NCH01_begining.indd

Препис

1 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS Издание на Българската асоциация по невросонография и мозъчна хемодинамика Official Journal of the Bulgarian Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics Том 2/Брой Volume 2, Number

2 Редактори НЕВРОСОНОГРАФИЯ Екатерина Титянова (София) МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА Ирена Велчева (София) ТРАНСФОНТАНЕЛНА ЕХОГРАФИЯ Емилия Христова (София) Почетен редактор Иван Георгиев (София) Секретар Бойко Стаменов (Плевен) Редакционен съвет В. Божинова (София) А. Буева (София) М. Вантов (София) E. Василева (София) Г. Ганева (София) Г. Гозманов (Пловдив) Л. Гроздински (София) М. Даскалов (София) Р. Димова (София) Л. Иванова (София) Ю. Йотова (София) С. Каракънева (София) Н. Каракънев (София) С. Кастрев (Благоевград) Л. Палейков (София) А. Петков (София) И. Петров (Шумен) Л. Петров (София) К. Рамшев (София) П. Стаменова (София) Т. Страхилова (София) Л. Хавезова (Варна) Л. Хараланов (София) Г. Христов (Варна) С. Чернинкова (София) Международна колегия Рюн Аслид (Берн, Швейцария) Натан М. Борнщайн (Тел Авив, Израел) Курт Нидеркорн (Грац, Австрия) Е. Бернд Рингелщайн (Мюнстер, Германия) Ина Таркка (Куопио, Финландия) Технически секретар Елисавета Енишейнова (София) Editors NEUROSONOLOGY Ekaterina Titianova (Sofia) CEREBRAL HEMODYNAMICS Irena Velcheva (Sofia) TRANSFONTANEL ECHOGRAPHY Emilia Hristova (Sofia) Honorary Editor Ivan Georgiev (Sofia) Secretary Boyko Stamenov (Pleven) Editorial Advisery Board V. Bojinova (Sofia) A. Bueva (Sofia) M. Vantov (Sofia) E. Vassileva (Sofia) G. Ganeva (Sofia) G. Gozmanov (Plovdiv) L. Grozdinski (Sofia) M. Daskalov (Sofia) R. Dimova (Sofia) L. Ivanova (Sofia) J. Yotova (Sofia) S. Karakuneva (Sofia) N. Karakunev (Sofia) S. Kastrev (Blagoevgrad) L. Paleykov (Sofia) A. Petkov (Sofia) I. Petrov (Shumen) L. Petrov (Sofia) K. Ramshev (Sofia) P. Stamenova (Sofia) T. Strahilova (Sofia) L. Havesova (Varna) L. Haralanov (Sofia) G. Hristov (Varna) S. Cherninkova (Sofia) International Advisery Board : Rune Aaslid (Bern, Switzerland) Natan M. Bornstein (Tel Aviv, Israel) Kurt Niederkorn (Graz, Austria) E. Bernd Ringelstein (Munster, Germany) Ina Tarkka (Kuopio, Finland) Technical secretary Elisaveta Enisheynova (Sofia)

3 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА Издание на Българската асоциация по невросонография и мозъчна хемодинамика Том 2, 2006, Брой 1 NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS Official Journal of the Bulgarian Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics Volume 2, 2006, Number 1 Съдържание РЕДАКЦИОННИ Съвременната неврорехабилитация цели ускоряване на възстановяването на зрелия мозък чрез пластична реорганизация Ина М. Таркка НАУЧНИ ОБЗОРИ Генетични рискови фактори за каротидна атеросклероза Н. Дим. Димитров, И. Велчева Невроофталмологична симптоматика при пациенти със съдови лезии на зрителните сензорни пътища А. Оскар, С. Чернинкова ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ Фокална епилепсия с чести припадъци лекувана с репетитивна транскраниална магнитна стимулация Г. Гозманов, Ст. Байкушев, Д. Златарева Ортостатична микроциркулаторна реактивност при акрална дизавтономия тип Рейно Зл. Стойнева Сравнителни клинични, невросонографни и невроизобразяващи изследвания при болен с тромбоза на средна мозъчна артерия в млада възраст MПМмММК. Принова, С. Каракънева, А. Иванов, Е. Титянова НОВИ КНИГИ Е. Титянова. Ултразвукова диагностика в неврологията И. Велчева КОЙ КОЙ Е Проф. Никола Каракънев Проф. Ина М. Таркка IN MEMORIUM Бележити български учени Проф. Ангел Йорданов Пенчев ИНФОРМАЦИИ XVIII Световен конгрес по неврология Ю. Йотова Клинични дни на неврологията, Русе Е. Вачева Учебна програма за квалификация по диагностика на автономната нервна система Инструкция към авторите Contents EDITORIAL Neurorehabilitation today attempts to enhance recovery via plastic reorganization in the adult brain Ina M. Tarkka REVIEW ARTICLES Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva Neuro-ophthalmological Symptomatology in Patients with Vascular Lesions of the Visual Sensory Pathways A. Oscar, S. Cherninkova ОRIGINAL PAPERS Fokal Epilepsy with Frequent Seizures Treated by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation G. Gozmanov, S. Baykushev, D. Zlatareva Orthostatic Microcirculatory Responces in Acral Dysautonomy Raynaud s Type Z. Stoineva Comparative Clinical, Neurosonographic and Neuroimaging Investigations in Young Patient with Thrombosis of Middle Cerebral Arteryal K. Prinova, S. Karakaneva, A. Ivanov, E. Titianova NEW BOOKS E. Titianova. Ultrasound Diagnosis in Neurology I. Velcheva WHO IS WHO Prof. Nikola Karakanev Prof. Ina M. Tarkka IN MEMORIUM Notable Bulgarian Scientists Prof. Angel Yordanov Pentschew INFORMATIONS XVIII World Congres of Neurology J. Yotova Clinical Neurological Days, Russe E. Vacheva Sientific Programme for Analification in Diagnosis of Avtonomic Nervons System Instructions for authors

4 Невросонография и мозъчна хемодинамика Издание на Българската асоциация по невросонография и мозъчна хемодинамика Издател: КОТИ ЕООД ISSN Neurosonology and Cerebral Hemodynamics Official Journal of the Bulgarian Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics Published by: KOTY Ltd.

5 РЕДАКЦИОННИ / EDITORIAL Ключови думи: възстановяване, неврорехабилитация, пластична реорганизация, човешки мозък Съвременната неврорехабилитация цели ускоряване на възстановяването на зрелия мозък чрез пластична реорганизация Ина М. Таркка Център за изучаване на мозъка и рехабилитация Neuron Куопио, Финландия Key Words: human brain, neurorehabilitation, plastic reorganization, recovery Neurorehabilitation Today Attempts to Enhance Recovery via Plastic Reorganization in the Adult Brain Ina M. Tarkka Brain Research and Rehabilitation Center Neuron Kuopio, Finland Възстановяването на функцията след мозъчен инсулт се дължи на редица фактори, включително на процеси в първите няколко дни след инцидента (като реабсорбция на перифокалния оток и тъканна реперфузия). Възстановяването след мозъчен инсулт и съответстващата реорганизация на мозъчната тъкан продължават няколко седмици и дори няколко месеци след инцидента. При болни със сходни начални клинични прояви то може да варира в широки граници, като нашето познание за тези процеси, макар и да нараства значително в последните години, е все още твърде ограничено. Противоположно на досегашното схващане, множество нови изследвания показват, че възрастният човешки мозък има известна способност за пластична реорганизация и самовъзстановяване след инсулт. Механизмите, отговорни за постинсултното възстановяване са комплексни и действат на различни нива от сигнална трансдукция и генна транскрипция до реорганизация на синаптичната и невралната мрежа. Комбинираното използване на различни невроизобразителни техники цели да се преодолеят ограниченията на отделните методики, което допринася за по-точно изясняване на пластичните механизми на мозъка. В основата на реорганизацията на централната нервна система стоят невроанатомични и неврофизиологични промени, чието значение за постинсултната пластичност се доказва чрез експериментални и невроизобразителни методи. По-доброто разбиране на тези механизми може да спомогне за развитието Recovery of function after cerebrovascular stroke is attributable to a number of factors, including events (such as reabsorption of perilesional edema and tissue reperfusion) in the first few days after the incident. Yet the recovery after the stroke and consistent reorganization in the neural tissue takes many weeks and even many months. Recovery from strokes with identical initial clinical manifestations may vary greatly and our understanding of the recovery processes, though exponentially increased during last 10 years, is still very limited. Contrary to what was previously held as a fact, recent research advances have demonstrated that the adult human brain has a certain capacity for plastic reorganization and self-repair after a stroke. The mechanisms responsible for post-stroke recovery are complex and they operate at different levels, from signal transduction and gene transcription to synaptic and neural network level reorganization. The integrated use of functional neuroimaging techniques, at the same time trying to overcome the limitations of each specific methodology, is likely to shed much light on brain plasticity mechanisms. Neuroanatomical and neurophysiological changes likely underlie reorganization of the central nervous system and these changes are, in part, possible to characterize experimentally using imaging methods to evidence the post-stroke plasticity. Better understanding of these mechanisms can provide neurorehabilitation with powerful tools to help in designing and implementing new therapeutic approaches to stroke patients both in the acute and the chronic stages after a NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 5

