РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р. Б

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р. България За лекарствен продукт Latuda (lurasidone) 37 mg филмирани таблетки Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии, проведено на г.

2 I. Анализ на здравния проблем 1. Анализът на здравния проблем включва: 1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни. Шизофрения е едно от най-инвалидизиращите заболявания и с голяма загуба на икономическа продуктивност. Заболяването засяга приблизително 1% от световното население. Шизофренията води до повтарящи се и прогресивни епизоди на положителни симптоми (като халюцинации, заблуди, агресивност, нарушено поведение), негативни симптоми (като алогия, анхедония), променена когнитивна функция (липса на внимание, промяна в паметта) емоционални симптоми (депресия / тревожност). Въпреки терапевтичния напредък, предизвикан от атипичните антипсихотици, лечението на шизофрения има известни ограничения, за които все още има възможности за непрекъснато подобрение, тъй като много пациенти не реагират адекватно на лечението или лечението им е съпроводено с неблагоприятни ефекти, които водят до неговото преустановяване. Според изследвания на СЗО тя е сред 10-те заболявания с най-голяма тежест и не се установяват значими разлики в болестността в отделните континенти. Заболяемостта от шизофрения в световен мащаб е около 0,7%-1% от населението. Около души в България са болни от шизофрения, според експертното мнение на проф. Вихра Миланова, ръководител на клиниката по психиатрия в Александровска болница. По данни на НЗОК за 2017 г., от представена в официалния сайт на касата, справка за броя болни и разхода по заболявания, направена за първо, второ и трето тримесечие от годината, пациентите, които се лекуват с MКБ F20, са приблизително около годишно. Няма реално увеличаване на броя на болните и той е постоянен. Промяна може да има единствено по отношения на броя пациенти, които се лекуват от шизофрения Описание на предлаганата здравна технология Latuda е нов медикамент за лечение на шизофрения при възрастни пациенти на 18 и повече години, с уникален рецепторен профил. Новата технология демонстрира способност да предизвиква значително и съществено подобрение на тежките психотични симптоми, като демонстрира

3 дългосрочна ефикасност, със значително намаляване на броя и честотата на рецидивите, както и намаляване на риска от хоспитализация, фактори, които говорят за способността на медикамента да води до намаляване на прогресията на заболяването. Latuda е селективен блокер на ефектите на допамина и моноамините. Свързва се здраво с допаминергичните D2- и серотонинергичните 5-HT2A и 5-HT7-рецептори с висок афинитет за свързване съответно 0,994, 0,47 и 0,495 nm. Той блокира и α2cадренергичните рецептори и α2a-адренергичните рецептори с афинитет за свързване съответно 10,8 и 40,7 nm. Освен това Latuda показва парциален агонизъм спрямо 5HT- 1A рецепторите с афинитет за свързване 6,38 nm. Latuda не се свързва с хистаминергичните или мускариновите рецептори. Фигура. 1. In vitro рецепторно свързване на Latuda Latuda показва различен фармакологичен и рецепторен профил, в сравнение със спектъра на антипсихотиците, които понастоящем се предлагат на пазара, което превръща Latuda в лекарствен продукт с уникален профил на ефикасност и поносимост. Latuda принадлежи към фармакотерапевтична група на психолептици, антипсихотици, и има ATC код: N05AE05. Предлага се под формата на филмирани таблетки. В България лекарственият продукт lurasidone се промотира с търговското наименование Latuda.

4 2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива: На базата на препоръките за лечение, публикувани в българското фармакотерапевтично ръководство по психични заболявания (2016 г.), са избрани следните алтернативи, регистрирани в България, които частично или изцяло биха могли да бъдат изместени при въвеждането на новата технология: аripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, amisulpride и clozapine. 3. Перспектива на оценката перспективата е на заплащащата институция. Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни. Представената оценка на здравната технология е изготвена от гледна точка на заплащащата институция Националната здравноосигурителна каса (НЗОК), съгласно изискванията на Наредба Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата здравна технология. Прогнозираният брой пациенти, които ще се лекуват с новата технология, ако тя бъде приета, е направен в бъдещ 5-годишен период. През първата година се очаква броят на пациентите да достигне 270 човек, през втората- 330 човек, през третата 435 души, през четвъртата 555 души, а през петата броят им да достигне до души. II. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/ефективност и безопасност. 1. Здравни резултати: 1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем. Latuda (lurasidone) е нов медикамент за лечение на шизофрения с уникален рецепторен профил. Lurasidone води до значимо подобрение в тежките психотични симптоми, като демонстрира дългосрочна ефикасност, със значително намаляване на броя и честотата на рецидивите, намаляване на риска от хоспитализация, фактори, които говорят за способността на медикамента да води до намаляване на прогресията на заболяването.

