концентрации на филграстим независимо от това дали е приложен интравенозно или подкожно. Елиминиране Елиминирането на филграстим е нелинейно спрямо дозата, като серумният клирънс намалява с покачване на дозата. Филграстим се елиминира основно с медииран от неутрофилите клирънс, който се насища при високи дози. Серумният клирънс обаче се увеличава при многократно приложение, докато броят на неутрофилите нараства. Средният елиминационен полуживот на филграстим е варирал от 2,7 часа (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) до 5,7 часа (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) след еднократно подкожно приложение и се удължава след 7-дневно прилагане на лекарството до съответно 8,5-14 повече от 20 часа след приложение в продължение на 7 дни. Продължителната инфузия с filgrastim за период от време до 28 дни, при пациенти, възстановяващи се след автоложна костномозъчна трансплантация, не е показала данни за акумулиране на медикамента, а полуживотите на елиминиране са били сходни. 5.3 Предклинични данни за безопасност Няма предклинични данни от значение за предписващия лечението, които да дават допълнителна информация, в сравнение с вече включените в други части на кратката характеристика на продукта. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Глутаминова киселина Сорбитол (E420) Полисорбат 80 Вода за инжекции 6.2 Несъвместимости Zarzio не трябва да се разрежда с разтвор на натриев хлорид. 16

17 Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6. Разреденият филграстим може да се абсорбира по стъклени или пластмасови повърхности, освен ако е разреден с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) (вж. точка 6.6). 6.3 Срок на годност 30 месеца. След разреждането: Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен разтвор в продължение на 24 часа при 2 C до 8 C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, потребителят е отговорен за времето и условията на съхранение преди употреба, като обикновено го съхранява не повече от 24 часа при 2 C до 8 C, освен ако разреждането е било направено при контролирани и валидирани асептични условия. 6.4 Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C). Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка Данни за опаковката Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с инжекционна игла (висококачествена стомана), със или без предпазител за иглата, съдържаща 0,5 ml разтвор. Опаковки от 1, 3, 5 или 10 предварително напълнени спринцовки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Преди употреба разтворът трябва да се изследва визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици. Случайното излагане на Zarzio на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. Zarzio не съдържа консерванти: Поради потенциалната опасност от микробна контаминация спринцовките Zarzio са предназначени за еднократна употреба. Разреждане преди приложение (по избор) Ако се налага, Zarzio може да се разреди с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Разреждането до крайна концентрация < 0,2 MU (2 μg/ml) не се препоръчва при никакви обстоятелства. При пациенти, третирани с филграстим, разреждан до концентрации < 1,5 MU (15 μg) на ml, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml. Пример: В краен инжекционен обем от 20 ml общи дози филграстим под 30 MU (300 μg) трябва да се прилагат с добавка на 0,2 ml 200 mg/ml (20%) разтвор на човешки албумин по Европейската фармакопея. 17

18 Разреден в инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), филграстим е съвместим със стъкло и редица пластмаси, в това число поливинилхлорид, полиолефин (кополимер на полипропилен и полиетилен) и полипропилен. Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител Предпазителят служи да покрие иглата след инжектирането, за да се избегнат наранявания от убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото. Отстранете спринцовката от пациента, като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят ще покрие иглата при отпускането на буталото. Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител Приложете дозата според стандартния протокол. Изхвърляне Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) 18

19 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всеки милилитър от разтвора съдържа 96 милиона единици (million units MU) [еквивалентни на 960 микрограма (μg)] филграстим* (filgrastim). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU (еквивалентни на 480 μg) филграстим в 0,5 ml. * рекомбинантен метионилиран човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор (granulocyte-colony stimulating factor G-CSF), произведен от E. coli чрез рекомбинантна ДНК технология. Помощнo веществo: Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420). За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Бистър, безцветен до леко жълтеникав разтвор. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания - Намаляване на продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод на злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми) и намаляване на продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация, за които се приема, че имат риск за продължителна тежка неутропения. Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, които приемат цитотоксична химиотерапия. - Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (peripheral blood progenitor cells - PBPC). - При деца и възрастни с тежка конгенитална, циклична или идиопатична неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (АБН) 0,5 x 10 9 /l и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции е показано продължителното прилагане на филграстим с цел повишаване на броя на неутрофилите и с цел намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекции събития. - Лечение на персистираща неутропения (АБН 1,0 x 10 9 /l) при пациенти с HIV инфекция в напреднал стадий с цел понижаване на риска от бактериални инфекции, при липса на други подходящи терапевтични възможности. 19

20 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологични центрове, които имат опит в лечението с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) и хематологичен опит и разполагат с необходимите диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в сътрудничество с онкохематологични центрове, които имат достатъчно опит в тази област и в които може коректно да се проведе проследяването на хемопоетичните прогениторни клетки. Zarzio се предлага в опаковки от 30 MU/0,5 ml и 48 MU/0,5 ml. Утвърдена цитотоксична химиотерапия Препоръчваната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден). Първата доза филграстим не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква продължителността на лечението за постигане на тези критерии да бъде до 14 дни. След въвеждащо и консолидиращо лечение за остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия. При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно повишаване на броя на неутрофилите 1-2 дни след започването на лечението с филграстим. За стабилно терапевтично повлияване обаче терапията с филграстим не трябва да се преустановява преди преминаване на очаквания надир и възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на лечението с филграстим преди времето на очаквания надир на броя на неутрофилите. Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация Препоръчваната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Първата доза филграстим не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия и в рамките на 24 часа след костномозъчната инфузия. Коригиране на дозата: След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир) дневната доза филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва: Абсолютен брой на неутрофилите Корекция на дозата филграстим АБН > 1,0 x 10 9 Трябва да се намали дозата до /l за 3 последователни дни 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден) След това, ако АБН остане > 1,0 x 10 9 /l за Трябва да се прекрати прилагането на 3 последователни дни филграстим Ако АБН спадне до < 1,0 x 10 9 /l по време на самото лечение, дозата филграстим трябва да се повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки Мобилизиране на PBPC Пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC Препоръчваната доза филграстим за постигане на мобилизиране на PBPC, ако се използва като монотерапия, е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) за 5-7 последователни дни. Планиране на времето на левкоферезата: Често са достатъчни 1 или 2 левкоферези през дни 5 и 6. При други 20