6 Ина М. Таркка. Неврорехабилитация и пластична реорганизация на зрелия мозък на неврорехабилитацията чрез разработване и внедряване на нови терапевтични подходи при пациенти както с остър, така и с хроничен стадий на мозъчен инсулт когато лезията на мозъчната тъкан е добре оформена и вече стабилизирана. През последните няколко години голям интерес предизвикват някои нови методи за биологична рехабилитация, които показват обещаващи резултати при определени болни с мозъчен инсулт. Тук бих искала да посоча само един пример за това, как невроизобразяващото изследване, съпътстващо прилагането на нов рехабилитационен метод при инсулти, може да даде достатъчно информация за ефекта от рехабилитацията [1]. Добре известно е, че най-честият дефицит след мозъчен инсулт е хемипарезата. Така наречената constraint-индуцирана двигателна терапия е нов рехабилитационен метод, който акцентира върху репетитивното изпълнение на двигателни задачи с паретичната ръка. Тази двуседмична интензивна рехабилитационна програма бе приложена при пациенти с хроничен мозъчен инсулт със средна давност 36 месеца след началото на инцидента. С помощта на еднофотонна емисионна компютърна томография на мозъка бяха изследвани 12 инсултно болни преди и след двуседмична рехабилитация. След приключване на програмата бе установена повишена перфузия в областите, свързани с моторния контрол. За анализ на резултатите болните с увреда на лявата мозъчна хемисфера са обработени огледално. По този начин, всички лезии са представени в една хемисфера, което позволява те да бъдат подредени в идентични позиции и съответно анализирани. Специфичните полета с повишена перифузия в увредената хемисфера бяха локализирани в прецентралния гирус, премоторния кортекс (6 поле по Бродман-ВА6), фронталния кортекс и горния фронтален гирус (ВА10). В неинсултната хемисфера перфузията бе повишена в горния централен гирус (ВА6 ) и в girus cinguli (ВА31). В малкия мозък се установи двустранно повишена перфузия. Мозъчните области с повишена перфузия са познати като центрове за получаване и интеграция на информация от различни сензорни системи и планиране на двигателния отговор. Моториката на засегнатата ръка при тези пациенти се подобри значително след двуседмичната терапия. Нещо повече, отчете се намаляване на регионалната мозъчна перфузия в girus linguale (ВА18) на инсултната хемисфера, както и в две области на средния фронтален гирус (ВА8/10) на незасегнатия фронтален кортекс, girus fusiforme (ВА20) и brain tissue lesion has occurred and stabilized. During last couple of years new biological rehabilitation methods have gained plenty of interest and produced promising results in selected research patients with stroke. Here I wish to give one example of how a neuroimaging study of a new stroke rehabilitation method may give hard data on the effects of rehabilitation [1]. Hemiparesis is well known to be the most common deficit after cerebral stroke. Constraintinduced movement therapy is a new structured neurorehabilitation method that emphasizes taskrelevant repetitive training for the affected hemiparetic hand. This two-week long intensive rehabilitation program was given to chronic stroke patients (mean time since the onset of stroke 36 months). These twelve chronic stroke patients were studied with single-photon emission computerized tomography at rest before and after the two-week rehabilitation period. Increased perfusion was found in motor control related areas after the program. For analysis, data of those patients whose affected hemisphere was the left one, were mirrored. After mirroring, all lesions were in the same hemisphere and they could be realigned into the same position and analyzed. The specific areas with an increase in perfusion in the affected hemisphere were in the precentral gyrus, premotor cortex (Brodmann s area 6 (BA6), frontal cortex, and superior frontal gyrus (BA10). In the nonaffected hemisphere, perfusion was increased in the superior frontal gyrus (BA6) and cingulate gyrus (BA31). In the cerebellum increased perfusion was seen bilaterally. The brain areas with increased perfusion are known to receive and integrate the information from different sensory systems and plan the movement execution. The motor behavior of the affected hand of these patients improved significantly after the two weeks of therapy. Additionally, regional cerebral perfusion decreased in the lingual gyrus (BA18) in the affected hemisphere. In the nonaffected frontal cortex, two areas with decreased perfusion were also found in the middle frontal gyrus (BA8/10). Also, the fusiform gyrus (BA20) and inferior temporal gyrus (BA37) in the nonaffected hemisphere showed decreased perfusion. It was evident that intensive movement therapy, such as the constraint-induced movement therapy, appears to change local cerebral perfusion in areas known to participate in movement planning and execution even in the chronic state of stroke. These changes might be a sign of active reorganization processes after intensive therapy detectable even in a fairly heterogeneous group of chronic stroke patients. There is a promise in the horizon for the neurological patient in that in the future we will be able to 6 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

7 Ina M. Tarkka. Neurorehabilitation and Plastic Reorganization in the Adult Brain долния темпорален гирус (ВА37) на незасегнатата хемисфера. Очевидно е, че интензивната двигателна терапия, каквато е constraint-индуцираната терапия, променя локалната мозъчна перфузия в области, участващи в планирането и изпълнението на движението дори в хроничния стадий на инсулта. Тези промени могат да бъдат белег на активен процес на реорганизация след интензивна терапия, установима и в хетерогенната група болни с хроничен стадий на мозъчен инсулт. Този факт е многообещаващ за неврологичния пациент и дава перспективи за значително намаляване на неврологичния дефицит в следствие на мозъчен инсулт. Това би могло да се постигне чрез задълбочени научни изследвания и бързо внедряване на получените резултати в клиничната практика. minimize the deficits caused by such incidents as stroke. This can be achieved through diligent research and rapid transfer of results to clinical practice. Address for correspondence: Prof. Ina M. Tarkka, PhD Director of Research Brain Research and Rehabilitation Center Neuron Kortejoki, FIN Kuopio Finland Tel. (358-17) , Fax (358-17) КНИГОПИС 1. Kononen M, Husso-Saastamoinen M, Vanninen E, Vanninen R, Soimakallio S, Mervaala E, Sivenius J, Pitkanen K, Kuikka JT, Tarkka IM. Effect of constraint-induced movement therapy on cerebral perfusion in patients with chronic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 25, 2005: NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 7

8 НАУЧНИ ОБЗОРИ / REVIEW ARTICLES Генетични рискови фактори за каротидна атеросклероза Н. Дим. Димитров, И. Велчева Специализирана болница по неврология и психиатрия Св. Наум, Медицински университет София Ключови думи: генетичен полиморфизъм, интима медия комплекс, каротидна атеросклероза, каротидни плаки, междинни фенотипове, наследственост Известно е, че някои от рисковите фактори за развитие на атеросклероза подлежат на генетичен контрол. За неговото изясняване допринасят проучвания върху фенотипни показатели, каквито са дебелината на интима медия комплекса (ИМК), наличието на плаки и стенози на сънните артерии, използвани като маркери за каротидна атеросклероза и оценявани с доплерсонографски методи. Съществуват данни, че дебелината на ИМК е генетично контролирана и се явява надежден кандидат за междинен фенотип при генетични и епидемиологични проучвания. Нейната наследственост варира от 0,21 до 0,92. За каротидните плаки и наличните каротидни стенози намерената наследственост е по-ниска, като гените, отговорни за тяхното развитие съвпадат до голяма степен с гените, влияещи върху ИМК. Резултатите от генетични изследвания показват, че дебелината на ИМК е по-голяма при носители на D алела на гена на ангеотензин конвертиращия ензим (ACE), както и при носители на ε4 алела на APOE. Връзката между генетичните вариации на ензима метилен тетрахидрофолат редуктаза с каротидната атеросклероза е противоречива. Проучвания върху полиморфизма на гена за параоксоназа 1 (PON 1) са показали по-висок индекс на плаките при LL хомозиготите, по-често срещан L алел при случаите със стенози, по-висока стойност на дебелината на ИМК при лица с генотип LL/QQ. Установена е връзка между полиморфизма на E 298 D (894 G<T) на гена за ендотелната синтаза на NO (NOS) и атеросклеротичните плаки в различни сегменти на каротидната артерия, както и с дебелината на ИМК. Резултатите от проучване върху полиморфизма на гена за металопротеиназа ММР 3 показват, че при лицата, хомозиготни по 6А алела се наблюдават структурни и функционални промени в общата сънна артерия (ОСА), които създават предпоставки за образуване на атеросклеротични плаки. Доколкото ИМК и каротидните стенози като междинни фенотипове участват и в генетичния рисков профил при коронарна болест на сърцето и дислипидемии, уместно е да се потърси специфика на ролята им в патогенезата на мозъчния инсулт. Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva State University Hospital for Neurology and Psychiatry St. Naum, Medical University Sofia Key Words: carotid atherosclerosis, carotid plaques, genetic polymorphism, heritability, intermediate phenotypes, IMT It is known that some of the risk factors for development of atherosclerosis are genetically controlled. The studies on phenotypes such as intima media thickness (IMT), carotid plaques and stenoses, used as markers for carotid atherosclerosis and measured by B mode Doppler sonography contribute to the assessment of its genetic control. Data exist, that IMT is a reliable intermediate phenotype in genetic and epidemiological studies. Its heritability varies from 0.21 to The heritability of the carotid plaques and stenoses is found to be lower and the genes influencing this carotid pathology overlap largely with those, influencing IMT. The results from genetic studies show IMT to be higher in carriers of the D allele of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and in carriers of the ε4 allele of the APOE gene. The association between the genetic variation in the enzyme methylene tetrahydrofolate reductase and carotid atherosclerosis is controversal. Studies considering the polymorphism of the paraoxonase gene (PON 1) have shown plaque score to be higher in LL homozygotes, the L allele to be more frequent in stenosis cases and the IMT to be higher in LL/QQ subjects. Association has been reported between the E298D (894G>T) polymorphism of the endothelial nitric-oxide synthase (enos) and the atherosclerotic plaques in different carotid vessel segments and with carotid IMT. The results from a study of the polymorphism of the metalloproteinase gene (MMP-3) show structural and functional changes in the common carotid artery (CCA) in homozygous for the 6A allele which contribute to formation of carotid plaques. Since IMT and carotid stenoses as intermediate phenotypes also influence the genetic risk profile in coronary heart disease and dyslipidemia, their specific role in the pathogenesis of stroke should be elucidated. 8 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

9 N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva. Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis Атеросклерозата е системно заболяване на големите и средните по размер кръвоносни съдове, чието развитие е свързано с ендотелна дисфункция. Увреждането на еднотела води до вазоконстрикция, адхезия и агрегация на тробмоцити, стимулира навлизането и пролиферацията на моноцити във вътрешния слой на съдовата стена (tunica intima), както и миграция на мускулни клетки от средния слой на съдовата стена (tunica media). Настъпва задебеляване на двата слоя, а впоследствие херниране на артериалната стена и стесняване на лумена на артерията [3]. Известна е и ролята на липопротеините с ниска плътност (ЛНП), които се отлагат в съдовата стена и участват във формирането на атероматозни плаки и атеросклеротични петна. През 1991 г. Witzum и Stainberg [69] формулират оксидативната хипотеза и показват, че оксидативната модификация на ЛНП е предпоставка за въвличането на макрофагите в атеросклеротичния процес и отлагането на холестерол в съдовата стена. Предполага се, че високите нива на ЛНП при атеросклероза се дължат на нарушена регулация на експресията на рецепторите за ЛНП върху клетъчната мембрана и намаляване на рецептор-медиираната ендоцитоза [8]. Рисковите фактори за развитието на атеросклерозата са обект на многобройни проучвания. Докато някои от тях като тютюнопушенето и хранителните навици са предимно екзогенни, други като артериалната хипертония и хиперхолестеролемията са подложени на генетичен контрол. Освен това фамилната анамнеза за миокарден инфаркт или мозъчен инсулт се явява допълнителен риск, което предполага наличието и на други гени за атеросклероза [22, 33, 48]. Определянето на гените, които оказват влияние върху комплексна нозологична патология като атеросклероза, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт е трудно както поради множеството фактори, допринасящи за изявата на тези заболявания, така и поради голямата физиологична и времева разлика между генните вариации и клиничната проява на болестта. Проучванията на фенотипа допринасят за изясняване на процеса на трансформация на ДНК вариациите в клинични нозологични единици. Пример в това отношение е доплерсонографската оценка на каротидната атеросклероза, предоставяща количествени данни чрез обективни инструментални измервания [46]. Известно е, че абнормната каротидна структура е важен предвестник на миокарден инфаркт и мозъчен инсулт [5, 51]. Поради неинвазивния характер на ултразвуковите методи на изследване, каротидните структури са надежден кандидат за междинни фенотипове при епидемиологични и генетични проучвания. Голям брой изследвания показват, че дебелината на интима-медия комплекса (ИМК) е генетично контролирана [21, 50, 73]. Публикуваните данни за наследствеността й обаче варират в значителна степен от 0,21 до 0,92. Една от първите оценки на наследствеността на каротидната атеросклероза се отнася за каротидния ИМК при 46 сибси в Мексико Сити [15]. Установената наследственост е била висока 92% за общата сънна артерия (ОСА) и 82% за вътрешната сънна артерия (ВСА) след нагласяване към стандартните рискови фактори за коронарна болест на сърцето (КБС). Тези високи стойности са били поставени под съмнение и последващи проучвания последователно показват наследственост между 20% и 40% при случайни лица [50, 73], близнаци [64] и лица със захарен диабет втори тип [40]. При семейства обременени с хипертония [72] и при случайно подбрани семейства [21] тя е по-висока. Едно от най-ранните съобщения за потенциалната наследственост на каротидната патология е показало, че фамилната анамнеза за миокарден инфаркт е свързана с по-високи стойности на модула на еластичност на съдовата стена (Ер) при лица на възраст от 10 до 17 години [56]. Последващи проучвания са показали връзка на дебелината на каротидния ИМК с показателя за фамилен риск от КБС [4], ранна смърт на родителите от КБС и ранни инциденти от КБС [11, 66]. Има данни, че дебелината на ИМК на ВСА е по-силно свързана с анамнезата за ранен мозъчен инсулт при родителите докато тази на ИМК на ОСА корелира с анамнеза за ранен миокарден инфаркт [34]. В свое проучване S. Moscau и сътр. определят и сравняват наследствеността на дебелината на ИМК на сънните артерии, наличието и степента на плаки измерени чрез индекс на плаката и максимална степен на стеноза. Авторите са изследвали 565 лица от 154 семейства, в които един от родителите е с изразена атеросклероза. ИМК, индексът на плаките и максималната стеноза на каротидните артерии са оценявани с дуплекс скениране и анализирани количествено. Като ковариати са изследвани възраст, пол, тегло, височина, индекс на телесната маса (BMI), артериална хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, плазмени концентрации на ЛНП, високоплътностни липопротеини (ЛВП), холестерол, отношението ЛНП/ЛВП, липопротеин а [Lp (a)], триглицериди, фактор VIII, фактор XIII, фибриноген и фактор на фон NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 9