5 1.2. Клинични крайни резултати: Разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си представляват или характеризират съответните здравни резултати; Обединеният анализ на данните от краткосрочните проучвания с lurasidone показват значимо подобрение в психотичните симптоми при всички дози на медикамента (40-160mg/ден) спрямо placebo. В Loebel et al., 2013a и Meltzer et al., 2011 lurasidone демонстрира не по-малка ефикасност в сравнение с olanzapine и quetiapine XR. Сравнен с placebo в Tandon et al., 2016, lurasidone значимо намалява риска от рецидив с 33.7%. В разширеното проучване на Correll et al., 2016 с фиксирани дози lurasidone 62% от пациентите в месец 6 и 67% от пациентите в месец 12 отговарят на строгите критерии за пълна ремисия по RSWG. След 12-месечно лечение lurasidone се асоциира със значимо по-голямо подобрение в общия скор по PANSS в сравнение с quetiapine XR, наред с пониска честота от рецидиви (23.7% спрямо 33.6%) и хоспитализации (9.8% спрямо 23.1%; P = 0.049), както и със значимо по-висока честота на ремисия (61.9% спрямо 46.3%; P=0.043) (Loebel et al., 2013b). В допълнение, lurasidone има траен благоприятен ефект върху когнитивната функция в сравнение с quetiapine XR. Резултатите от проучването на Citrome et al., 2014 показват, че преминаването към лечение с lurasidone води до подобрение в общия скор по PANSS, скоровете по CGI и CDSS, както и до по-добро придържане към лечението. Stahl et al., 2013 отбелязват, че честотата на отказ от лечението с lurasidone е 45.5% след преминаване от lurasidone, olanzapine или placebо. В обсервационното проучване на Hassan et al., 2013 е установено намаление на общата честота на хоспитализациите с 50%. Не на последно място, пациентите, преминали към лечение с lurasidone от такова с други антипсихотици (quetiapine, risperidone, aripiprazole и ziprasidone в Awad et al., 2016), са със статистически значимо подобрение в психосоциалното функциониране, качеството на живот според скалата PETiT. С благоприятната промяна в качеството на живот може да се обясни по-доброто придържане към лечението, по-малкият брой рецидиви и по-ниската честота на рехоспитализация. Lurasidone се характеризира със слаба способност да причинява нежелани метаболитни ефекти и увеличаване на телесното тегло.

6 2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за: 2.1. Сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма такава в момента с друга алтернативна технология; PEARL 1 - фаза III, рандомизирано, placebo контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (40mg/ден, 80mg/ден и 120mg/ден) при пациенти с остра шизофрения. Включени пациенти PEARL 2 - фаза III, рандомизирано, placebo и активно контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (40mg/ден и 120mg/ден) при пациенти с остра шизофрения. Включени пациенти 478. PEARL 3 - фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, placebo и активно контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (80mg/ден и 160mg/ден) при пациенти с остра шизофрения. Включени пациенти 488. D фаза III, рандомизирано, рlacebo контролирано, двойно сляпо, паралелно групово, потвърдително проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (40mg/ден и 80mg/ден) при пациенти с шизофрения. Включени пациенти 440. D фаза II, рандомизирано, двойно сляпо, placebo контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (40mg/ден и 120mg/ден) при пациенти с шизофрения. Включени пациенти 150. D фаза IIb, рандомизирано, двойно сляпо, placebo и активно контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (20mg/ден, 40mg/ден и 80mg/ден) при пациенти с шизофрения. Включени пациенти 209. D фаза II, двойно сляпо, placebo контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone (80mg/ ден) при пациенти с шизофрения. Включени пациенти Loebel et al., рандомизирано, двойно сляпо, placebo контролирано проучване с ескалация на дозата при пациенти с остра шизофрения без отговор към терапията в седмица 2 от лечението. Включени пациенти 412. D фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, активно контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на lurasidone при пациенти с шизофрения (продължаващо на PEARL 3). Включени пациенти 240.