21 обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкоферези. Прилагането на филграстим трябва да се продължава до последната левкофереза. Препоръчваната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена ежедневно от първия ден след края на химиотерапията до преминаване над очаквания надир и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкофереза трябва да се провежда в периода, когато АБН се покачва от < 0,5 x 10 9 /l до > 5,0 x 10 9 /l. За пациентите, които не са били подложени на продължителна химиотерапия, обикновено е достатъчна една левкофереза. При други обстоятелства се препоръчват допълнителни левкоферези. Няма проспективни рандомизирани сравнения между двата препоръчвани метода на мобилизиране (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) в рамките на една и съща популация пациенти. Степента на вариабилност между отделните пациенти и между лабораторните резултати за CD34 + клетки означава, че е трудно директното сравнение между отделните проучвания. По тази причина е трудно да се препоръча оптимален метод. Изборът на метод за мобилизиране трябва да се прецени спрямо общите цели на лечението за всеки отделен пациент. Здрави донори, преди алогенна трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки За мобилизация на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC, филграстим трябва да се прилага в доза 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) в продължение на 4-5 последователни дни. Левкоферезата трябва да започне на 5-я ден и при необходимост да продължи до 6-я ден с цел набавянето на 4 x 10 6 CD34 + клетки/kg от телесната маса на пациента (ТМ). Тежка хронична неутропения Конгенитална неутропения Препоръчваната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема. Идиопатична или циклична неутропения Препоръчваната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема. Коригиране на дозата Филграстим трябва да се прилага ежедневно, докато се достигне и може да се поддържа брой на неутрофилите, надвишаващ 1,5 x 10 9 /l. При получаване на клиничния отговор трябва да се установи минималната ефективна доза за поддържане на това ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на неутрофилите. След терапия с продължителност 1 2 седмици началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от клиничното повлияване. След това дозировката може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1-2 седмици за поддържане на средния брой неутрофили между 1,5 x 10 9 /l и 10 x 10 9 /l. При пациенти с тежки инфекции може да се обмисли ускорена схема на повишаване на дозата. При клиничните изпитвания 97% от пациентите с клинично повлияване демонстрират пълно повлияване при доза 2,4 MU/kg/ден (24 μg/kg/ден). Не е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане в дози, надвишаващи 2,4 MU/kg/ден (24 μg/kg/ден) при пациенти с тежка хронична неутропения. HIV инфекция Обратимост на неутропенията Препоръчваната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 μg/kg/ден), прилагана ежедневно с титриране максимум до 0,4 MU/kg/ден (4 μg/kg/ден) до достигане и поддържане на нормалния брой неутрофили (АБН > 2,0 x 10 9 /l). При клинични проучвания тези дози предизвикват 21

22 отговор при > 90% от пациентите, постигащи обратимост на неутропенията при медиана от 2 дни. При малък брой пациенти (< 10%) за постигане на обратимост на неутропенията са били необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Поддържане на нормален брой неутрофили След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 μg/ден). В зависимост от АБН на пациента може да се наложи допълнително адаптиране на дозата за поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 10 9 /l. При клинични проучвания е било необходимо прилагането на 30 MU/ден (300 μg/ден) в продължение на 1 7 дни на седмица за поддържането на АБН > 2,0 x 10 9 /l с медиана на честотата на прилагане 3 дни на седмица. Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 10 9 /l. Специални популации Пациенти с бъбречно/чернодробно увреждане Клиничните изпитвания с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата. Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания При клиничните проучвания 65% от лекуваните за тежка хронична неутропения пациенти са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е доказана при тази възрастова група, в която повечето пациенти са с конгенитална неутропения. Не съществуват разлики в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за тежка хронична неутропения, и този при възрастни. Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична химиотерапия. Препоръчваните дози при педиатричните пациенти са същите като тези при възрастните, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Пациенти в напреднала възраст Клиничните проучвания с филграстим са включвали малък брой пациенти в напреднала възраст. Не са провеждани специални проучвания за тази популация пациенти. По тази причина не могат да бъдат направени специфични препоръки за дозировката при тези пациенти. Начин на приложение Утвърдена цитотоксична химиотерапия Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна интравенозна инфузия с продължителност 30 минути. За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Данни от проучване с прилагане на еднократна доза свидетелстват за това, че е възможно при интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай. При рандомизирани клинични изпитвания е използвана подкожно прилагана доза 23 MU/m 2 /ден (230 μg/m 2 /ден) или 0,4-0,84 MU/kg/ден (4-8,4 μg/kg/ден). 22

23 Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация Филграстим се прилага като интравенозна краткотрайна инфузия в продължение на 30 минути или като подкожна или интравенозна продължителна инфузия в продължение на 24 часа, при всяка от тези форми след разреждане в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. Мобилизиране на PBPC Подкожна инжекция. За мобилизиране на PBPC при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, която се последва от трансплантация на автоложни PBPC, препоръчваната доза филграстим може да бъде приложена и като 24-часова продължителна подкожна инфузия. За инфузията филграстим трябва да бъде разреден в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6. Tежка хронична неутропения/hiv инфекция Подкожна инжекция. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Специални предупреждения Филграстим не трябва да се използва за повишаване дозата на цитотоксичната химиотерапия над утвърдените схеми на прилагане (вж. по-долу). Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка вродена неутропения (синдром на Kostman) с абнормна цитогенетика (вж. по-долу). Утвърдена цитотоксична химиотерапия Злокачествен клетъчен растеж Понеже проучванията за показали, че G-CSF може да ускори растежа на миелоидните клетки in vitro, трябва да се имат предвид следните предупреждения. Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. По тази причина филграстим не е показан за употреба при тези състояния. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от тази при остра миелоидна левкемия. Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ) филграстим трябва да се прилага с повишено внимание. Не са установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de novo ОМЛ под 55-годишна възраст с добри цитогенетични показатели [t(8;21), t(15;17) и inv(16)]. Левкоцитоза При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим в дози, надвишаващи 0,3 MU/kg/ден (3 μg/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен или надвишаващ 100 x 10 9 /l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази степен 23

24 на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза обаче, по време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни клетки. Ако броят левкоцити надхвърли 50 x 10 9 /l след очаквания максимален спад (надир), приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако обаче по време на лечението с филграстим за мобилизация на PBPC броят на левкоцитите се увеличи до > 70 x 10 9 /l, приемът на филграстим трябва се прекрати или дозата му да бъде намалена. Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози, защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (вж. Кратка характеристика на продукта за използваните специфични химиотерапевтични средства). Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), възможно е пациентът да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовното проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения. Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия. Други специални предупреждения Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прекурсори. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова при пациенти с намален брой прекурсори неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при подложените на екстензивна радиотерапия или химиотерапия, или при пациенти с туморна инфилтрация на костния мозък). Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 5.1). Мобилизиране на PBPC Предшестваща експозиция на цитотоксични средства При пациенти, подложени на много продължителна предшестваща миелосупресивна терапия, последвана от прилагане на филграстим с цел мобилизация на PBPC, е възможно да не се постигне достатъчна мобилизация на тези кръвни клетки за достигане на препоръчваната минимална продукция ( 2,0 x 10 6 CD34+ клетки/kg) или ускоряване на тромбоцитното възстановяване до същото ниво. Някои цитотоксични средства показват специфична токсичност към хемопоетичния прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди, преди опитите за прогениторна мобилизация, могат да снижат прогениторния прираст. Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или BCNU едновременно с филграстим е ефективно за прогениторна мобилизация. При предстояща трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента. При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани прогенитори преди прилагането на химиотерапия във високи дози. Ако прирастът е недостатъчен според посочените по-горе количествени критерии, трябва да се търсят алтернативни форми на лечение, които не изискват прогениторна поддръжка. 24