10 Н. Дим. Димитров, И. Велчева. Генетични рискови фактори за каротидна атеросклероза Вилебранд (vwf). Като се има предвид, че възрастта, полът, артериалната хипертония, захарният диабет и Lp (a), взети заедно като ковариати определят 55% от вариациите в дебелината на ИМК, наследствеността на ИМК се изчислява като h 2 =0,61±0,17 (P=0,001). Без Lp (a) като ковариат тази наследственост е пониска: h 2 =0,26±0,08 (P=0,02). Всички останали фактори не повлияват вариациите на дебелината на ИМК [48]. Каротидните плаки като фенотипен показател за атеросклероза са по-слабо проучени. Те са оценявани най-често чрез индекс на плаката. Установено е, че наследствеността на плаките, определяни като локално задебеляване на ИМК над 1,5 мм е между 23% и 28% [28]. Приема се, че наличието на каротидни плаки е свързано в по-голяма степен с ранна родителска смърт от КБС отколкото задебеляването на ИМК [74]. Вероятно гените отговорни за развитието на плаките съвпадат с тези, влияещи върху ИМК [62]. S. Moscau и сътр. показват, че възрастта, полът, артериалната хипертония, захарният диабет, хиперхолестеролемията, тютюнопушенето, фактор VIII и vwf оказват влияние върху индекса на плаките и определят 62% от неговите вариации. Значима наследственост обаче не е установена. Авторите намират значима корелация между индекса на плаките и дебелината на ИМК: r 2 =0,49 (P<0,0001) [48]. За индекса на плаките обаче не е установен по-голям генетичен контрол отколкото при хипертония, диабет и фактор VIII. Резултатите от проведени досега проучвания предполагат, че наследствеността на каротидните плаки е много по-ниска от тази на ИМК. Така в Strong Heart Family Study не е намерена значима наследственост [50], а при друго проучване San Antonio Family Heart Study, което включва 750 лица от мексикано-американски произход е установена ниска, но значима наследственост от 0,28 [28]. Възрастта, полът, BMI, артериалната хипертония, захарният диабет, тютюнопушенето и отношението ЛПН/ЛПВ са отговорни за 54% от вариациите на степента на стеноза на каротидните артерии. Имайки предвид тези фактори като ковариати, наследствеността на стенозата се изчислява като h 2 =0,47±0,07 (P=0,006). Останалите фактори (плазмени концентрации на ЛНП, ЛПВ, холестерол, Lp (a), триглицериди, фактор VIII, фактор XIII, фибриноген и vwf) не са показали съществено влияние. Когато ИМК се включи като допълнителен ковариат, наследствеността на стенозата се оценява като h 2 =0,26±0,2 (P=0,09), което предполага, че гените влияещи на стенозата и ИМК определят почти наполовина наследствеността на стенозата, докато другата половина се определя от независими гени [48]. Други фенотипове, свързани с каротидната атеросклероза са хиперехогенността или хипоехогенността на каротидните плаки [13], диаметърът на лумена на артерията, еластичността и ригидността на каротидната стена. Диаметърът на лумена не е широко изследван поради слабата му връзка с атеросклерозата в ранния стадий, когато той нараства, за да предпази съда от стеноза [68]. Еластичността и ригидността на съдовите стени са свързани с измерване на еластичността [56] и се изчисляват като разлика между минималния и максималния диаметър по време на сърдечния цикъл, умножена по индекс свързан с артериалното налягане [1]. Известни са само няколко проучвания върху наследствеността на тези параметри. Едно от тях е показало по-висока наследственост за диаметъра на лумена (0,44), отколкото за дебелината на ИМК (0,21) и близка по стойност наследственост за артериалната ригидност (0,23) [50]. Оценяването на наследствеността на използваните ковариати по отношение наследствеността на доплерсонографските показатели за каротидна атеросклероза показва, че за Lp (a), който се контролира от аполипопротеин a гена [38], е намерена висока степен на наследственост: h 2 =0,86±0,07 (P<0,0001). Артериалната хипертония също е показала висока степен на наследственост: h 2 =0,62±0,18 (P=0,001), като тя се влияе от възрастта и теглото, определящи 24% от нейната вариабилност [48]. Резултати от геномно свързани анализи по отношение на каротидния ИМК показват значима връзка между дебелината на ИМК на ВСА и хромозома 12. Такава връзка с ИМК на ОСА не е установена. Анализът е направен на базата на обща популация, където степента на наследственост на дебелината на ИМК е съответно 0,35 и 0,38 [19]. Измерването на ИМК може да помогне за откриването на ранна атеросклероза при потомци на лица с изразено мозъчносъдово заболяване. Това прави ИМК надежден маркер за идентифициране на гени, отговорни за развитието на атеросклероза [48]. Най-изследваният локус във връзка с каротидна атеросклероза и сърдечносъдови заболявания е полиморфизмът дължащ се на инсерция/делеция на гена за ангиотензинконвертиращия ензим (АСЕ). Наличието (инсерция, I) или отсъствието (делеция, D) на 287-bp alu повтаряща се последователност с обратна ориентация в интрон 16 на този ген е свър- 10 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

11 N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva. Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis зана със значителни различия в нивата на плазмената активност на ангиотензинконвертиращия ензим (АСЕ) по кодоминантен тип. DD хомозиготите имат най-високи нива [55]. Резултатите от голям брой проучвания върху връзката на полиморфизма на АСЕ с дебелината на каротидния ИМК, използвана като показател за атеросклероза са противоречиви [58]. Някои проучвания намират положителна връзка между D алела и ИМК [32, 36], докато други не намират такава връзка [13, 27, 73]. Две проучвания съобщават за възможно влияние на D алела и някои други фактори върху дебелината на ИМК, която нараства постепенно с увеличаване на артериалното налягане [39] и възрастта [65] при носителите на D алела в сравнение с хомозиготите по I алела (II) [39]. Намерена е връзка на DD генотипа с високорисковите хипоехогенни плаки при липса на връзка с дебелината на ИМК или с каротидна стеноза [13]. Sayed-Tabatabaei FA и сътр. [58] са провели метаанализ на базата на публикувани статии с цел да оценят връзката между полиморфизма инсерция/делеция на гена за АСЕ и дебелината на каротидния ИМК. Включени са 23 проучвания, които обхващат 9833 лица. При обработката на получените резултати е използван методът на моментите за изчисляване на тежестта на средните разлики (WMDs) при случайно подбрани извадки от събраните данни. Проучванията, отнасящи се до високорисковата популация са анализирани отделно от тези, касаещи нискорисковата/общата популация, тъй като е било показано, че връзката с гена може да е различна в зависимост от рисковите фактори [37]. Проучванията са класифицирани и според расата съответно за бели и азиатци, тъй като генотипната честота и преобладаването на сърдечносъдовите заболявания зависят от етническата принадлежност [30]. Ефектът на гена за АСЕ е оценяван чрез сравнение между DD и II, DD и ID, ID и II. Общата честота на D алела е 46,2%. Намерени са различни стойности на честотата на DD генотипа: от 13,0% [45] до 43,1% [49]. Най-ниска е честотата на DD генотипа при азиатците. Като цяло метаанализът показва значима положителна връзка между D алела и дебелината на каротидния ИМК (WMD=0,23mm x 10-1 между DD и II, P<0,01). Сред високо рисковите популации WMD е значим при бели (WMD=0,49 mm x 10-1, P<0,01) и при азиатци (WMD=1,74 mm x 10-1, P<0,01). При ниско рисковите популации връзката е положително значима само за бялата раса (WMD=0,14 mm x 10-1, P=0,02). Значимият WMD между DD и II при високо и ниско рисковите популации подкрепя положителната връзка между D алела и дебелината на каротидния ИМК [58]. T. Manolio и сътр. [46] са анализирали връзката на каротидната атеросклероза с аполипопротеин Е гена (АРОЕ). Три алела (ε2, ε3 и ε4) са отговорни за синтезата на три белтъчни изоформи. Най-честата алелна форма ε3 кодира изоформата АPO Е3. Найрядко срещания алел ε2 кодира протеин АPO Е2. ε2 е свързан с по-високи, а ε4 с по-ниски плазмени нива на APO Е [17]. АPO Е2 протеин е свързан с по-ниски концентрации на ЛНП холестерола, докато АPO Е4 с по-високи в сравнение с АPO Е3 [9]. Носителството на ε4 алела се свързва със слабо повишен риск от КБС и силно повишен риск за болест на Алцхаймер, докато носителството на ε2 алела се свързва с по-нисък риск от КБС в сравнение с ε3/ε3 генотипа [17]. Голяма част от проучванията на полиморфизма на ε2/ε3/ε4 са показали, че дебелината на ИМК е по-малка при носителите на ε2 алела и по-висока при носителите на ε4 алела, сравнени с хомозиготите с ε3/ε3 генотип [9]. Тези връзки не се потвърждават напълно от други автори. Така De Andrade [12] и Hanon [25] съобщават за по-високи стойности на дебелината на ИМК при носителите на ε2, Zannad [73] за нарастване на ИМК при ε3/ε3 хомозиготите в сравнение с този при носителите на ε2 или ε4 но само за каротидните артерии вдясно. Други проучвания не показват връзка на каротидната атеросклероза с АРОЕ [2, 14, 37]. При двете проучвания, които съобщават за по-високи стойности на ИМК при носителите на ε2 са изключени лицата със сърдечносъводови заболявания и по този начин се изключват голям брой пациенти със задебеляване на каротидната стена [12]. Повече положителни резултати са получени след нагласяване за рисковите фактори за сърдечносъдови заболявания и частично за нивата на липопротеините, където се очаква да се прояви ефекта на полиморфизма на APOЕ [17]. Предполага се, че взаимодействието на ε4 алела и тютюнопушенето стимулира развитието на каротидна атеросклероза [14]. Показано е и нарастване на ИМК с увеличаването на BMI при носителите на ε4 алела [65]. Полиморфизмът на гените за ангиотензиноген (АGТ) и тип 1 рецептор за ангиотензин ІІ (АGТR І) се свързват с повишен риск за сърдечносъдови заболявания [46]. Проучванията върху АGТ М 235 Т полиморфизма в редица популационни извадки не показва връзка с ИМК [43, 65]; само едно проучване върху 98 NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 11