7 D рандомизирано, активно контролирано проучване за оценка на дългосрочната ефикасност, безопасност и поносимост на lurasidone при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство. Включени пациенти 629. D рандомизирано, двойно сляпо, рlacebo контролирано проучване с отнемане (withdrawal study) за поддържане ефикасността на lurasidone при пациенти с шизофрения. Включени пациенти 676. Correll et al., отворено проучване с фиксирана доза lurasidone при пациенти с шизофрения (продължение на PEARL 1). Включени пациенти 251. Citrome et al., многоцентрово, отворено проучване с гъвкава доза за оценка на ефикасността на lurasidone при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство, преминали от лечение с други антипсихотици (продължение на D ). Включени пациенти 149. Stahl et al., отворено проучване за оценка на безопасността на lurasidone при дългосрочно лечение на шизофрения (продължение на PEARL 2). Включени пациенти 113. Hassan et al., обсервационно проучване за оценка честотата на хоспитализациите при пациенти с шизофрения, преминали на лечение с lurasidone от такова с други антипсихотици. Включени пациенти - няма данни. Harvey et al., рlacebo и активно контролирано проучване за оценка на ефекта на lurasidone (80mg/ден и 160mg/ден) върху неврокогнитивната функция при пациенти с шизофрения. Брой пациенти в подлежащата на оценка извадка Идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност и безопасност; За осъществяване на сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност на новата здравна технология lurasidone са използвани базите данни MedLine, Web of Science, Cochrane Library, PubMed и ClinicalTrials.gov.

8 2.3. Описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни; Използваната стратегия за търсене е широка, с цел да обхване всички завършили и текущи клинични проучвания, включващи оценяваната здравна технология и пациенти със съответната индикация, многоцентрови проучвания с официално индексирани резултати, представени в публикации в с пълен текст Описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни; За оценка на терапевтичната ефикасност и безопасност на новата здравна технология lurasidone са анализирани и обобщени резултати от: Рlacebo или активно контролирани проучвания за краткосрочна ефикасност с 6- седмична продължителност Проучвания за дългосрочна ефикасност, в т.ч. и продължаващи проучвания Проучвания за оценка ефикасността на lurasidone върху хоспитализациите, неврокогнитивната функция и придържането към лечението

9 2.5. Характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология: Проучване PEARL 1 PEARL 2 PEARL 3 D Дизайн Фаза III, рандомизирано, placebo контролирано проучване Фаза III, рандомизирано, рlacebo и активно контролирано проучване Фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, placebo и активно контролирано проучване Фаза II, рандомизирано, двойно сляпо, placebo и активно контролирано проучване Популация пациенти Сравнения Цел Пациенти с остра шизофрения Пациенти с остра шизофрения Пациенти с остра шизофрения Пациенти с шизофрения lurasidone 40mg спрямо lurasidone 80mg/ден спрямо lurasidone 120mg спрямо placebo lurasidone 40 mg/ден спрямо lurasidone 120 mg/ден спрямо olanzapine 15 mg/ден спрямо placebo lurasidone 80mg спрямо lurasidone 160mg спрямо quetiapine XR спрямо placebo lurasidone 20 mg/ден спрямо lurasidone 40mg/ден спрямо lurasidone 80 mg/ден спрямо haloperidol Първична крайна точка промяна в общия скор по PANSS от изходно ниво до седмица 6 Вторична крайна точка промяна в скора по CGI-S от изходно ниво до седмица 6 Първична крайна точка промяна от изходно ниво до седмица 6 в общия скор по BPRS Участващи страни САЩ, Франция, Индия, Малайзия, Румъния, Руска Федерация, Украйна САЩ, Колумбия, Индия, Литва, Филипини САЩ, Индия, Румъния, Руска Федерация, Украйна, Колумбия САЩ Времетрае не 6 седмици 6 седмици 6 седмици 6 седмици