25 Оценка на продукцията на прогениторни клетки При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при третирани с филграстим пациенти, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите от флоуцитометричния анализ на броя на CD34+ клетките варират в зависимост от точността на използвания метод, следователно резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се интерпретират с повишено внимание. Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34+ клетки и скоростта на тромбоцитното възстановяване след високи дози химиотерапия показва сложна, но непрекъсната връзка. Препоръката за минимален прираст от 2,0 x 10 6 CD34+ клетки/kg се основава на публикации за опити с резултат адекватно хематологично преустройство. Продукции, надвишаващи този минимален прираст, корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по-ниски стойности с по-бавно възстановяне. Здрави донори преди алогенна трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза при здравите донори и трябва да се прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки. Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки, като се обръща специално внимание на хематологичните показатели и на данните за инфекциозни заболявания. Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при здрави донори на възраст < 16 години или > 60 години. Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10 9 /l) след прилагане на филграстим и левкофереза се наблюдава при 35% от изследваните пациенти. Сред тях се съобщава за два случая на тромбоцитен брой < 50 x 10 9 /l, които се отдават на процедурата на левкофереза. При необходимост от прилагането на повече от една левкофереза особено внимание трябва да се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 10 9 /l преди левкоферезата; по принцип афереза не трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 10 9 /l. Левкоферезата не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти, или при такива с доказани нарушения на хемостазата. Лечението с филграстим трябва да се преустанови или дозата да се намали, ако броят на левкоцитите нарасне до > 70 x 10 9 /l. Донорите, приемащи гранулоцит-колониостимулиращ фактори за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели. В момента продължава дългосрочно проследяване по отношение на безопасността при донори. Няма съобщения за аномална хемопоеза при нормални донори за период до 4 години. Не може да бъде обаче изключен рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност. Наблюдавани са преходни цитогенетични модификации след прилагане на G-CSF при здрави донори. Значимостта на тези промени за развитието на злокачествени хематологични заболявания не е известна. Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия и много редки случаи на руптура на слезката са съобщавани при здрави донори и пациенти след прилагане на G-CSF. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални. Затова големината на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото. 25

26 В постмаркетинговия период има много редки съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати, диспнея и хипоксия) при здрави донори. В случай на съмнение за или на доказани нежелани реакции от страна на белите дробоветрябва да се обмисли преустановяване на лечнеието с филграстим и да се предоставят съответни медицински грижи. Реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или хронична реакция на присадката срещу приемника (GvHD), в сравнение с костномозъчната трансплантация. Тежка хронична неутропения Кръвна картина Броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Необходимо е периодично прекъсване или намаляване на дозата филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения, т.е. броят на тромбоцитите се задържа постоянно < /mm 3. Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно проследяване на клетъчния брой. Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром Специално внимание е необходимо при диагностицирането на тежките хронични неутропении, за да се отграничат от други хемопоетични заболявания като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциална кръвна картина и определяне броя на тромбоцитите, както и оценка на костномозъчната морфология и кариотип. При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластичен синдром (MDS) или левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват патологични изменения, в това число монозомия 7. Ако пациенти с SCN развият цитогенетични аномалии, рисковете и ползите от продължаване на лечението с филграстим трябва да бъдат внимателно преценени; лечението с филграстим трябва да се преустанови при поява на MDS или левкемия. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки 12 месеца). Други специални предупреждения Трябва да се изключат евентуални причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции. Уголемяването на слезката е пряк резултат от лечението с филграстим. 31% от пациентите в проучванията са с документирана палпаторно установена спленомегалия. Нарастване на обема, измерено рентгенографски, възниква още в ранните етапи на лечението с филграстим и има тенденция към образуване на плато. Забелязано е, че намаляването на дозата забавя или преустановява прогресията на уголемяването на слезката; при 3% от пациентите се е наложила спленектомия. Големината на слезката трябва да се измерва редовно. Палпацията на корема е достатъчна за определяне на абнормно увеличаване на обема на слезката. При малък брой пациенти е наблюдавана хематурия/протеинурия. Проследяването на това събитие изисква периодично изследване на урината. 26

27 Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и пациенти с автоимунна неутропения. HIV инфекция Кръвна картина АБН трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят много бързо със значително увеличаване на броя на неутрофилите при началната доза филграстим. През първите 2-3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане на 30 MU (300 μg/ден) филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на индивидуалните АБН с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби за АБН да се извършва непосредствено преди всяко прилагане на дозата филграстим по схема. Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивни терапии. Поради вероятността за получаване на по-високи дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим, пациентът е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе). Инфекции и злокачествени състояния, причиняващи миелосупресия Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък, като комплекса Mycobacterium avium, или на злокачествени процеси напр. лимфом. При пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествени заболявания трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени. Други специални предупреждения Има съобщения за редки нежелани ефекти от страна на белите дробове, по-специално интерстициална пневмония, след прилагане на G-CSF (вж. точка 4.8). Възможно е пациентите с анамнеза за пресни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробните симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробни инфилтрати и влошаване на белодробните функции, могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome). При тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи подходяща терапия. При продължително лечение с филграстим (повече от 6 месеца) може да има показания за проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопороза. Има съобщения за кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои случаи фатални, при прилагане на филграстим при лица със сърповидноклетъчна анемия. Изисква се повишено внимание от страна на лекарите при прилагането на филграстим при пациенти със сърповидноклетъчна анемия, което трябва да става само след внимателна оценка на потенциалните рискове и ползи. Повишената хемопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни позитивни находки от образните изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите. 27

28 Помощни вещества Zarzio съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Не са проучени категорично безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същ ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Поради чувствителността на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия прилагането на филграстим не се препоръчва през периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана терапия с филграстим и 5-флуороурацил, показват възможна екзацербация на неутропенията. Възможните взаимодействия с други хемопоетични растежни фактори и цитокини не са проучени при клинични изпитвания. Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, съществува вероятност от потенциращ ефект върху филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно. 4.6 Бременност и кърмене Няма достатъчно данни за употребата на филграстим при бременни жени. В литературата има съобщения, описващи трансплацентарното преминаване на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни не дават данни за тератогенни свойства на филграстим. При зайци е наблюдавано повишаване на честотата на загуба на ембриони, но не са наблюдавани малформации. По време на бременост трябва да се преценява съотношението между риска за плода от прилагането на филграстим и очакваните терапевтични ползи. Не е известно дали филграстим се екскретира в кърмата и по тази причина не се препоръчва употребата му при кърмачки. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Филграстим не повлиява способността за шофиране и работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Най-честите съобщавани нежелани лекарствени реакции, свързани с прилагането на филграстим, са лека до умерена мускулно-скелетна болка, възникваща при 10% от пациентите. Мускулно-скелетната болка обикновено се овладява със стандартни аналгетици. Изброените по-долу нежелани лекарствени реакции са подредени според честотата им и системо-органните класове. Групирането по честота е въз основа на следните определения: Много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до < 1/10), нечести ( 1/1000 до < 1/100), редки ( 1/ до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). 28

29 Таблица 1. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи онкологично болни Нарушения на имунната система Много редки: Реакции от алергичен тип*, включително анафилаксия, кожен обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония Съдови нарушения Нечести: Редки: Хипотония (преходна) Съдови нарушения*, включително венооклузивна болест и нарушения в обема на течностите Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много редки: Белодробен оток*, интерстициална пневмония*, белодробни инфилтрати* Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много редки: Синдром на Sweet*, кожен васкулит Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека или умерена) Чести: Мускулно-скелетна болка (силна) Много редки: Обостряне на ревматоиден артрит Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Много редки: Нарушения на уринирането (предимно дизурия) Изследвания Много чести: Повишаване на нивата на алакалната фосфатаза в кръвта, лактат-дехидрогеназата в кръвта (LDH), гама-глутамилтрансферазата (GGT) и пикочната киселина в кръвта (обратимо, дозозависимо, леко до умерено) * вижте по-долу Таблица 2. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи здрави донори, подложени на мобилизация на PBPC Нарушения на имунната система Нечести: Тежка алергична реакция: анафилаксия, ангиоедем, уртикария, обрив Нарушения на кръвта и лимфната система Много чести: Левкоцитоза (WBC > 50 x 10 9 /l), тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10 9 /l; преходни) Чести: Спленомегалия (обикновено асимптоматична и при пациентите) Нечести: Нарушения на слезката Много редки: Руптура на слезката (и при пациенти) Нарушения на нервната система Много чести: Главоболие Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много редки: Хемоптиза*, белодробен кръвоизлив*, белодробни инфилтрати*, диспнея*, хипоксия* Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека до умерена, преходна) Нечести: Изследвания Чести: Нечести: * вижте по-долу Ревматоиден артрит и обостряне на артритни симптоми Повишена алкална фосфатаза и LDH в кръвта (преходна, слабо изразена) Повишена аспартат аминотрансфераза (AST) и пикочна киселина в кръвта (преходна, слабо изразена) 29