12 Н. Дим. Димитров, И. Велчева. Генетични рискови фактори за каротидна атеросклероза нелекувани пациенти с артериална хипертония е показало по-високи стойности на дебелината на ИМК и по-голяма степен на редукцията й след лечение при ТТ хомозиготите [7]. При жените, носители на АGТ- 6А и АGТ 20С алели, след нагласяване, са намерени повисоки стойности на дебелината на ИМК [10]. Съобщава се само за едно взаимодействие ген среда, отнасящо се за АGТ М 235 Т полиморфизма, като при хомозиготите по ТТ е наблюдавано рязко увеличаване на дебелината на ИМК с повишаване на артериалното налягане в сравнение с носителите на М алела [65]. Две проучвания са изследвали взаимодействието ген ген, като едното предполага, че АCЕ І алелът е свързан с повишаване на дебелината на ИМК само при АGТ G 6A GG хомозиготи [10], а друго показва, че носителите на алели АCЕ D, АGТ М 235 ТТ и АGТ 1Р А1166СС имат най-високи стойности на ИМК [53]. Генетичните вариации на ензима метилен тетрахидрофолат редуктаза се свързват с повишени нива на хомоцистеина и повишен риск за КБС. Връзката с каротидната атеросклероза е противоречива, при което осем проучвания не са показали такава връзка [47, 52, 59, 63], седем са показали високи стойности на дебелината на ИМК или почести стенози при носителите на Т алела или ТТ хомозиготите [6, 52], а едно е показало по-малка честота на атеросклерозата при ТТ хомозиготите. Докато едно от проучванията при пациенти на хемодиализа е показало степенна връзка на дебелината на ИМК с броя на Т алелите [42], при други е установена повисока степен на развитие на атеросклероза само при пациенти без сърдечносъдови заболявания [6], само при мъже [52] или само при жени [29]. При последния анализ се предполага влияние на тютюнопушенето и алкохола при ТТ хомозиготните жени, като пушачките и тези, употребяващи алкохол имат по-високи стойности на дебелината на ИМК. Подобна зависимост не е наблюдавана при другите генотипове [29]. Гените за параоксоназа (PON 1, PON 2, PON 3) са картирани върху хромозома 7. По отношение на тях са идентифицирани няколко вида полиморфизъм. PON предпазва от пероксидация на ЛНП, а PON 1 хидролизира липидните пероксиди в атеросклеротичните лезии [18]. Отделни проучвания върху полиморфизма на PON 1са показали по-висок индекс на плаките при LL хомозиготите [61], по-често срещан L алел при случаите със стенози, по-висока стойност на дебелината на ИМК при лица с генотип LL/QQ [41], и при LL хомозиготни непушачи, по-чести плаки при непушачи, носители на L алела. Изследванията на полиморфизма на PON2 S 311C и на хаплотипа, обхващащ полиморфизмите 162/-108/55/192 не са установили връзка с каротидна стеноза [31]. Ендотелната азотоксидна синтаза (enos или NOS 3) е отговорна за съдовите ефекти на азотния оксид (NO). Резултатите от проучванията върху връзката на полиморфизма на гена за NOS 3 (NOS 3) с каротидната атеросклероза са противоречиви. В популационна извадка от 2448 лица Wolff B. и сътр. [70] установяват, че полиморфизмът на E 298 D (894 G<T) на ендотелната NOS е свързан със сърдечносъдови заболявания. Те изследват връзката на гена с атеросклеротичните плаки в различни сегменти на каротидната артерия и с дебелината на ИМК, измервана с дуплекс скениране. Установено е, че генотипът D/D 298 е свързан с повишен риск от образуване на атеросклеротични плаки само в ОСА, както и с висока средна и висока максимална стойност на дебелината на ИМК (0,137 mm) в ниско рисковата група от лица без каротидна атеросклероза. Спорадични проучвания на гени, свързани с хемостатични и инфламаторни фактори, интерлевкини и имунни отговори [16, 54, 57, 71], тромбоцитни рецептори [20, 44, 52, 57] и оксидативни вериги [26] показват, че фактор VІІ, и фактор V Leiden са по-чести при лица с прогресия на атеросклеротичните каротидни плаки [67], докато β-фибриноген С 148 Т полиморфизмът при хомозиготи ТТ се свързва с по-висок индекс на тези плаки [67]. Тези данни не са били потвърдени в голяма извадка от Фрамингамското проучване [20]. Две проучвания са изследвали варианта Leu 7 Pro при пре-про-невропептид Y, като и двете са показали по-висок ИМК при носителите на 7PRO алела [35]. Agostino Gnasso и сътр. са изследвали връзката между генетичните вариации на гена за промотора на стромелизин (металопротеиназа ММР 3, участваща в реорганицията на екстрацелуларния матрикс) и структурата и еластичността на каротидните артерии при здрави лица без рискови фактори за атеросклероза [24]. Установено е, че ММР 3 е по-силно изразена в пенестите клетки в атеросклеротичните плаки, в гладките мускулни клетки, в шапката на плаката, интимата и адвентицията. Предполага се участието на ММР 3 в руптурата на плаките, последвано от тромбоцитна активация и стартиране на коагулационната каскада [23, 60]. Резултатите от проучване върху 42 здрави млади мъже без рискови фактори за КБС предполагат, че генетичния полиморфизъм на 12 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

13 N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva. Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis ММР, модулиращ нейната ензимна активност е свързан със структурни и функционални характеристики на ОСА, изследвани с дуплекс скениране. При лицата хомозиготни по 6 А алела се наблюдава тенденции към задебеляване на съдовата стена, увеличаване на диаметъра на артериалния лумен и намаляване на тангенциалното напрежение, които може да са предпоставка за образуване на атеросклеротични плаки [24]. Данните от литературата сочат, че нарастването на артериалния лумен и задебеляването на стената обичайно съпътстват стареенето и в същото време са клинична находка при атеросклерозата [51]. Проучването на Gnasso A. показва, че лица, хомозиготни по 6А алела, въпреки че са здрави и без рискови фактори за атеросклероза имат промени в ОСА подобни на тези при стареенето и атеросклерозата. То идентифицира полиморфизма на ММР 3 промотора като основен генетичен детерминант на дебелината и диаметъра на ОСА при отсъствието на рискови фактори за атеросклероза. Необходими са понататъшни лонгитудинални изследвания за да се верифицира влиянието на полиморфизма на този ген върху клиничните аспекти на атеросклерозата. Повишеният интерес към идентифициране на гените, предразполагащи към каротидна атеросклероза и мозъчен инсулт доведе до изучаването на кандидат гени, за чиито продукти се предполага участие в тяхната патогенеза. Като междинни фенотипове, които определят генетичния профил при каротидна атеросклероза се използват все по-широко дебелината на каротидния ИМК и размерът на каротидните плаки. Резултатите от проведените проучвания върху наследствеността при каротидна атеросклероза, оценявана с дуплекс скениране на ОСА и ВСА показват, че тя е най-висока по отношение на дебелината на ИМК и по-ниска по отношение на индекса на плаките и на степента на стенозата. Проучените генетични рискови фактори при каротидна атеросклероза повлияват различни звена на патологичния процес: съдовите стени и ендотелните функции (ACE, AGT, MMP 3, NOS), липидната обмяна (APOE, PON), коагулационната каскада (фактор VII, фактор V на Leiden). Тези генетични фактори модулират ефектите на намиращите се също под генетичен контрол конвенционални рискови фактори като захарен диабет, артериална хипертония и хиперлипидемия и взаимодействат с фактори на околната среда като тютюнопушенето. По този начин те променят риска за развитие на мозъчен инсулт. Доколкото ИМК и каротидните стенози като междинни фенотипове участват и в генетичния рисков профил при КБС и дислипидемии, уместно е да се потърси специфика на ролята им в патогенезата на мозъчния инсулт. 1. Alan S, Ulgen MS, Ozturk O, Alan B, Ozdemir L, Toprak N. Relation between coronary artery disease, risk factors and intima-media thickness of carotid artery, arterial distensibility, and stiffness index. Angiology 54, 2003: Asakimori Y, Yorioka N, Tanaka J, Kohno N. Effect of polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase and apolipoprotein E genes on carotid atherosclerosis in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1941, 2003: Banning M. The pathogenesis of atherosclerosis. BSc (Hons) MSc PGDE Bensen JT, Li R, Hutchinson RG, Province MA, Tyroler HA. Family history of coronary heart disease and pre-clinical carotid artery atherosclerosis in African-Americans and whites: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities. Genet Epidemiol 16, 1999: Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 96, 1997: Bova I, Chapman J, Sylantiev C, Korczyn AD, Bornstein NM. The A677V methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and carotid atherosclerosis. Stroke 30, 1999: Bozec E, Fassot C, Tropeano AI, Boutouyrie P, Jeunemaitre X, Lacolley P, Dabire H, Laurent S. Angiotensinogen gene M235T polymorphism and reduction in wall thickness in response to antihypertensive treatment. Clin Sci (Lond) 105, 2003: Brown MS, Goldstein JL. How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis. Sci. American 251, 1984: КНИГОПИС 9. Cattin L, Fisicaro M, Tonizzo M, Valenti M, Danek GM, Fonda M, Da Col PG, Casagrande S, Pincetri E, Bovenzi M, Baralle F. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and early carotid atherosclerosis defined by ultrasonography in asymptomatic adults. Arterioscler Thromb Vasc Biol 17, 1997: Chapman CM, Palmer LJ, McQuillan BM, Hung J, Burley J, Hunt C, Thompson PL, Beilby JP. Polymorphisms in the angiotensinogen gene are associated with carotid intimal-medial thickening in females from a community-based population. Atherosclerosis 159, 2001: Cuomo S, Guarini P, Gaeta G, De Michele M, Boeri F, Dorn J, Bond M, Trevisan M. Increased carotid intima-media thickness in children-adolescents, and young adults with a parental history of premature myocardial infarction. Eur Heart J 23, 2002: de Andrade M, Thandi I, Brown S, Gotto A, Jr., Patsch W, Boerwinkle E. Relationship of the apolipoprotein E polymorphism with carotid artery atherosclerosis. Am J Hum Genet 56, 1995: Diamantopoulos EJ, Andreadis E, Kakou M, Vlachonikolis I, Vassilopoulos C, Giannakopoulos N, Tarassi K, Papasteriades C, Nicolaides A, Raptis S. Atherosclerosis of carotid arteries and the ace insertion/deletion polymorphism in subjects with diabetes mellitus type 2. Int Angiol 21, 2002: Djousse L, Myers RH, Province MA, Hunt SC, Eckfeldt JH, Evans G, Peacock JM, Ellison RC. Influence of apolipoprotein E, smoking, and alcohol intake on carotid atherosclerosis: National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Stroke 33, 2002: Duggirala R, Gonzalez VC, O Leary DH, Stern MP, Blangero NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 13