10 Проучване Дизайн Популация пациенти Сравнения Цел 10mg/ден спрямо Вторични крайни рlacebo точки - промяна от изходно ниво до седмица 6 в скора по PANSS, в скора по CGI-S и в скора по MADRS Участващи страни Времетрае не D Фаза II, рандомизирано, двойно сляпо, placebo контролирано проучване Пациенти с шизофрения lurasidone 80mg спрямо placebo Първична крайна точка промяна от изходно ниво до седмица 6 в общия скор по BPRS САЩ 6 седмици Вторична крайна точка промяна от изходно ниво до седмица 6 в скора по PANSS, скора по CGI-S и скора по MADRS D Фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, активно контролирано проучване (продължаващо на PEARL 3) Пациенти с шизофрения lurasidone mg/ден (групата с lurasidone 80mg/ден в PEARL 3) спрямо lurasidone mg/ден (групата с lurasidone 160mg/ден в Първична крайна точка време до релапс Вторична крайна точка - промяна от изходно ниво до седмица 6 в скора по PANSS и скора по CGI-S САЩ, Колумбия, Индия 12 месеца

11 Проучване Дизайн D Рандомизирано проучване с активен компаратор D Рандомизирано, двойно сляпо, рlacebo контролирано проучване с отнемане (withdrawal study) Популация пациенти Сравнения Цел PEARL 3) спрямо quetiapine mg/ден (групата с quetiapine 600mg/ден в PEARL 3) спрямо lurasidone mg/ден (групата с placebo в PEARL 3) Пациенти с lurasidone Първична крайна шизофрения или mg/ден спрямо точка оценка на шизоафективно risperidone 2- безопасността на разстройство 6mg/ден lurasidone спрямо risperidone. Вторична крайна точка оценка на дългосрочната Пациенти с шизофрения lurasidone 40 и 80mg спрямо placebo ефикасност Да се оцени поддържането на ефекта от лечението при пациенти, които, след като са получили lurasidone за овладяване на остър епизод и са стабилизирани за най-малко 12 седмици, продължават Участващи страни САЩ, Аржентина, Бразилия, Чили, Хърватска, Израел, ЮАР, Тайланд САЩ, Франция, Италия, Руска Федерация, Сърбия, Словакия, ЮАР Времетрае не 12 месеца септември 2011 август 2013

12 Проучване Correll et al., 2016 Citrome et al., 2014 Дизайн Отворено проучване, удължение на PEARL 1 Многоцентрово, отворено проучване с гъвкава доза за (удължаващо на D ) Популация пациенти Сравнения Цел лечението с lurasidone или placebo до настъпването на симптоматичен рецидив Пациенти от - Oценка на PEARL 1 дългосрочната ефикасност и безопасност на lurasidone Пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство, преминали от лечение с други антипсихотици - Оценка на ефикасността на lurasidone при пациенти с предходно лечение с други антипсихотични средства Участващи страни САЩ, Франция, Индия, Малайзия, Румъния, Руска Федерация, Украйна САЩ Времетрае не 22 месеца 24 седмици Stahl et al., 2013 Отворено проучване с гъвкава доза, удължаващо на PEARL 2 Пациенти от PEARL 2 - Oценка на ефикасността на lurasidone при пациенти, стабилизирани с 6- седмично лечение с lurasidone, olanzapine или placebo САЩ, Индия, Колумбия, Литва, Филипини 6 месеца