30 Таблица 3. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи пациенти с тежка хронична неутропения Нарушения на кръвта и лимфната система Много чести: Анемия, спленомегалия (в малко случаи може да бъде прогресираща) Чести: Тромбоцитопения Нечести: Нарушения на слезката Нарушения на нервната система Чести Главоболие Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести: Епистаксис Стомашно-чревни нарушения Чести: Диария Хепато-билиарни нарушения Чести: Хепатомегалия Нарушения на кожата и подкожната тъкан Чести: Кожен васкулит (при продължително използване), алопеция, обрив Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Обща мускулно-скелетна болка, болки в костите Чести: Остеопороза, артралгия Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: Хематурия, протеинурия Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: Болка на мястото на инжектиране Изследвания Много чести: Повишени алкална фосфатаза, LDH и пикочна киселина в кръвта (преходно), понижена кръвна захар (преходно, умерено) Таблица 4. Нежелани реакции при клинични проучвания, обхващащи пациенти с HIV Нарушения на кръвта и лимфната система Чести: Нарушения на слезката, спленомегалия* Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Много чести: Мускулно-скелетна болка (лека до умерена) * вижте по-долу В рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания прилагането на филграстим не води до повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с цитотоксичната химиотерапия. Нежелани лекарствени реакции, съобщавани с еднаква честота при пациенти, лекувани с филграстим/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, включват гадене и повръщане, алопеция, диария, умора, анорексия, мукозит, главоболие, кашлица, кожен обрив, гръдна болка, обща слабост, възпалено гърло, запек и неуточнена болка. При пациенти, лекувани с филграстим, алергични реакции са се проявявали при първото и при последващите лечения. Като цяло по-чести са съобщенията след интравенозно прилагане. В някои случаи симптомите рецидивират при повторно прилагане и се предполага причинно-следствена връзка. При сериозни алергични реакции прилагането на филграстим трябва да бъде трайно преустановено. Има съобщения за съдови нарушения при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози, която се последва от костномозъчна трансплантация. Не е доказана причинно-следствена връзка с употребата на филграстим. В отделни случаи има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове, завършили с дихателна недостатъчност или респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS), които могат да бъдат фатални. В постмаркетинговия период има много 30

31 редки съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати, диспнея и хипоксия) при здрави донори (вж. точка 4.4). Има отделни съобщения за проява на синдрома на Sweet (остра фебрилна дерматоза) при раково болни. Тъй като значителен процент от тези пациенти страдат от левкемия (състояние, за което е известно, че е свързано със синдрома на Sweet), причинно-следствената връзка с филграстим не е установена. Има съобщения за изолирани случаи на кризи на сърповидноклетъчна анемия при пациенти с това заболяване (вж. точка 4.4). Честотата им не е известна. Всички случаи на увеличение на слезката при пациенти с HIV са били определени при клиничния преглед като леки или умерени и клиничното протичане е било доброкачествено; нямало е случаи, при които да се диагностицира хиперспленизъм и да се е наложила спленектомия. Тъй като уголемяването на слезката е обичайна находка при пациентите с HIV инфекция и присъства в различна степен при повечето пациенти със СПИН, връзката му с лечението с филграстим остава неясна. Имуногенност При нито един от здравите доброволци или от раково болните от четирите клинични проучвания не са се развили анти-rhg-csf антитела (нито свързващи, нито неутрализиращи) по време на лечението с Zarzio. 4.9 Предозиране Не са проучени ефектите от предозирането с филграстим. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Колониостимулиращи фактори, ATC код: L03AA02 Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Zarzio, съдържащ r-methug-csf (филграстим), предизвиква значително повишаване на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа, при незначително увеличаване на моноцитите. При някои пациенти с тежка хронична неутропения филграстим може да индуцира и незначително увеличаване на броя на циркулиращите еозинофили и базофили, в сравнение с изходното ниво; някои от тези пациенти може да имат предшестваща лечението еозинофилия или базофилия. Повишаването на броя на неутрофилите е дозозависимо при препоръчваните дози. Изследванията на хемотаксичните свойства и фагоцитната функция показват нормална или засилена функция на произведените в отговор на филграстим неутрофили. След прекратяване на терапията с филграстим броят на циркулиращите неутрофили спада с 50% в рамките на 1 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 7 дни. Както при другите хемопоетични растежни фактори, G-CSF показва in vitro стимулиращи свойства по отношение на човешките ендотелни клетки, които имат специфични рецептори за G-CSF. Установено е съответно, че G-CSF индуцира функциите на ендотелните клетки, свързани с ангиогенезата. Допълнително е установено, че G-CSF засилва миграцията на неутрофилите през съдовия ендотел. При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим води до значително намаляване на честотата, тежестта и продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим чувствително намалява продължителността на фебрилната неутропения, употребата на антибиотици и хоспитализацията след индукционна химиотерапия по повод остра миелогенна левкемия или миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Честотата на фебрилните състояния и документираните 31

32 инфекции не намалява и в двата случая. Продължителността на фебрилните състояния не намалява при пациентите, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Прилагането с филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, мобилизира хемопоетичните прогениторни клетки в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да бъдат събирани и вливани след високи дози цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към костномозъчната трансплантация. Вливането на PBPC ускорява възстановяването на хемопоезата, намалявайки продължителността на риска от хеморагични усложнения и необходимостта от трансфузия на тромбоцити. Едно ретроспективно европейско проучване, изследващо използването на G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация при пациенти с остри левкемии, показва евентуално повишаване на риска за реакция на присадката срещу приемателя, на свързаната с лечението смъртност и на смъртността при прилагане на G-CSF. При друго международно ретроспективно проучване, обхващащо пациенти с остри и хронични миелогенни левкемии, не е наблюдаван ефект върху риска за реакция на присадката срещу приемателя, върху свързаната с лечението смъртност и върху смъртността. Метаанализ, обхващащ проучванията с алогенна трансплантация, включително резултатите от девет проспективни рандомизирани проучвания, 8 ретроспективни проучвания и 1 проучване с контрол на случаите, не е показал ефект върху риска за остра реакция на присадката срещу приемателя, хроничната реакция на присадката срещу приемателя или ранната свързана с лечението смъртност. Относителен риск за реакция на присадката срещу приемателя и свързаната с лечението смъртност (95% ДИ) След лечение с G-CSF след костномозъчна трансплантация Вид публикация Период на проучването N Остри реакции на присадката срещу приемателя степен II - IV Хронична реакция на присадката срещу приемателя Свързаната с лечението смъртност Метаанализ (2003) a ,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Европейско ретроспективно проучване (2004) b ,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Международно ретроспективно проучване (2006) b ,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a Анализът обхваща проучвания, включващи костномозъчна трансплантация в този период; при някои проучвания е използван GM-CSF b Анализът включва пациенти, подложени на костномозъчна трансплантация в този период Употреба на филграстим за мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC При здрави донори прилагането на доза от 1 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) подкожно в продължение на 4-5 последователни дни позволява събиране на 4 x 10 6 CD34+ клетки/kg телесна маса от реципиента при повечето донори след две левкоферези. Реципиентите на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим, демонстрират по-бързо хематологично възстановяване, водещо до значително скъсяване на времето за неподпомагано възстановяване на тромбоцитите, в сравнение с алогенната костномозъчна трансплантация. Прилагането на филграстим при пациенти, деца или възрастни, с SCN (тежка конгенитална, циклична и идиопатична неутропения) индуцира устойчиво нарастване на АБН в периферната кръв и намаляване на инфекцията и свързаните с нея събития. 32