14 Н. Дим. Димитров, И. Велчева. Генетични рискови фактори за каротидна атеросклероза J. Genetic basis of variation in carotid artery wall thickness. Stroke 27, 1996: Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, Fan J, Wu H, Mar R, Lusis AJ, Mehrabian M. Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis. N Engl J Med 350, 2004: Eichner JE, Dunn ST, Perveen G, Thompson DM, Stewart KE, Stroehla BC. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol 155, 2002: Fortunato G, Rubba P, Panico S, Trono D, Tinto N, Mazzaccara C, De Michele M, Iannuzzi A, Vitale DF, Salvatore F, Sacchetti L. A paraoxonase gene polymorphism, PON 1 (55), as an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in middle-aged women. Atherosclerosis 167, 2003: Fox CS, Cupples LA, Chazaro I, Polak JF, Wolf PA, D Agostino RB, Ordovas JM, O Donnell CJ. Genomewide linkage analysis for internal carotid artery intimal medial thickness: evidence for linkage to chromosome 12. Am J Hum Genet 74, 2004: Fox CS, Larson MG, Corey D, Feng D, Lindpaintner K, Polak JF, Wolf PA, D Agostino RB, Tofler GH, O Donnell CJ. Absence of association between polymorphisms in the hemostatic factor pathway genes and carotid intimal medial thickness: the Framingham Heart Study. Stroke 1935, 2004:e65 e Fox CS, Polak JF, Chazaro I, Cupples A, Wolf PA, D Agostino RA, O Donnell CJ. Genetic and environmental contributions to atherosclerosis phenotypes in men and women: heritability of carotid intima-media thickness in the Framingham Heart Study. Stroke 34, 2003: Gaeta G, De Michele M, Cuomo S, Guarini P, Foglia MC, Bond MG, Trevisan M. Arterial abnormalities in the offspring of patients with premature myocardial infarction. N Engl J Med 343, 2000: Galis ZS, Sukhova GK, Lark M, Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 94, 1994: Gnasso A, Motti C, Irace C, Carallo C, Liberatoscioli L, Bernardini S, Massoud R, Mattioli PL, Federici G, Claudio Cortese C. Genetic variation in human stromelysin gene promoter and common carotid geometry in healthy male subjects. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 20, 2000: Hanon O, Girerd X, Luong V, Jeunemaitre X, Laurent S, Safar ME. Association between the apolipoprotein E polymorphism and arterial wall thickness in asymptomatic adults. J Hypertens 18, 2000: Hayaishi-Okano R, Yamasaki Y, Kajimoto Y, Sakamoto K, Ohtoshi K, Katakami N, Kawamori D, Miyatsuka T, Hatazaki M, Hazama Y, Hori M. Association of NAD(P)H oxidase p22 phox gene variation with advanced carotid atherosclerosis in Japanese type 2 diabetes. Diabetes Care 26, 2003: Hung J, McQuillan BM, Nidorf M, Thompson PL, Beilby JP. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and carotid wall thickening in a community population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19, 1999: Hunt KJ, Duggirala R, Goring HH, Williams JT, Almasy L, Blangero J, O Leary DH, Stern MP. Genetic basis of variation in carotid artery plaque in the San Antonio Family Heart Study. Stroke 33, 2002: Inamoto N, Katsuya T, Kokubo Y, Mannami T, Asai T, Baba S, Ogata J, Tomoike H, Ogihara T. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid atherosclerosis depending on smoking status in a Japanese general population. Stroke 34, 20034: Ishigami T, Iwamoto T, Tamura K, Yamaguchi S, Iwasawa K, Uchino K, Umemura S, Ishii M. Angiotensin I converting enzyme (ACE) gene polymorphism and essential hypertension in Japan: ethnic difference of ACE genotype. Am J Hypertens 8, 1995: Jarvik GP, Hatsukami TS, Carlson C, Richter RJ, Jampsa R, Brophy VH, Margolin S, Rieder M, Nickerson D, Schellenberg GD, Heagerty PJ, Furlong CE. Paraoxonase activity, but not haplotype utilizing the linkage disequilibrium structure, predicts vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1923, 2003: Jeng JR. Carotid thickening, cardiac hypertrophy, and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in patients with hypertension. Am J Hypertens. 13, 2000: Jerrard-Dunne P, Cloud G, Hassan A, Markus HS. Evaluating the genetic component of ischemic stroke subtypes: a family history study. Stroke 34, 2003: Jerrard-Dunne P, Markus HS, Steckel DA, Buehler A, von Kegler S, Sitzer M. Early carotid atherosclerosis and family history of vascular disease: specific effects on arterial sites have implications for genetic studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 2003: Karvonen MK, Valkonen VP, Lakka TA, Salonen R, Koulu M, Pesonen U, Tuomainen TP, Kauhanen J, Nyyssonen K, Lakka HM, Uusitupa MI, Salonen JT. Leucine7 to proline7 polymorphism in the preproneuropeptide Y is associated with the progression of carotid atherosclerosis, blood pressure and serum lipids in Finnish men. Atherosclerosis 159, 2001: Kauma H, Paivansalo M, Savolainen MJ, Rantala AO, Kiema TR, Lilja M, Reunanen A, Kesaniemi YA. Association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and carotid atherosclerosis. J Hypertens 14, 1996: Kogawa K, Nishizawa Y, Hosoi M, Kawagishi T, Maekawa K, Shoji T, Okuno Y, Morii H. Effect of polymorphism of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genes on arterial wall thickness. Diabetes 46, 1997: Kraft HG, Kochl S, Menzel HJ, Sandholzer C, Utermann G. The apolipoprotein (a) gene: a transcribed hypervariable locus controlling plasma lipoprotein (a) concentration. Hum Genet 90, 1992: Kawamoto R, Kohara K, Tabara Y, Miki T. An interaction between systolic blood pressure and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on carotid atherosclerosis. Hypertens Res 25, 2002: Lange LA, Bowden DW, Langefeld CD, Wagenknecht LE, Carr JJ, Rich SS, Riley WA, Freedman BI. Heritability of carotid artery intima-medial thickness in type 2 diabetes. Stroke 33, 2002: Leus FR, Wittekoek ME, Prins J, Kastelein JJ, Voorbij HA. Paraoxonase gene polymorphisms are associated with carotid arterial wall thickness in subjects with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 149, 2000: Lim PS, Hung WR, Wei YH. Polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase gene: its impact on plasma homocysteine levels and carotid atherosclerosis in ESRD patients receiving hemodialysis. Nephron 87, 2001: Losito A, Kalidas K, Santoni S, Ceccarelli L, Jeffery S. Polymorphism of renin-angiotensin system genes in dialysis patients association with cerebrovascular disease. Nephrol Dial Transplant 17, 2002: Maeno T, Koyama H, Tahara H, Komatsu M, Emoto M, Shoji T, Inaba M, Miki T, Okuno Y, Nishizawa Y. The 807T allele in alpha2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes. Diabetes 51, 2002: Mannami T, Katsuya T, Baba S, Inamoto N, Ishikawa K, Higaki J, Ogihara T, Ogata J. Low potentiality of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism as a useful predictive marker for carotid atherogenesis in a large general population of a Japanese city: the Suita study. Stroke 32, 2001: Manolio TA, Boerwinkle E, O Donnell CJ, Wilson AF. Genetics 14 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