13 Информация за броя участници, които са прекратили участието си в клиничното изпитване преди неговото завършване с цел обективизиране на ефикасността и безопасността; Безопасността на lurasidone е оценена в 52-седмични клинични проучвания и при постмаркетингово наблюдение. Най-честите нежелани лекарствени реакции ( 10%) са акатизия и сомнолентност с установена дозова зависимост. Lurasidone се асоциира с добра поносимост във връзка с метаболитните и ендокринните ефекти. Медикаментът демонстрира неутралност по отношение на телесното тегло, липидния профил и глюкозния метаболизъм. При пациентите, получаващи, lurasidone, е наблюдавана по-голяма степен на придържане към лечението в сравнение с лекуваните с други атипични антипсихотици, което от своя страна допринася за значително намаляване на релапсите и хоспитализациите. III. Анализ на фармако-икономическите показатели. 1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои от следните аналитични техники: 1.1. анализ разход - ефективност; 1.2. анализ разход - полезност; 1.3. анализ разход - полза; 1.4. анализ разход - минимум. В проведения фармакоикономически анализ са приложени публикувани здравноикономически анализи от други държави. Цитираните анализи са от типа разход-полезност. Предпочетеният метод за оценка на здравната технология е съобразен с публикуваните препоръки, указанията на EUnetHTA и е подходящ за приложение относно начина на

14 измерване на здравните резултати в основните клинични изпитвания на Lurasidone. 2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или обществената перспектива. Анализът използва здравна перспектива и гледна точка на платеца Национална здравноосигурителна каса. 3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в сравнение с алтернативните технологии. Избраният времеви хоризонт в модела е е съобразен с развитието на заболяването, продължителността на живота и утвърдената практика в индентифицираните съотносими анализи разход-полезност, провеждани в други страни. Избраната продължителност отразява максималния период при който се отчитат здравни ползи от приложеното лечение. 4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се използват различни модели. Структурата на анализа включва моделиране на здравните ползи и разходи при терапия с Lurasidone спрямо алтернативи при целевата група пациенти за избрания времeви хоризонт. Входящите данни в модела са резултатите за ефикасност и безопасност от клиничнo изпитванe D (lurasidone vs quetiapine XR) и резултати от проведен мрежови метаанализ, включващ 15 антипсихотици. С цел да се отрази хроничната природа на заболяването и да се оцени ефективността (при рецидив, прекъсвания, странични ефекти и смъртност) от приложеното с Lurasidone, Olanzapine, Aripiprazole, Quetiapine и Risperidone лечение, е приложен модел на Марков с 5 здравни състояния (1 - Нестабилно състояние/терапия; 2 - Стабилно състояние/ придържане към терапия; 3 - Стабилно състояние/не придържане към терапия (прекъсване); 4 Рецидив и 5 абсорбиращо състояние (смърт) (Фигура 2). Пациентите навлизат в модела в състояние

15 на остра фаза (рецидив), подлежащи на терапия с антипсихотици (Lurasidone, Olanzapine, Aripiprazole, Quetiapine и Risperidone) (нестабилно състояние/терапия). Пациентите, които не прекъсват лечението си до 6-та седмица от началото на терапията, навлизат в здравното състояние стабилни/придържащи се към лечение поддържаща фаза. Приема се, че пациентите, които прекъсват терапията си 6 седмици след нейното начало (независимо от причината), преминавът към алтернативно лечение с друг антипсихотик и отново навлизат в здравно сътояние нестабилно/терапия. Моделът предвижда настъпване на смъртно събитие във всяко здравно състояние. Продължителността на циклите е 6 седмици, в съответствие с краткосрочните проучвания с Lurasidone. При пациентите в здравно състояние стабилно с придържане към лечение в поддържащата фазата съществува риск от прекъсване на терапията, рецидив и смърт. Пациентите, които прекъсват лечение по време на поддържащата фаза не преминават отново на терапия и остават в здравното сътояние стабилно/не придържане към лечение до развитие на рецидив, когато преминават в здравно състояние рецидив. Моделът предвижда лечение на рецидив на заболяването в специализирано болнично заведение. Остра фаза Нестабилно състояние/терапия Стабилно състояние/ придържане към терапия Смърт Поддържаща фаза Стабилно състояние/не придържане към терапия (прекъсване) Рецидив Легенда: Преход Нова терапия при следващ цикъл Фигура 2. Структура на модела