33 Прилагането на филграстим при пациенти с HIV инфекция поддържа нормален брой неутрофили, който позволява изпълнението на планираната схема на приложение на антивирусен и/или друг миелосупресивен лекарствен продукт. Не съществуват доказателства за това, че пациентите с инфекция с HIV, третирани с филграстим, показват ускорена HIV репликация. 5.2 Фармакокинетични свойства Рандомизирани, двойно-слепи, едно- и многодозови кръстосани проучвания при 146 здрави доброволци са показали, че фармакокинетичният профил на Zarzio е сравним с този на референтният продукт след подкожно и интравенозно приложение. Абсорбция Единична, подкожно приложена доза доза 0,5 MU/kg (5 µg/kg) води до максимални серумни концентрации след t max от 4,5 ± 0,9 часа. (средна ± СО). Разпределение Обемът на разпределение в кръвта е е около 150 ml/kg. След подкожно приложение на препоръчваните дози, серумните концентрации се задържат над 10 ng/ml за 8-16 часа. Съществува позитивна линеарна корелация между дозата и серумните концентрации на филграстим независимо от това дали е приложен интравенозно или подкожно. Елиминиране Елиминирането на филграстим е нелинейно спрямо дозата, като серумният клирънс намалява с покачване на дозата. Филграстим се елиминира основно с медииран от неутрофилите клирънс, който се насища при високи дози. Серумният клирънс обаче се увеличава при многократно приложение, докато броят на неутрофилите нараства. Средният елиминационен полуживот на филграстим е варирал от 2,7 часа (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) до 5,7 часа (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) след еднократно подкожно приложение и се удължава след 7-дневно прилагане на лекарството до съответно 8,5-14 повече от 20 часа след приложение в продължение на 7 дни. Продължителната инфузия с filgrastim за период от време до 28 дни, при пациенти, възстановяващи се след автоложна костномозъчна трансплантация, не е показала данни за акумулиране на медикамента, а полуживотите на елиминиране са били сходни. 5.3 Предклинични данни за безопасност Няма предклинични данни от значение за предписващия лечението, които да дават допълнителна информация, в сравнение с вече включените в други части на кратката характеристика на продукта. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Глутаминова киселина Сорбитол (E420) Полисорбат 80 Вода за инжекции 6.2 Несъвместимости Zarzio не трябва да се разрежда с разтвор на натриев хлорид. 33

34 Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6. Разреденият филграстим може да се абсорбира по стъклени или пластмасови повърхности, освен ако е разреден с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) (вж. точка 6.6). 6.3 Срок на годност 30 месеца. След разреждането: Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен разтвор в продължение на 24 часа при 2 C до 8 C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, потребителят е отговорен за времето и условията на съхранение преди употреба, като обикновено го съхранява не повече от 24 часа при 2 C до 8 C, освен ако разреждането е било направено при контролирани и валидирани асептични условия. 6.4 Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C). Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка Данни за опаковката Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с инжекционна игла (висококачествена стомана), със или без предпазител за иглата, съдържаща 0,5 ml разтвор. Опаковки от 1, 3, 5 или 10 предварително напълнени спринцовки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Преди употреба разтворът трябва да се изследва визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици. Случайното излагане на Zarzio на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. Zarzio не съдържа консерванти: Поради потенциалната опасност от микробна контаминация спринцовките Zarzio са предназначени за еднократна употреба. Разреждане преди приложение (по избор) Ако се налага, Zarzio може да се разреди с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Разреждането до крайна концентрация < 0,2 MU (2 μg/ml) не се препоръчва при никакви обстоятелства. При пациенти, третирани с филграстим, разреждан до концентрации < 1,5 MU (15 μg) на ml, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml. Пример: В краен инжекционен обем от 20 ml общи дози филграстим под 30 MU (300 μg) трябва да се прилагат с добавка на 0,2 ml 200 mg/ml (20%) разтвор на човешки албумин по Европейската фармакопея. 34

35 Разреден в инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), филграстим е съвместим със стъкло и редица пластмаси, в това число поливинилхлорид, полиолефин (кополимер на полипропилен и полиетилен) и полипропилен. Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител Предпазителят служи да покрие иглата след инжектирането, за да се избегнат наранявания от убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото. Отстранете спринцовката от пациента, като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят ще покрие иглата при отпускането на буталото. Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител Приложете дозата според стандартния протокол. Изхвърляне Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) 35

36 ПРИЛОЖЕНИЕ II А. ПРОИЗВОДИТЕЛ НА БИОЛОГИЧНОТО АКТИВНО ВЕЩЕСТВО И ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 36

37 А. ПРОИЗВОДИТЕЛ НА БИОЛОГИЧНОТО(НИТЕ) АКТИВНО(И) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРИТЕЖАТЕЛИ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕННИ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя(ите) на биологичното активно вещество Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl Австрия Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Австрия Б. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ДОСТАВКАТА И УПОТРЕБАТА, НАЛОЖЕНИ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Лекарственият продукт е на ограничен режим на отпускане (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, 4.2). УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА БЕЗОПАСНАТА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Неприложимо ДРУГИ УСЛОВИЯ Система за лекарствена безопасност ПРУ трябва да осигури наличието на системата за лекарствена безопасност, описана във версия 7.0 от , представена в Модул на Заявлението за разрешаване за употреба, която да функционира преди пускането на продукта на пазара и докато той е на пазара. План за управление на риска ПРУ се задължава да извърши проучванията и допълнителните дейности по отношение на лекарствената безопасност, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, в съответствие с версия 4.0 от на Плана за управление на риска (ПУР), представена в Модул на Заявлението за разрешаване за употреба, както и във всички следващи актуализации на ПУР, съгласувани с Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина (CHMP). В съответстие с Указанията на CHMP за Системи за управление на риска при лекарствени продукти за хуманната медицина, актуализираният План за управление на риска трябва да бъде подаден едновременно със следващия Периодичен доклад за безопасност (ПДБ). Освен това, актуализиран ПУР трябва да бъде подаден: 37

38 Когато се получи нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация за безопасност, Плана за лекарствена безопасност или дейностите за минимизиране на риска; В рамките на 60 дена след получаване на информация за важно събитие (лекарствена безопасност или намаляване на риска); При поискване от EMEA. 38

39 ПРИЛОЖЕНИЕ III ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА 39

40 A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 40

41 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Филграстим 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 милиона единици (еквивалентни на 300 микрограма) филграстим в 0,5 ml (60 MU/ml). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Помощни вещества: глутаминова киселина, полисорбат 80, вода за инжекции и сорбитол (E420) за допълнителна информация вижте листовката за пациента. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 1 предварително напълнена спринцовка 3 предварително напълнени спринцовки 5 предварително напълнени спринцовки 10 предварително напълнени спринцовки 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Само за еднократно приложение. Преди употреба прочетете листовката. Подкожно или интравенозно приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 41