15 N. Dim. Dimitrov, I. Velcheva. Genetic Risk Factors for Carotid Atherosclerosis of ultrasonographic carotid atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 24, 2004: McQuillan BM, Beilby JP, Nidorf M, Thompson PL, Hung J. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening. The Perth Carotid Ultrasound Disease Assessment Study (CUDAS). Circulation 99, 1999: Moskau S, Golla A, Grothe C, Boes M, Pohl C, Klockgether T. Heritability of carotid artery atherosclerotic lesions. Stroke 36, 2005: Nergizoglu G, Keven K, Gurses MA, Aras O, Erturk S, Duman N, Ates K, Akar H, Akar N, Karatan O, et al. Carotid intimamedia thickness and ACE-gene polymorphism in hemodialysis patients. J Nephrol 12, 1999: North KE, MacCluer JW, Devereux RB, Howard BV, Welty TK, Best LG, Lee ET, Fabsitz RR, Roman MJ. Heritability of carotid artery structure and function: the Strong Heart Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22, 2002: O Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 340, 1999: Pallaud C, Sass C, Zannad F, Siest G, Visvikis S. APOC3, CETP, fibrinogen, and MTHFR are genetic determinants of carotid intima-media thickness in healthy men (the Stanislas cohort). Clin Genet 59, 2001: Pontremoli R, Ravera M, Viazzi F, Nicolella C, Berruti V, Leoncini G, Giacopelli F, Bezante GP, Sacchi G, Ravazzolo R, Deferrari G. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. Kidney Int 57, 2000: Rauramaa R, Vaisanen SB, Luong LA, Schmidt-Trucksass A, Penttila IM, Bouchard C, Toyry J, Humphries SE. Stromelysin-1 and interleukin-6 gene promoter polymorphisms are determinants of asymptomatic carotid artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20, 2000: Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 86, 1990: Riley WA, Freedman DS, Higgs NA, Barnes RW, Zinkgraf SA, Berenson GS. Decreased arterial elasticity associated with cardiovascular disease risk factors in the young. Bogalusa Heart Study. Arteriosclerosis 6, 1986: Rundek T, Elkind MS, Pittman J, Boden-Albala B, Martin S, Humphries SE, Juo SH, Sacco RL. Carotid intima-media thickness is associated with allelic variants of stromelysin-1, interleukin-6, and hepatic lipase genes: the Northern Manhattan Prospective Cohort Study. Stroke 33, 2002: Sayed-Tabatabaei FA, Houwing-Duistermaat JJ, van Duijn CM, Jacqueline C.M. Witteman JCM. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and carotid artery wall thickness. Stroke 34, 2003: Scaglione L, Gambino R, Rolfo E, Lillaz E, Gai M, Cassader M, Pagano G, Cavallo-Perin P. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and carotid intima-media thickness in Italian type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 1932, 2002: Shab PK, Falk E, Badimon JJ, Fernandez-Oriz A, Maihac A, Villareal-Levy G, Fallon JT, Rengstrom J, Fuster V. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques: potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. Circulation 92, 1995: Schmidt H, Schmidt R, Niederkorn K, Gradert A, Schumacher M, Watzinger N, Hartung HP, Kostner GM. Paraoxonase PON1 polymorphism leu-met54 is associated with carotid atherosclerosis: results of the Austrian Stroke Prevention Study. Stroke 29, 1998: Spence JD, Hegele RA. Noninvasive phenotypes of atherosclerosis: similar windows but different views. Stroke 1953, 2004: Spence JD, Malinow MR, Barnett PA, Marian AJ, Freeman D, Hegele RA. Plasma homocyst(e)ine concentration, but not MTHFR genotype, is associated with variation in carotid plaque area. Stroke 30, 1999: Swan L, Birnie DH, Inglis G, Connell JM, Hillis WS. The determination of carotid intima medial thickness in adults a population-based twin study. Atherosclerosis 166, 2003: Tabara Y, Kohara K, Nakura J, Miki T. Risk factor-gene interaction in carotid atherosclerosis: effect of gene polymorphisms of renin-angiotensin system. J Hum Genet 46, 2001: Wang TJ, Nam BH, D Agostino RB, Wolf PA, Lloyd-Jones DM, MacRae CA, Wilson PW, Polak JF, O Donnell CJ. Carotid intima-media thickness is associated with premature parental coronary heart disease: the Framingham Heart Study. Circulation 108, 2003: Willeit J, Kiechl S, Weimer T, Mair A, Santer P, Wiedermann CJ, Roemisch J. Marburg I polymorphism of factor VII activating protease: a prominent risk predictor of carotid stenosis. Circulation 107, 2003: Wikstrand J, Wiklund O. Frontiers in cardiovascular science. Quantitative measurements of atherosclerotic manifestations in humans. Arterioscler Thromb 12, 1992: Witzum KL, Steinberg D. Role of oxidised low density lipoproteins in atherogenesis. J. Clin. Invest 88, 1991: Wolff B, Braun C, Schluter C, Grabe HJ, Popowski K, Volzke H, Ludemann J, John U, Cascorbi I. Endothelial nitric oxide synthase glu298asp gene polymorphism,carotid atherosclerosis, and intima-media thickness in a general population sample. Clin Sci 109, 2005: Worrall BB, Azhar S, Nyquist PA, Ackerman RH, Hamm TL, DeGraba TJ. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in carotid atherosclerosis. Stroke 34, 2003: Xiang AH, Azen SP, Buchanan TA, Raffel LJ, Tan S, Cheng LS, Diaz J, Toscano E, Quinonnes M, Liu CR, Liu CH, Castellani LW, Hsueh WA, Rotter JI, Hodis HN. Heritability of subclinical atherosclerosis in Latino families ascertained through a hypertensive parent. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22, 2002: Zannad F, Visvikis S, Gueguen R, Sass C, Chapet O, Herbeth B, Siest G. Genetics strongly determines the wall thickness of the left and right carotid arteries. Hum Genet 103, 1998: Zureik M, Touboul PJ, Bonithon-Kopp C, Courbon D, Ruelland I, Ducimetiere P. Differential association of common carotid intima-media thickness and carotid atherosclerotic plaques with parental history of premature death from coronary heart disease: the EVA study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19, 1999: Адрес за кореспонденция: Д-р Н. Дим. Димитров СБАЛ по неврология и психиатрия Свети Наум Медицински университет София ул. Л. Русев 1, София 1113 Тел Address for correspondence: N. Dim. Dimitrov, MD State University Hospital for Neurology and Psychiatry St. Naum, Medical University, Sofia 1, L. Roussev Str., 1113 Sofia Tel NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 15

16 НАУЧНИ ОБЗОРИ / REVIEW ARTICLES Невроофталмологична симптоматика при пациенти със съдови лезии на зрителните сензорни пътища А. Оскар, С. Чернинкова Клиника по Неврология, МБАЛ Александровска София Ключови думи: зрителни сензорни пътища, невроофталмологична симптоматика, съдова етиология Лезиите на зрителните сензорни пътища със съдова етиология могат да бъдат изолирана клинична проява или да се съпътстват от друга неврологична симптоматика. Характеристиката на периметричния дефект, зрителната острота и офталмоскопичната находка и тяхната динамика се отличават със своя специфика при лезии на различните сегменти на зрителната аферентна система прехиазмални, хиазмални и ретрохиазмални. Прехиазмалните лезии причиняват монокулярни периметрични дефекти (алтитудинални, аркуатни, централни скотоми и други), намалена зрителна острота и типични промени в очното дъно. Хиазмалните лезии със съдова етиология са много редки и се характеризират с типичните за увреда на хиазмата битемпорални отпадания, намалена зрителна острота и данни за десцендентна оптична атрофия. При ретрохиазмалните лезии със съдова етиология са налице хомонимни хемианопсични и квадрантопсични отпадания със специфика в зависимост от локализацията, липса на зенична патология, нормална зрителна острота и нормално очно дъно. Neuro-ophthalmological Symptomatology in Patients with Vascular Lesions of the Visual Sensory Pathways A. Oscar, S. Cherninkova Clinic of Neurology, University Hospital Alexandrovska Sofia Key Words: neuro-ophthalmological symptomatology, vascular etiology, visual sensory pathways Vascular lesions of the visual sensory pathways could be an isolated clinical manifestation or be joined to other neurological symptomatology. The type of the visual field defect, the visual acuity and the ophthalmoscopic appearance of the eye fundi and their dynamics over time are marked with specificity depending on the location of the lesion prechiasmal, chiasmal or retrochiasmal segment of the visual sensory pathways. The prechiasmal lesions cause monocular field defects (altitudinal, arcuate, central scotoma and others), decreased visual acuity and typical ophthalmoscopic changes. Vascular lesions of the optic chiasm are extremely rare and are characterized by the typical for the chiasmal lesions bitemporal perimetric field defects, decreased visual acuity and descendent optic atrophy. Homonymous hemianopias and quadrantopias, no pupil pathology, normal visual acuity and normal appearance of the eye fundi are typical features of the retrochiasmal lesions of the visual sensory pathways with vascular etiology. Лезиите на зрителните сензорни пътища със съдова етиология могат да бъдат изолирана клинична проява или да се съпътстват от друга неврологична симптоматика. В редица случаи са налице изразени дефекти в зрителното поле и намалена зрителна острота, водещи до тежка инвалидизация на пациентите. Характеристиката на периметричния дефект, зрителната острота и офталмоскопичната находка и тяхната динамика се отличават със своя специфика при лезии на различните сегменти на зрителната аферентна система прехиазмални, хиазмални и ретрохиазмални. Прехиазмални лезии (лезии на зрителния нерв) със съдова етиология Лезиите на зрителния нерв със съдовоисхемична генеза са известни с термина исхемични оптични невропатии или исхемични оптикопатии. Исхемичната оптикопатия е резултат преди всичко на хипоперфузия поради непълна/пълна оклузия на клоновете на aa.ciliares post. breves (кръвоснабдяващи зрителния нерв в ламинарните му отдели) или поради хеморагия и/или анемичен синдром с различна генеза. Исхемичната оптикопатия се дефинира като предна или задна в зависи- NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 17

17 А. Оскар, С. Чернинкова. Невроофталмологична симптоматика при съдови лезии на зрителните сензорни пътища мост от ангажирането или съхранеността на папилата на зрителния нерв в очното дъно. Когато исхемичната оптикопатия се съпровожда с офталмоскопични данни за папиледем с перипапиларни хеморагии, е налице предна исхемична оптикопатия, докато липсата на подобни абнормности в очното дъно предполага наличието на задна (ретробулбарна) исхемична оптикопатия. Различават се два типа исхемична оптикопатия в зависимост от етио-патогенетична характеристика на заболяването неартериитен и артериитен тип. Исхемичната оптикопатия от неартериитен тип се наблюдава сред хора в напреднала възраст, страдащи от хронични системни съдови заболявания, като артериална хипертония, захарен диабет, коагулопатии, исхемична болест на сърцето, каротидно-оклузивна болест и др., като представялява най-честата форма на остро протичаща оптикопатия при пациенти над 50-годишна възраст [2]. Исхемичната оптикопатия от артериитен тип е много по-рядка; тя се наблюдава като компликация на гигантоклетъчния (темпорален) артериит. Освен наличие на системно съдово заболяване, от значение за развитието на исхемична оптикопатия от неартериитен тип са и някои особености в структурата на папилата на зрителния нерв, известни в литературата под термина disc at risk (папила с повишен риск). Такива морфологични особености са липсата на физиологична екскавация на оптичния диск или малко съотношение между диаметрите на екскавацията и оптичния диск. Неартериитните форми на исхемичната оптикопатия обикновенно протичат унилатерално и по-леко от артериитните форми. Исхемичната оптикопатия от артериитен тип протича по-тежко, засягат се двата нерва, в голямото мнозинство от болните се наблюдават дефинитивни тежки зрителни нарушения. Рискът от развитие на рецидив на неартериитната исхемична оптикопатия на същото око е 6.4%, докато рецидивите при артериитните форми на исхемични оптикопатии са значително по-чести [17]. Около 50% от пациентите с неартериитна форма на исхемична оптикопатия имат артериална хипертония. Това дава основание на много автори да определят исхемичната оптикопатия за еквивалент на лакунарните инфаркти, които се наблюдават при пациенти с дългогодишна артериална хипертония, в резултат на прогресивна хиалиноза на стената на малките кръвоносни съдове. Между 10 и 25% от пациентите с неартериитна форма на исхемична оптикопатия имат захарен диабет, като патогенетичният механизъм на увреда на зрителните нерви е подобен на този при артериалната хипертония. Исхемичната болест на сърцето също се опрделя като рисков фактор за развитие на исхемична оптикопатия, като в литературата има описани няколко случая на пациенти, развили исхемични оптикопатии след поставяне на коронарен бай-пас [21, 29]. В описаните случаи не става ясно дали исхемичната оптикопатия е резултат на исхемична болест на сърцето или на кръвозагуба, съпровождаща операцията. Коагулопатиите, включително и тези, причинени от повишени концентрации на циркулиращи антифосфолипидни антитела, както и причинените от понижени концентрации на протеин С, протеин S и антитромбин III, са сериозни рискови фактори за развитие на исхемична оптикопатия. Зрителните нарушения, които съпровождат остра кръвозагуба, могат да бъдат 3 типа. Продължителната и тежка хипотензия при неанемични пациенти без артериосклероза причинява инфарциране на бялото и сиво мозъчно вещество на париеталните и окципитални корови полета. Краткотрайната хипотензия при неанемични пациенти с артериосклероза причинява юксталаминарно инфарциране на оптичните нерви с клиничната картина на исхемична оптикопатия. Хипотензията при анемични пациенти без артериосклероза значително повишава риска за развитие на задна исхемична оптикопатия, която се причинява от инфарциране на задната орбитална част на зрителния нерв, където пиалните крайни кръвоносни съдове са подложени на компресия от развиващия се в резултат на хипоксията мозъчен оток. Артериалната хипотония най-вероятно стои в основата на развиващата се исхемична оптикопатия при пациенти след употреба на афродизиаците силденафил и тадалафил [4, 9, 10, 16, 24]. Анемия с различен произход постхеморагична или в резултат на понижената продукция на еритроцити; поради липсата на еритропоетин при хронична бъбречна недостатъчност също може да провокира развитието на исхемична оптикопатия. Анемията и хиповолемията след оперативни интервенции или тежки травми са най-честата причина за развитие на исхемична оптикопатия при млади пациенти, без съпровождащи сърдечно-съдови заболявания [1, 22, 32]. В тези случаи най-често се засягат и двата зрителни нерва под формата на билатерални, симултантно протичащи исхемични оптикопатии [12, 18 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