16 5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните медицински разходи, така и индиректните. Проведеният фармакоикономически анализ използва здравна перспектива и гледна точка на платеца. 6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %. Съгласно препоръките на българското законодателство за фармакоикономически проучвания, дисконтовият процент, използван за разходите и ползите, екстраполирани за дадения времеви хоризонт е 5%. 7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати, както следва: 7.1. спечеленa годинa живот (LYG); 7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY); 7.3. при липса на данни за крайни резултати се предоставят междинни такива. В частта резултати от проведен анализ разход-ефективност са представени ползите от проведеното лечение с оценяваните технологии под формата спечелени години живот с добро качество (QALY). Предпочетената мерна единица е съобразена с терапевтичния цикъл и времевия хоризонт (до живот). 8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите. Към анализа разход-полезност е приложен вероятностен анализ на чувствителността с 1000 вероятностни повторения (итерации) за 1000 пациенти, генерирани чрез Монте Карло симулация. Вероятностният анализ е изразен чрез криви на приемливата разходна ефективност при предварително зададен праг на благоприятна разходна ефективност

17 ICER лв/QALY. В допълнение на вероятностния анализ е приложен и еднопосочен анализ на чувствителността чрез торнадо диаграма. 9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния (ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на качеството на живот сред българската популация - "стандартна лотария" или "визуална аналогова скала". За отчитане на крайните здравни ползи и представяне на спечелните години живот с добро качество, моделът използва следните стойности за свързаното със здравето качество на живот (HRQL), измерено чрез техниката ТТО (времевата размяна/time trade-off) при терапия на пациенти с шизофрения. 10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид. Информация за разходите и ползите на оценяваните терапии, както и тяхното графично изражение са представени в следващата точка. 11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни технологии, както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER). Включените в модела резултати от проведен мрежови метаанализ съобщават данни за краткосрочна ефикасност. Моделът използва данни за дългосрочна ефикасност (дългосрочен риск от рецидив и прекъсване на лечението) на Lurasidone от 12-месечното рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично проучване с Quetiapine. След екстраполиране на данните за терапевтична ефикасност на Lurasidone спрямо алтернативи се установява, че по-голям дял пациенти са без рецидив при терапия с Lurasidone спрямо Aripiprazole (фигура 3) и Quetiapine (фигура 4). Olanzapine показва подълга продължителност на периода без рецидив спрямо Lurasidone (фигура 5).

18 Дял пациенти без рецидив Дял пациенти без рецидив 1,000 0,800 0,600 0,400 LUR (predicted) QXR (predicted) ARI (predicted) 0,200 0, Време (дни) Фигура 3. Продължителност на периода без рецидив при терапия с Lurasidone спрямо Aripiprazole 1,000 0,800 0,600 0,400 LUR (predicted) QXR (predicted) QUE (predicted) 0,200 0, Време (дни) Фигура 4. Продължителност на периода без рецидив при терапия с Lurasidone спрямо Quetiapine

19 Дял пациенти без рецидив 1,000 0,800 0,600 0,400 LUR (predicted) QXR (predicted) OLA (predicted) 0,200 0, Време (дни) Фигура 5. Продължителност на периода без рецидив при терапия с Lurasidone спрямо Olanzapine Данните за терaпевтична ефикасност, измерени като спечелени години живот с добро качество (QALY) са представени в таблица 1. Алтернативи ΔQALY Lurasidone - Aripiprazole +0, Olanzapine +0, Quetiapine +0, Rispеridone +0, Табл. 1 Сравнителна терапевтична ефикасност на Lurasidone спрямо компаратори при лечение на възрастни пациенти с шизофрения. От представените в таблица 1 резултати се установява, че Lurasidone демонстрира терапевтично превъзходство, изразено в повече спечелени години живот с добро качество (QALY) спрямо всички терапевтични алтернативи. В модела са включени разходите за лекарствени терапии с Lurasidone, Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Amisulpride и Clozapine. Моделът отчита разход за последоватеност на лечение, представена в следния вид:

20 Начална терапия Последващо лечение Lurasidone или Olanzapine, или Quetiapine, или Risperidone Рецидив/ прекъсване Amisulpride Резистентност/ Резистентност/ прекъсване прекъсване Clozapine + Clozapine Risperidone Фигура 6. Последователност на лечение Моделът представя кумулативен разход за последователност на лечение, показан чрез медикамента, използван за начална терапия. В допълнение са включени и разходи за: - Хоспитализация при поява на рецидив. Разходът за хоспитализация се изчислява на база на проведените леглодни и стойност на един леглоден (35лв.) в център за психично здраве (според Методика за субсидиране на лечебни заведения през 2018) със средна продължителност на престой 21 дни. - Комплексно диспансерно (амбулаторно) наблюдение на лица с психични и кожновенерически заболявания (14 лв.) (Дейности в специализираната извънболнична медицинска помощ). - Посещение при общопрактикуващ лекар (1% от минималната работна заплата, установена за страната) - Прегледи по повод остри и хронични заболявания, неподлежащи на диспансерно наблюдение (21 лв) - Терапия на екстрапирамиден синдром с Biperiden 10mg/ден за продължителност от 3 месеца - Терапия на диабет с metformin - Загубена трудоспособност. За изчисляването й са взети предвид: популация на работещите лица в интервала годишна възраст, коефициент на безработица (5,8 %) и общ брутен вътрешен продукт за България, 2017 г. Разходите за сравняваните лекарствени терапии са изчислени на база регистрирани дозови режими и референтни цени в позитивен лекарствен списък (ПЛС) в България към юни 2018 г. на всички лекарствени продукти.

21 Инкрементално съотношение ICER Допълнителните разходи (Δ costs), допълнителните здравни ползи (Δ QALY) и инкременталното им съотношение (ICER) на Lurasidone спрямо алтернативи при терапия на възрастни пациенти с шизофрения са представени в следващите таблици и фигури. Терапевтични ICER алтернативи Δcost, лв ΔQALY лв/qaly Lurasidone vs. Olanzapine ,08 +0, ,32 Aripiprazole +236,45 +0, ,28 Quetiapine +491,22 0, ,6 Rispеridone +959,46 +0, ,86 Табл. 2 Δ QALY, Δ costs, ICER на алтернативните терапии при лечение на възрастни пациенти с шизофрения в България, юни 2018 г. Фигура 7. Анализ разход-полезност при сравнение на терапия с Lurasidone спрямо алтернативи за лечения на пациенти с шизофрения

22 От проведения анализ разход-полезност се установява, че терапията с Lurasidone е разходно ефективна спрямо Aripiprazole (ICER=9 539,28 лв./qaly) и Quetiapine (ICER= ,6 лв./qaly). Инкременталнто съотношение на разходите и ползите при терапия с Lurasidone спрямо Olanzapine и Rispеridone, разполага Lurasidone извън зоната на благоприятна разходна ефективност (ICER > лв/ QALY). Като нова технология, Lurasidone е с по-висок разход за пациент, обезпечен с най-висока стойност за QALY). Заключение: Шизофренията е инвалидизиращо, хронично психиатрично разстройство, чието лечение се измерва в директни и индиректни разходи, включващи чести хоспитализации, необходимост от дълготрайни професионални грижи, финансова подкрепа и цялостна загуба на продуктивност. От проведения фармакоикономически анализ се установява, че терапията с Lurasidone е разходно ефективна спрямо Aripiprazole (ICER=9 539,28лв./QALY) и Quetiapine (ICER=12 908,6лв./QALY). Инкременталнто съотношение на разходите и ползите при терапия с Lurasidone спрямо Olanzapine и Rispеridone, разполага Lurasidone извън зоната на благоприятна разходна ефективност (съответно ICER = ,32лв./QALY спрямо Olanzapine и ICER = ,86 лв./qaly спрямо Rispеridone). Като нова технология, Lurasidone е с по-висок разход за пациент, обезпечен с най-висока стойност за QALY. При провеждане на вероятностен анализ на чувствителността се установява, че вероятността терапията с Lurasidone да бъде разходно ефективна спрямо Olanzapine, Aripiprazole, Quetiapine и Risperidone е по-голяма от 50%.