42 След разреждане да се използва в рамките на 24 часа. 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в хладилник. Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/0/00/000/001 опаковка по 1 EU/0/00/000/002 опаковка по 3 EU/0/00/000/003 опаковка по 5 EU/0/00/000/004 опаковка по ПАРТИДЕН НОМЕР Партиден 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Zarzio 30 MU/0,5 ml 42

43 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Филграстим 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 милиона единици (еквивалентни на 480 микрограма) филграстим в 0,5 ml (96 MU/ml). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Помощни вещества: глутаминова киселина, полисорбат 80, вода за инжекции и сорбитол (E420) за допълнителна информация вижте листовката за пациента. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 1 предварително напълнена спринцовка 3 предварително напълнени спринцовки 5 предварително напълнени спринцовки 10 предварително напълнени спринцовки 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Само за еднократно приложение. Преди употреба прочетете листовката. Подкожно или интравенозно приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 43

44 След разреждане да се използва в рамките на 24 часа. 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в хладилник. Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/0/00/000/001 опаковка по 1 EU/0/00/000/002 опаковка по 3 EU/0/00/000/003 опаковка по 5 EU/0/00/000/004 опаковка по ПАРТИДЕН НОМЕР Партиден 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Zarzio 48 MU/0,5 ml 44

45 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Филграстим 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 милиона единици (еквивалентни на 300 микрограма) филграстим в 0,5 ml (60 MU/ml). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Помощни вещества: глутаминова киселина, полисорбат 80, вода за инжекции и сорбитол (E420) за допълнителна информация вижте листовката за пациента. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 1 предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата 3 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 5 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 10 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Само за еднократно приложение. Преди употреба прочетете листовката. Подкожно или интравенозно приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 45

46 След разреждане да се използва в рамките на 24 часа. 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в хладилник. Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/0/00/000/001 опаковка по 1 EU/0/00/000/002 опаковка по 3 EU/0/00/000/003 опаковка по 5 EU/0/00/000/004 опаковка по ПАРТИДЕН НОМЕР Партиден 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Zarzio 30 MU/0,5 ml 46

47 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Филграстим 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 милиона единици (еквивалентни на 480 микрограма) филграстим в 0,5 ml (96 MU/ml). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Помощни вещества: глутаминова киселина, полисорбат 80, вода за инжекции и сорбитол (E420) за допълнителна информация вижте листовката за пациента. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка 1 предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата 3 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 5 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 10 предварително напълнени спринцовки с предпазител за иглата 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Само за еднократно приложение. Преди употреба прочетете листовката. Подкожно или интравенозно приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 47

48 След разреждане да се използва в рамките на 24 часа. 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в хладилник. Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/0/00/000/001 опаковка по 1 EU/0/00/000/002 опаковка по 3 EU/0/00/000/003 опаковка по 5 EU/0/00/000/004 опаковка по ПАРТИДЕН НОМЕР Партиден 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Zarzio 48 MU/0,5 ml 48

49 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРНА ОПАКОВКА С ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА / ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекция или инфузия Филграстим 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 49

50 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРНА ОПАКОВКА С ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА / ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекция или инфузия Филграстим 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Sandoz GmbH 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 50

51 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА / ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекция или инфузия Филграстим s.c./i.v. 2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ 0,5 ml 6. ДРУГО 51

52 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА / ПРЕДВАРИТЕЛНО НАПЪЛНЕНА СПРИНЦОВКА С ПРЕДПАЗИТЕЛ ЗА ИГЛАТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекция или инфузия Филграстим s.c./i.v. 2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ 0,5 ml 6. ДРУГО 52

53 B. ЛИСТОВКА 53

54 ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка Филграстим (Filgrastim) Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да прилагате това лекарство. - Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново. - Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт. - Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите. - Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт. В тази листовка: 1. Какво представлява Zarzio и за какво се използва 2. Преди да използвате Zarzio 3. Как да използвате Zarzio 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате Zarzio 6. Допълнителна информация 1. КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ZARZIO И ЗА КАКВО СЕ ИЗПОЛЗВА Zarzio съдържа активното вещество филграстим. То принадлежи към групата протеини, наречени цитокини, и е много подобно на гранулоцит-колониостимулиращия фактор (G-CSF), който се синтезира в човешкия организъм. Филграстим стимулира костния мозък да произвежда повече бели кръвни клетки, които помагат за превъзмогване на инфекцията. Ако броят на белите кръвни клетки е много малък (неутропения), рискът за инфекции е повишен. Противотуморна химиотерапия Zarzio се използва за намаляване на продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения (с повишена температура), която може да се предизвиква от цитотоксичната противотуморна химиотерапия при деца и възрастни. Не се прилага при пациенти с хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) и миелодиспластични синдроми (МДС). Костномозъчна трансплантация Zarzio се използва за намаляване на продължителността на неутропенията след химиотерапия във високи дози и облъчване на цялото тяло (лъчетерапия), последвани от костномозъчна трансплантация при деца и възрастни с повишен риск от продължителна тежка неутропения. Мобилизиране на периферни кръвни стволови клетки Zarzio се използва за стимулиране на костния мозък да отделя (мобилизиране) периферни кръвни прогениторни клетки (peripheral blood progenitor cells PBPC, тип стволови клетки) в циркулацията, така че те евентуално да нарастват и се развиват в посока на всички типове кръвни клетки: бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити. Ако боледувате от рак, тези PBPC ще бъдат отстранени от кръвта Ви и ще бъдат върнати след химиотерапията и/или лъчетерапията. Понеже химиотерапията и/или лъчетерапията могат да потиснат костния Ви мозък, това ще спомогне за по-бързото му възстановяване. 54

55 Ако дарявате стволови клетки на друг човек, PBPC ще бъдат отделени от кръвта Ви и дадени на приемателя, след като той/тя премине химиотерапията и/или лъчетерапията. Тежка хронична неутропения Zarzio се използва при деца и възрастни за увеличаване на броя на белите кръвни клетки и намаляване на продължителността на инфекциите, свързани с определени форми на тежка хронична неутропения: конгенитална (вродена), циклична (повтаряща се) или идиопатична (с неизвестна причина). Неутропения при инфекция с HIV Zarzio се използва за лечение на персистираща неутропения при пациенти с напреднала инфекция с HIV, с цел намаляване на риска от бактериални инфекции, когато няма друго подходящо лечение. 2. ПРЕДИ ДА ИЗПОЛЗВАТЕ ZARZIO Не използвайте Zarzio - ако сте алергични (свръхчувствителни) към филграстим или към някоя от останалите съставки на Zarzio (изброени в точка 6 Какво съдържа Zarzio ) Обърнете специално внимание при употребата на Zarzio Моля информирайте Вашия лекар: - ако имате остеопороза. - ако имате сърповидноклетъчна анемия (нарушение на червените кръвни клетки, което обуславя сърповидната форма на червените кръвни клетки). - ако имате някои особени нарушения на кръвта като миелодиспластични синдроми (МДС) или хронична миелоидна левкемия (ХМЛ). - ако сте донор за друг човек и Ви се прилагат антикоагуланти (лекарства за намаляване на съсирването на кръвта) или ако имате проблеми, свързани с кървене. Употреба на други лекарства Моля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта. Бременност и кърмене Важно е да информирате Вашия лекар, ако сте бременна, допускате, че може да сте бременна, или планирате да забременеете, понеже лекарят може да реши, че не трябва да използвате това лекарство. Филграстим може да повлияе на способността Ви да забременеете или да задържите бременността. Вашият лекар може да реши, че не трябва да използвате филграстим, ако кърмите, понеже не е известно дали лекарството преминава в кърмата. Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство. Шофиране и работа с машини Zarzio не оказва ефект върху способността за шофиране и работа с машини. Важна информация относно някои от съставките на Zarzio Това лекарство съдържа сорбитол (вид захар). Ако Вашият лекар Ви е информирал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете това лекарство. 55