18 A. Oscar, S. Cherninkova. Neuro-ophthalmological symptomatology in vascular visual sensory pathways lesions 25]. При подобни случаи тежестта на зрителните нарушения варира в широки граници от преходно замъгляване на зрението до необратима загуба на зрение. Обикновено зрителните нарушения се развиват след известен латентен период, който обикновено е до 10 дни, но е възможно да продължи и до 2-3 седмици [8]. Билатералните, симултанно протичащи исхемични оптикопатии са честа проява при артериитните форми на исхемична оптикопатия и са много редки при неартериитните форми [14, 30, 35]. Билатерални исхемични оптикопати са описани като казуистика и след приложение на противогрипна ваксина [20]. Хипоксията след пребиваване на висока надморска височина също може да доведе до клинични прояви на исхемична оптикопатия. Глаукомата също може да провокира развитието на исхемична оптикопатия, тъй като перфузионното налягане на зрителния нерв е резултат от съотношението между системното кръвно налягане и вътреочното налягане, като преходното повишение на вътреочното налягане може да доведе до исхемия на зрителния нерв. Преходното повишение на вътреочното налягане след операция за екстракция на катаракта се определя като причина за развитие на исхемична оптикопатия 4 до 6 седмици след оперативната интервенция. Исхемичното увреждане на зрителните нерви, което може да се наблюдава (макар и много рядко) при пациенти по време на мигренозен пристъп най-вероятно се дължи на съпровождащия пристъпа съдов спазъм. Лечението с алфа-интерферони при пациенти с хепатит С може да провокира развитието на билатерална исхемична оптикопатия. Поради това е изключително важно такива пациенти да бъдат информирани за потенциалните усложнения съпътстващи терапията, както и да бъдат динамично мониторирани за евентуално развитие на исхемична оптикопатия [33]. Исхемията на единия или двата зрителни нерва води до различно изявени зрителни нарушения, като най-често пациентите съобщават за намаление на зрителната острота, и/или дефекти в зрителното поле. Зрителните нарушения при пациенти с артериитни форми на исхемична оптикопатия са по-тежки, като зрителната острота не рядко достига до броене на пръсти пред очите. Повечето пациенти не съобщават за симптоми на преходни зрителни нарушения преди развитието на внезапна загуба на зрение. Въпреки това, някои пациенти се оплакват от петна, сенки, воал или перде пред част от зрителното поле преди пълната загуба на зрение. Исхемичната оптикопатия, когато е резултат на каротидно-оклузивна болест, може да се съчетае с неврологична симптоматика като транзиторни исхемични атаки или мозъчни инфаркти. Феноменът на едновременна поява на исхемична оптикопатия, ипсилатерална на каротидната стеноза или оклузия, и контралатерална неврологична симптоматика (найчесто пирамидна) е известен терминологично като оптико-пирамиден синдром. Компютърно-периметричната находка може да варира от лека и дискретна, наблюдавана при пациенти с неартеритен тип исхемична оптикопатия, до манифестни периметрични дефекти, съпроводени с ниска зрителна острота, понякога до степен на практическа слепота, които са честа находка при пациенти с артеритен тип исхемична оптикопатия [27]. При 55-85% от случаите се установяват алтитудинални дефекти, като в мнозинството от болните се ангажира долната половина на зрителното поле [13]. Понижената светлочувствителност на съхранената половина от зрителното поле, демонстрирана чрез метода на автоматизирана компютърна периметрия, предполага по-обширна исхемия на зрителния нерв в сравнение с очакваната от резултата при кинетичната изоптерна периметрия. В по-малък процент от пациентите се установяват централни скотоми, по-характерни за задната исхемична оптикопатия, аркуатни дефекти горни и долни; квадрантопсични дефекти, концентрично стеснени граници на зрителното поле или комбинация от горепосочените отпадания [17]. При по-дискретните и леки случаи, диагностиката на периметричния дефект е възможна само с метода на компютърната статична периметрия, която дава възможност и за динамично проследяване на болните и обективно мониториране на периметричнана находка. Почти във всички случаи на исхемична оптикопатия се наблюдава аферентен зеничен дефект, като колкото по-ниска е зрителната острота и екстензивен периметричния дефект, толкова аферентният зеничен дефект е по-очевиден. При предните исхемични оптикопатии има видими промени в очното дъно папиледем, перипапиларен оток, единични или пръснати пламъковидни хеморагии, спастични артериоли, твърди ексудати тип макулна звезда, докато при задните форми на исхемична оптикопатия папилата на зрителния нерв е без патологични промени. Ранната диагноза на исхемичните оптикопатии и съответно навременното и адекватно лечение с антиагреганти и съдоразширяващи NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 19

19 А. Оскар, С. Чернинкова. Невроофталмологична симптоматика при съдови лезии на зрителните сензорни пътища медикаменти при неартериитните форми и агресивната кортикостероидна терапия при пациенти с гигантоклетъчен артериит значително увеличава шанса за подобрение на зрителните функции и обратно развитие на дефектите в зрителното поле [18]. Има съобщения,че лечението с levodopa в първите 45 дни от развитието на неартериитните форми на исхемична оптикопатия повишава шанса за възстановяване на зрителните функции [19]. Лезии на оптичната хиазма със съдова етиология Лезиите на оптичната хиазма със съдова етиология представляват около 2% от всички хиазмални лезии [26]. Хиазмалните лезии със съдова етиология са много редки и се характеризират с типичните за увреда на хиазмата битемпорални отпадания, намалена зрителна острота и данни за десцендентна оптична атрофия. Типичен за пациенти с оклузия или тежка стеноза на сифона на едната или двете вътрешни сънни артерии е т. нар. опто-хиазмален синдром. Този синдром се дължи на значително редуциран кръвоток към оптичната хиазма, което води до нейното инфарциране. Исхемичният хиазмален синдром може бъде резултат и на оклузия на малки клончета, които водят началото си от вътрешната сънна артерия, предната мозъчна артерия или предната комуницираща артерия [34]. Тези изменения особено често се наблюдават при пациенти с фузиформена дилатация (долихоектазия) на супраклиноидната част на вътрешните сънни артерии или предните мозъчни артерии. Въпреки, че повечето пациенти със стеноза или оклузия на вътрешната сънна артерия развиват монокуларни дефекти в зрителните полета, при едновременното ангажиране от патологичен процес на двете вътрешни сънни артерии може да се наблюдават биназални периметричени дефекти [7]. Атеросклероза, захарен диабет и други системни заболявания, които предразполагат към развитие на каротидна оклузия, могат да засегнат дисталните части и на двете вътрешни сънни артерии, като по този начин редуцират кръвотока към оптичната хиазма, причинявайки битемпорални периметрични дефекти [6]. Билатералната оклузия и на двете средни моъчни артерии, обикновено може да се наблюдава при пациенти с билатерална стеноза или оклузия на двете вътрешни сънни артерии. Такива пациенти могат да развият пълна или почти пълна мозъчна слепота поради пълната деструкция на оптичните радииации. При други пациенти, инфарктът в басейна на средна мозъчна артерия може да бъде съпроводен с контралатерален инфаркт в басейна на задна мозъчна артерия, причинявайки пълна или почти пълна загуба на зрение, поради билатералната деструкция на двете оптични радиации, първичната зрителна кора или и двете. Лезии на ретрохиазмалните зрителни пътища със съдова етиология Ретрохиазмалните лезии със съдова етиология се характеризират с наличие на хомонимни хемианопсични и квадрантопсични отпадания със специфика в зависимост от локализацията, липса на зенична патология, нормална зрителна острота и нормална офталмоскопична картина на папилите на зрителните нерви (липсват оптична атрофия или други промени) [28]. При случаи на хомонимни хемианопсични дефекти, съчетани със съпътстваща неврологична симптоматика, 40-51% от пациентите имат окципитална лезия, 29-57% имат лезии в оптичната радиация и 3-21% имат лезии в областта на отичния тракт или латералното коленчато тяло. От друга страна приблизително 90% от пациентите с изолирани хомонимни хемианопични дефекти имат окципитални лезии, най-често причинени от съдов инцидент в басейна на задната мозъчна артерия. При възрастните пациенти с изолирани хомонимни дефекти най-честата причина за периметричната находка са съдови лезии, докато при млади пациенти най-честата причина за дефектите в зрителните полета са тумори или демиелинизиращо заболяване. Съдовите лезии на ретрохиамалната част на зрителните сензорни пътища (исхемии, хеморагии или артериовенозни малформации) са отговорни за 42-71% от случаите с хомонимни периметрични дефекти в зрителните полета, като периметричната находка при пациенти с такъв тип лезии се развива много бързо [23]. Такива дефекти включват пълни хомонимни квадрантанопсии и хемианопсии, непълни хомонимни квадрантанопсии и хемианопсии с различна степен на конгруентност, както и хомонимни парацентрални скотоми. С много малки изключения, лезиите на зрителните сензорни пътища зад оптичната хиазма, засягащи оптичния тракт, латералното коленчато тяло, оптичната радиация или първичната зрителна кора, причиняват хомонимни периметрични дефекти с относителна презервация на централното зрение. Когато подобни дефекти са пълни, определянето на 20 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