23 IV. Анализ на бюджетното въздействие 1. Анализът на бюджетното въздействие на Latuda (lurasidone) включва следните основни компоненти: 1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо въздействие. Заболяемостта от шизофрения в световен мащаб е около 0,7%-1% от населението. Около души в България са болни от шизофрения, според експертното мнение на проф. Вихра Миланова, ръководител на клиниката по психиатрия в Александровска болница. По данни на НЗОК за 2017 г., от представена в официалния сайт на касата, справка за броя болни и разхода по заболявания, направена за първо, второ и трето тримесечие от годината, пациентите, които се лекуват с MКБ F20, са приблизително около годишно. Няма реално увеличаване на броя на болните и той е постоянен. Промяна може да има единствено по отношения на броя пациенти, които се лекуват от шизофрения. Съществуват разнообразни клинични нужди, които остават неразрешени от лечението с антипсихотици. Те включват когнитивни разстройства, липса на придържане към лечението, симптоматични рецидиви и липса на възстановяване от заболяването. Въпреки наличието на спектър от антипсихотици с различни фармакодинамични и клинични свойства е необходимо да има нови терапевтични антипсихотични възможности за решаване на клинични проблеми и терапевтични нужди, които все още остават незадоволени. В този смисъл предотвратяването на рецидиви и последващите хоспитализации са важни възможности за подобряване на качеството на живот на пациентите с шизофрения, техните семейства и грижещите се за тях, като същевременно се намаляват значително разходите за здравни грижи, присъщи на това сериозно и хронично заболяване. Latuda е нов медикамент за лечение на шизофрения с уникален рецепторен профил. Latuda демонстрира способност да предизвиква значително и съществено подобрение на тежките психотични симптоми, като демонстрира дългосрочна ефикасност, със значително намаляване на броя и честотата на рецидивите, както и намаляване на риска

24 от хоспитализация, фактори, които говорят за способността на медикамента да води до намаляване на прогресията на заболяването. Пациентите, лекувани с Latuda, демонстрират в по-голяма степен придържане към лечението в сравнение с тези, лекувани с други атипични антипсихотици, което от своя страна допринася за значително намаляване на пристъпите, хоспитализациите и свързаните с тях преки и косвени разходи Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността Предложената оценка на здравните технологии е добре структурирана и аргументирана. Цитирани са коректно всички използвани източници. Приложен е анализ на чувствителността, както и торнадо диаграма. Извършени са необходимите анализи. Разработен е модел с цел оценка на въздействието върху държавния бюджет за срок от 5 години. Перспективата на модела е от гледна точка на платеца НЗОК Оценка на годишния брой на целевата популация Ключовите допускания при изчисляване на бюджетно въздействие се основават на известните епидемиологични данни за страната Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология Пациентите, които се очаква да се лекуват от шизофрения с лекарствения продукт Latuda за анализинирая бъдещ период от 5 години са представени в доклада и се основават на епидемиологични данни за страната и данни от НЗОК.

25 1.5. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за лечение на пациентите. В представения от заявителя анализ е направена оценка на актуалните годишни разходи за бюджета на НЗОК, за анализирания петгодишен период Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период Представени са изчисления на допълнителните разходи, при сценарий, в който здравната технология е въведена в специализираното здравно обслужване и реимбурсирана от НЗОК, и при сценарий, в който здравната технология не е въведена в специализираното здравно обслужване Резултати Резултатите са представени коректно и ясно. Общият добавен разход за целия анализиран петгодишен период възлиза на лв Заключения и ограничения Въпреки че новата технология добавя разходи за платеца (НЗОК), терапията с Latuda води до подобряване на качеството на живот на пациента, като същевременно оказва положително въздействие върху обгрижващите го лица (семейство), лекуващия лекар и обществото като цяло. Освен това метаболитният профил и сърдечносъдовите предимства на Latuda се асоциират с по-добро придържане към терапията и по-малко хоспитализации, затова разходите могат да се считат за оправдани оправдани.

26 1.9. Графично и таблично представяне на резултатите. В предложената оценка на здравната технология основана част от резултатите по отношение на бюджетното въздействие са представени посредством таблици, графики и торнадо диаграма. Това позволява лесно сравнение и интерпретиране на резултатите. РЕШЕНИЕ на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание, проведено на г. ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствен Latuda 37 mg film-coated tablets, заведен със Заявление вх. 3010/ г. в НЦОЗА и НЕ ПРЕПОРЪЧВА включването в Позитивния лекарствен списък. Мотиви: Не са налице достатъчно данни и убедителни доказателства за реални и доказани терапевтични предимства спрямо наличните алтернативи.