56 3. КАК ДА ИЗПОЛЗВАТЕ ZARZIO Дозата Zarzio, koяto Ви е необходимa, зависи от телесната Ви маса и заболяването, от което се лекувате. Противотуморна химиотерапия Обичайната ежедневна доза е 0,5 милиона единици (MU) на килограм телесно тегло. Например, ако тежите 60 kg, Вашата ежедневна доза ще бъде 30 MU. Първата доза не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. Лечението Ви може да продължи до 14 дни. При някои заболявания, обаче, е възможно лечението да е по-дълго до около 1 месец. Костномозъчна трансплантация Обичайната начална доза е 1 MU на килограм телесно тегло, прилагани ежедневно. Например ако тежите 60 kg, Вашата ежедневна доза ще бъде 60 MU. Обикновено първата доза ще Ви бъде приложена поне 24 часа след химиотерапията, но в рамките на 24 часа след извършването на трансфузията на костен мозък. След това Вашият лекар ще изследва кръвта Ви, за да определи доколко е сполучливо лечението и колко време трябва да продължи то. Мобилизиране на периферни кръвни стволови клетки - Ако дарявате стволови клетки за самия себе си, обичайната доза е 1 MU на kg телесна маса всеки ден. Zarzio ще Ви бъде прилаган в продължение на 5-7 последователни дни. Лечението със Zarzio трябва да продължи до последното вземане на стволови клетки. - Ако дарявате стволови клетки за самия себе си след химиотерапия, обичайната доза е 0,5 MU на kg телесна маса всеки ден. Zarzio ще Ви бъде прилаган до преминаване над очаквания най-нисък брой бели кръвни клетки и след възстановяването му в нормалните граници. - Ако сте донор на стволови клетки за друг човек, обичайната доза е 1 MU на kg телесна маса всеки ден. Лечението с Zarzio ще продължи 4-5 последователни дни. Вашият лекар редовно ще изследва кръвта Ви, за да определи най-подходящия момент за вземане на стволовите клетки. Тежка хронична неутропения Обичайната начална доза е между 0,5 и 1,2 MU на kg телесно тегло всеки ден като еднократна или разделена доза. След това Вашият лекар ще изследва кръвта Ви, за да определи доколко е сполучливо лечението и коя е най-подходящата за Вас доза. При неутропения се налага продължително лечение с Zarzio. Неутропения при инфекция с HIV Обичайната начална доза е между 0,1 и 0,4 MU на kg телесно тегло всеки ден. Вашият лекар периодично ще изследва кръвта Ви, за да определи доколко е сполучливо лечението. След като броят на белите кръвни клетки в кръвта Ви се върне в границите на нормата, е възможно да се разредят приемите до по-малко от един път на ден. Вашият лекар ще продължи периодично да изследва кръвта Ви и ще Ви препоръча най-добрата за Вас доза. За поддържане на нормален брой бели кръвни клетки в кръвта Ви е възможно да се наложи продължително лечение с Zarzio. Деца и юноши Препоръчителните дози са същите като за възрастни, подложени на химиотерапия. 56

57 Как се използва Zarzio Винаги използвайте Zarzio точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт. Това лекарство се прилага чрез инжектиране в тъканта непосредствено под кожата Ви (подкожна инжекция) или чрез интравенозна инфузия ( система за вливане ). Вашият лекар може да реши, че е по-удобно сами да си инжектирате Zarzio. Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви покажат как да си поставяте инжекцията. Не се опитвайте да си поставяте инжекции сами, ако не сте обучени. Инструкции за това как сами да си поставяте инжекцията Zarzio е поместена в края на тази листовка. Ако сте използвали повече от необходимата доза Zarzio Ако сте използвали повече от необходимата доза Zarzio, трябва да се свържете с Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт възможно най-бързо. Ако сте пропуснали да използвате Zarzio Ако сте пропуснали да приложите някоя доза Zarzio, трябва да се свържете с Вашия лекар и да обсъдите с него кога следва да инжектирате следващата доза. Ако сте спрели употребата на Zarzio Вашият лекар ще Ви каже кога може да спрете да използвате Zarzio. Напълно нормално е да имате няколко курса на лечение със Zarzio. 4. ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ Както всички лекарства, Zarzio може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Незабавно съобщете на Вашия лекар ако имате кашлица, повишена температура или затруднено дишане, понеже при Вас може да се развият тежки белодробни нежелани реакции като пневмония и респираторен дистрес; ако получите болка в горната лява част на корема или болка в горната част на рамото, тъй като това може да е свързано с проблем със слезката Ви; ако внезапно изпитате затруднение в дишането, замаяност, оток по лицето или в гърлото, оток по кожата или обрив. Понеже това може да представлява тежка алергична реакция, спрете инжектирането и потърсете незабавно лекарска помощ. Нежеланите реакции могат да възникват с определена честота, според която се класифицират както следва: много чести: засягат повече от 1 на всеки 10 пациенти чести: засягат повече от 1 до 10 на всеки 100 пациенти нечести: засягат повече от 1 до 10 на всеки пациенти редки: засягат повече от 1 до 10 на всеки пациенти много редки: засягат повече от 1 на всеки пациенти с неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата. Много чести нежелани реакции болки в костите, ставите и мускулите повишаване на нивата на пикочната киселина и някои ензими в кръвта понижение на кръвната захар левкоцитоза (наднормено повишен брой бели кръвни клетки в кръвта) понижен брой на тромбоцитите (което повишава риска за кървене) 57

58 понижен брой на еритроцитите (червените кръвни клетки) (което може да обуслови бледа кожа, слабост и задух) главоболие кървене от носа увеличение на слезката Чести нежелани реакции диария болка на мястото на инжектиране косопад обрив увеличение на черния дроб възпаление на кръвоносните съдове на кожата загуба на калций от костите (остеопороза) нарушения на слезката Нечести нежелани реакции понижаване на кръвното налягане реакции от алергичен тип, вкл. анафилаксия (замаяност, силно спадане на кръвното налягане, затруднено дишане), ангиоедем (болезнен оток по лицето и гърлото), затруднено дишане, ниско кръвно налягане, кожен обрив, обрив като опарено от коприва; тези реакции могат да се появят в началото на лечението или в хода му влошаване на ревматоиден артрит или на артритни симптоми кръв и белтък в урината Редки нежелани реакции съдови нарушения, включително венооклузивна болест (болест, която засяга черния дроб) и задръжка на вода, което да доведе до оток на крайниците Много редки нежелани реакции затруднения при отделянето на урина синдром на Суийт (надигнати, болезнени, тъмновиолетови поражения по крайниците, понякога по лицето и врата, повишена температура) задръжка на течности в белия дроб, белодробно кървене, отхрачване на кръв, недостиг на кислород, възпаление на белите дробове, което може да доведе до дихателна недостатъчност или респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS, състояние, причиняващо изразен задух при тежко болни пациенти), което може да е фатално кризи на сърповидноклетъчна анемия (рязко спадане на броя на кръвните клетки) при пациенти със сърповидноклетъчна анемия руптура на слезката Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт. 5. КАК ДА СЪХРАНЯВАТЕ ZARZIO Съхранявайте на място, недостъпно за деца. Не използвайте Zarzio след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и на етикета на спринцовката след обозначението EXP. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец. Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C). Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. 58

59 Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. 6. ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ Какво съдържа Zarzio - Активното вещество е филграстим Zarzio 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка: Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU филграстим в 0,5 ml, съответстващо на 60 MU/ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка: Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU филграстим в 0,5 ml, съответстващо на 96 MU/ml. - Другите съставки са глутаминова киселина, сорбитол (E420), полисорбат 80 и вода за инжекции. Как изглежда Zarzio и какво съдържа опаковката Zarzio представлява бистър, безцветен до леко жълтеникав инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Zarzio се предлага в опаковки от 1, 3, 5 или 10 предварително напълнени спринцовки с инжекционни игли със или без предпазител за иглата. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Притежател на разрешението за употреба и производител Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Австрия За допълнителна информация относно този лекарствен продукт моля свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ Praha 3 Tel: Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel:

60 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D Holzkirchen Tel: Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE Tallinn Tel: Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E Aravaca (Madrid) Tel sandoz.responde@sandoz.com France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F Levallois-Perret Cedex Tél: Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: reg@rowa-pharma.ie Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio / VA Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL Warszawa Tel.: Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar Esc. 15 P Sintra Tel: sandoz.pt@sandoz.com România S.C. Sandoz SRL Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, RO Tel: Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN Vantaa/Vanda 60

61 Tel: Puh/Tel: Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE Helsingborg Tel: info.helsingborg@sandoz.com United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE UK Tel: uk.drugsafety@sandoz.com Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT Vilnius Tel: Дата на последно одобрение на листовката Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) Инструкции за самоинжектиране Този раздел съдържа информация как сами да си поставите инжекция Zarzio. Важно е да не се опитвате да си правите сами инжекция, преди да сте получили специално обучение от Вашия лекар или медицинска сестра. Zarzio се предлага със или без предпазител на иглата. Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви покажат как да го използвате сами. Ако не сте сигурни относно самостоятелното инжектиране или имате някакви въпроси, моля поискайте помощ от Вашия лекар или медицинска сестра. Как да поставя самостоятелно инжекцията си? Трябва да си поставите инжекцията в тъканта точно под кожата. Това е известно като подкожна инжекция. Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви кажат колко често трябва да поставяте инжекцията. От какво се нуждая? За да си направите подкожна инжекция, се нуждаете от: 1. Една нова предварително напълнена спринцовка Zarzio със или без предпазител на иглата. 2. Тампони, напоени с алкохол или нещо подобно. 3. Непробиваем контейнер за безопасно изхвърляне на употребената спринцовка, ако използвате предварително напълнена спринцовка Zarzio без предпазител на иглата. Какво трябва да направя, преди да си инжектирам подкожно Zarzio? 1. Извадете опаковката Zarzio от хладилника. Случайното излагане на Zarzio на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. 61

62 2. Не разклащайте силно опаковката, съдържаща предварително напълнената спринцовка. 3. Проверете дали това е правилната дозировка, която Ви трябва според предписаната от Вашия лекар доза. 4. Проверете срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и етикета на спринцовка (EXP). Не използвайте, ако датата е след последния ден от посочения месец. 5. Проверете външния вид на Zarzio. Трябва да бъде бистър. Не трябва да го използвате, ако е мътен или съдържа видими частици. 6. За да бъде инжектирането по-малко неприятно, оставете предварително напълнената спринцовка за 30 минути да достигне стайна температура или я дръжте внимателно в ръка за няколко минути. Не загрявайте Zarzio по никакъв друг начин (например в микровълнова печка или в гореща вода). 7. Не отстранявайте предпазителя на спринцовката, докато не сте готови за поставянето на инжекцията. 8. Измийте старателно ръцете си. 9. Изберете удобно, добре осветено място и поставете спринцовката, напоените със спирт тампони и, ако е необходимо, непробиваемия контейнер на достъпно разстояние. Как да подготвя инжекцията? Преди да си инжектирате Zarzio, трябва да направите следното: 1. Внимателно махнете пластмасовото капаче на иглата без въртене. Не докосвайте иглата и не натискайте буталото. 2. Поставете спринцовката с насочена нагоре игла, за да проверите дали в нея има въздушни мехурчета. Ако в нея има въздушни мехурчета, изтласкайте всичкия въздух от спринцовката чрез внимателно натискане на буталото нагоре (избягвайте да изкарвате течност от спринцовката). 3. На тялото на спринцовката има нанесена скала. Натиснете буталото до милилитрите, които отговарят на предписаната Ви от Вашия лекар доза Zarzio. 4. Проверете отново, за да се уверите, че дозата Zarzio в спринцовката е точна. 5. Сега можете да използвате предварително напълнената спринцовка. Къде трябва да си поставя инжекцията? Най-подходящите места за самоинжектиране са: - Горната част на бедрата; и - корема, с изключение на участъка около пъпа. Всеки път сменяйте мястото на инжектирането, така че да не се получи нараняване само на едно място. Ако някой друг Ви поставя инжекцията, може да използва и задната част на ръцете Ви. Как да си поставя инжекцията? 1. Дезинфектирайте кожата си с напоен със спирт тампон и захванете кожна гънка между палеца и показалеца си, без да я стискате. 2. Въведете иглата под кожата под ъгъл от около 45, така както Ви е показано от Вашия лекар или медицинска сестра. 3. Издърпайте леко буталото, за да се уверите, че не сте проболи кръвоносен съд. Ако забележите кръв в спринцовката, извадете иглата и я въведете в друг участък. Предварително напълнена спринцовка без предпазител 4. Натискайте буталото бавно и равномерно, като задържате през цялото време кожната гънка. 5. След инжектирането на течността отстранете иглата и отпуснете кожата. 6. Поставете спринцовката в контейнера за отпадъци. Използвайте всяка спринцовка само за една инжекция. 62

63 Предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата 4. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото, като задържате през цялото време кожната гънка. Не отпускайте буталото! 5. След инжектиране на течността извадете иглата, като не отпускате буталото, и отпуснете кожата. 6. Отпуснете буталото. Предпазителят на иглата бързо ще покрие иглата. 7. Използвайте всяка спринцовка само за една инжекция. Запомнете Ако срещнете някакви проблеми, моля не се колебайте да се обърнете към Вашия лекар или медицинската сестра за помощ и съвет. Изхвърляне на спринцовките Използваните спринцовки трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Предварително напълнена спринцовка без предпазител - Не поставяйте обратно капачето на използваните спринцовки. - Поставете използваните спринцовки в непробиваемия контейнер за отпадъци и го съхранявайте на място, недостъпно за деца. - Изхвърлете пълния контейнер съгласно инструкциите, дадени Ви от Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт. - НИКОГА не изхвърляйте използваните спринцовки в обикновената кофа за битови отпадъци. Предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата - Предпазителят на иглата служи за предпазване от убождане след употреба на спринцовката и не са необходими специални предпазни мерки при изхвърляне. Изхвърлете спринцовката съгласно инструкциите, дадени Ви от Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти: Преди употреба разтворът трябва да се изследва визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици. Случайното излагане на Zarzio на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. Zarzio не съдържа консерванти: Поради потенциалната опасност от микробна контаминация спринцовките Zarzio са предназначени за еднократна употреба. Разреждане преди приложение (по избор) Ако се налага, Zarzio може да се разреди с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Zarzio не трябва да се разрежда с разтвор на натриев хлорид. Разреждането до крайна концентрация < 0,2 MU (2 μg/ml) не се препоръчва при никакви обстоятелства. При пациенти, третирани с филграстим, разреждан до концентрации < 1,5 MU (15 μg) на ml, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml. 63