20 A. Oscar, S. Cherninkova. Neuro-ophthalmological symptomatology in vascular visual sensory pathways lesions топиката на лезията е почти невъзможно. Въпреки това, съществуват някои допълнителни невроофталмологични симптоми, които могат да подпомогнат точното определяне на топиката на патологичния процес. Прегеникулатните ретрохиазмални лезии, засягащи оптичните пътища, са изключително редки, съставляващи около 3% от ретрохиазмалните лезии [31]. Пациентите с такъв тип лезии имат специфични симптоми, които позволяват разпознаване на локализацията на лезията. Всички пациенти с пълна хомонимна хемианопсия, причинена от изолирана лезия на оптичния тракт, имат релативен аферентен зеничен дефект в контралатералното на лезията око (окото e с дефект в темпоралната половина на зрителното поле). Причината за това е: 1) темпоралната част на зрителното поле е значително по-голяма от назалната; 2) пупиломоторните влакна в зрителния сензорен път се кръстосват частично в оптичната хиазма; 3) пупиломоторните влакна вървят по хода на оптичния тракт почти по цялото му протежение. Друг зеничен феномен, който често се наблюдава при трактусови лезии, е зеничната хемиакинезия или хемианопcичната зенична реакция на Wernicke. Когато светлинния лъч се насочи към сляпата част от ретината (назалната част на ипсилатералното око и темпоралната част на контралатералното око) се наблюдава много слаба зенична реакция на светлина, докато светлинната стимулация на интактната част на ретината (темпоралната част на ипсилатералното око и назалната част на контралатералното око) предизвиква нормална зенична реакция. Лезиите на оптичния тракт по правило не засягат централното зрение, освен ако не са съчетани с лезия на оптичния нерв. Пациентите с пълна или почти пълна хомонимна хемианопсия впоследствие развиват характерна панделковидна ( band ) атрофия на оптичния диск в окото контралатерално на лезията. Този тип атрофия на оптичния нерв се дължи на засягане на ганглийните клетки, разположени назално от fovea-та. Такъв тип атрофия се наблюдава и при пациенти с битемпорални хемианопсии в резултат на хиазмални лезии. В окото ипсилатерално на лезията се наблюдава обща бледавост в резултат от засягане на ганглийните клетки, разположени темпорално от фовеята. Не всички пациенти с трактусови лезии имат пълни хомонимни хемианопсии. Много пациенти имат пълни/непълни квадрантопсии или непълни хемианопсии. Периметричните дефекти са неконгруентни, като нерядко могат да бъдат с характер на скотоми. Лезиите на латералното коленчато тяло (ЛКТ) причиняват неконгруентни или конгруентни хомонимни дефекти в зрителните полета [5]. Дорзалната част на ЛКТ обслужва централното зрение (макулата), латералната част обслужва горната част на зрителното поле и медиалната част долната част на зрителното поле. Исхемия в басейна на дисталната част на предната хороидална артерия причинява характерно хомонимно секторно отпадане в горните и долните зрителни полета. Медиалната част на латералното коленчато тяло се кръвоснабдява от задната хороидална артерия, като инфаркт в тази зона може да причини клиновиден дефект в зрителното поле, яздещ хоризонталния меридиан, разположен с по-голямата си част в долната зрителна половина. Офталмоскопската находка най-често е секторна или хемианопсична атрофия на нервно-фибрилерния слой на ретината [11]. Оптичната радиация е тази част от зрителния сензорен път, която започва от ЛКТ и пренася зрителната информация до първичната зрителна кора. Най-често съдовите лезии са локализирани в областта на вътрешната капсула, темпоралния или париетален лоб. Влакната, които обслужват зрителната система минават през най-задната част на capsula interna. Съдовите лезии в тази област причиняват контралатерална (най-често пълна) хомонимна хемианопсия, асоциирана с контралатерална хемианестезия, поради засягане на минаващите в близост таламокортикални влакна. Лезиите на зрителния път в областта на темпоралния лоб са отговорни за 13-24% от хомонимните периметрични дефекти. Дефектите в зрителните полета при съдови лезии, локализирани в темпоралния лоб са неконгруентни, като най-типичната периметрична находка е хомонимният клиновиден дефект в горното зрително поле, наподобяващ на парче от пай. Лезиите, засягащи париеталния лоб се изявяват с типична невроофталмологична симптоматика. Хомонимната хемианопсия със засягане основно на долните зрителни полета е резултат от засягане на оптичната радиация в областта на горния париетален лоб, като дефектите показват значителна конгруентност. Тъй като цялата оптична радиация преминава през париеталния лоб, масивни съдови лезии могат да причинят пълна хомонимна хемианопсия с разцепване на макулата ( macular splitting ). Повечето периметрични дефекти имат плавен ход по отношение на хоризонталния меридиан, като границите не се резки, както при лезии на други сегменти на зрителния път. Пациенти NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 21

21 А. Оскар, С. Чернинкова. Невроофталмологична симптоматика при съдови лезии на зрителните сензорни пътища с хомонимни периметрични дефекти и лезия на париеталния лоб на главния мозък могат да не осъзнават зрителните си нарушения, като този феномен по-често се наблюдава, когато лезията е в недоминантната мозъчна хемисфера. Лезията в доминантната мозъчна хемисфера, ангажираща gyrus angularis, може да причини контралатерална хомонимна хемианопсия, съчетана с Гертсманов синдром (пръстова агнозия, ляво-дясна дезориентация, акалкулия и аграфия). Церебралната диплопия или полиопия, която се наблюдава при двустранни окципитопариетални лезии, засягащи оптичните радиации, се дължи на персистиране на зрителния образ в пространството. Броят на възприеманите образи може да варира от 2 до повече от 100, като повечето образи персистират при монокулярно зрение, без значение кое око е затворено. Палинопсията се дължи на персистиране на един и същ образ във времето. Често има припокриване на тези симптоми, като понякога е трудно те да бъдат разграничени. Полиопията може да се съпровожда с други симптоми, като дефекти в зрителните полета, ахроматопсия или пространствена дизориентация [3]. Лезиите със съдова етиология са найчестата причина за увреждане на първичната зрителна кора. Поради изключителната близост на влакната, идващи от кореспондентни точки на двете ретини, периметричните дефекти са почти винаги хомонимни и с увеличаваща се конгруентност, колкото по-постериорно е разположена лезията. Лезиите, ангажиращи окципиталния полюс, причиняват централни хомонимни скотоми, които са изключително конгруентни. Тъй като темпоралнато зрителното поле на всяко око е по-голямо от назалнато, влакната, обслужващи тази част от периферното темпорално зрителното поле, която няма съответстваща назална част, вървят самостоятелно в ретрохиазмалните част на зрителния път. Лезиите на тези периферни влакна води до монокулярен дефект в крайната темпорална част на зрителното поле. Този периметричен дефект има характерна сърповидна форма и е известен като синдром на полулунието или синдром на темпоралния полумесец. Хомонимни хемианопсии със съхранение на макулата ( macular sparing ) са характерни при пациетни със съдови лезии, ангажиращи първичната зрителна кора. Те са много по-често срещани при окципитални лезии, отколкото при лезии на други сегменти на ретрохиазмалните зрителни пътища. Макулната зона се представя в окципиталния полюс, който се намира в гранична зона на кръвоснабдяване между териториите на задната и средната мозъчни артерии. Точната граница варира при отделните индивиди. При тези, при които окципиталният полюс се кръвоснабдява повече от средната мозъчна артерия, инфаркт в басейна на задната мозъчна артерия ще съхрани макулата. Тъй като поголямата част от зрителната кора обслужва централното зрение, малка вариация в границата на кръвоснабдяване няма сериозно да рефлектира върху централното зрение. В миналото, съхранението на макулата ( macular sparing ) се е приемало за израз на нарушена фиксация или като резултат на препокриващи се рецептивни полета в ретината, но с възможностите на съвременните невроизобразяващи и компютърно-периметрични средства стана ясно, че съхранението на макулата се дължи на вариации в кръвоснабдяването на първичната зрителна кора [15]. Билатералните съдови лезии на първичната зрителна кора могат да се развият едновременно или последователно. Тъй-като патологичният процес обхваща неврологично неми зони (с изключение на невроофталмологичната симптоматика), пациентите с унилатерални лезии, причиняващи хомонимни периметрични дефекти, често не знаят за зрителните си нарушения, докато не настъпи съдов инцидент в противоположната задна мозъчна артерия. Интерес представлява и феноменът на отричане на слепотата при пациенти с кортикална слепота в резултат на двустранен окципитален инсулт. Този феномен на анозогнозия е известен в литературата като симптом на Anton, като точната причина за появата му е неясна. 1. Abraham M, Sakhuja N, Sinha S, Rastogi S. Unilateral visual loss after cervical spine surgery. J-Neurosurg-Anesthesiol 15, 2003: Arnold A. Anterior ischemic optic neuropathy. Semin-Ophthalmol 10, 1995: Barton J, Benatar M. Fields of Vision: a manual and atlas of perimetry Bollinger K, Lee M. Recurrent visual field defect and ischemic optic neuropathy associated with tadalafil rechallenge. Arch- КНИГОПИС Ophthalmol 123, 2005: Borruat FX, Siatkowski R, Schatz N. Congruous quadrantaopia and optic radiation lesion. Neurology 43, 1993: Capaldi L, Ursella S, Miele L. A progressive visual loss. Ann-Ital-Med-Int 19, 2004: Charteris DG, Cullen J. Binasal field defects in primary empty sella syndrome. J Neuroophthalmol 16, 1996: Danesh-Meyer H, Savino P, Bilyk J, Sergott R. Aggressive 22 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

22 A. Oscar, S. Cherninkova. Neuro-ophthalmological symptomatology in vascular visual sensory pathways lesions glioma of adulthood simulating ischemic optic neuropathy. Arch-Ophthalmol 123, 2005: Egan R, Pomeranz H. Sildenafil (Viagra) associated anterior ischemic optic neuropathy. Arch-Ophthalmol 118, 2000: Escaravage G, Wright J, Givre S. Tadalafil associated with anterior ischemic optic neuropathy. Arch-Ophthalmol 123, 2005: Frisen L, Holmegaard L, Rosenkrantz M. Sectoral optic atrophy and homonymous horizontal sectoranopia: a lateral choroidal artery syndrome? J Neurol Neurosurg Psychiatry 41, 1978: Gaillard M, Zambaz B, Borruat F. Posterior ischemic optic neuropathy: case report of a rare complication after general surgery. Klin-Monatsbl-Augenheilkd 221, 2004: Gerling J, Meyer J, Kommerell G. Visual field defects in optic neuritis and anterior ischemic optic neuropathy: distinctive features. Graefes-Arch-Clin-Exp-Ophthalmol 236, 1998: Goff M, Kerrison J. Bilateral simultaneous anterior ischemic optic neuropathy in a young, healthy man. Arch-Ophthalmol 121, 2003: Gray L, Galetta S, Siegal T, Schatz N. The central visual field in homonymous hemianopia: evidence for unilateral foveal representation. Arch Neurol 54, 1997: Gruhn N, Fledelius H. Unilateral optic neuropathy associated with sildenafil intake. Acta-Ophthalmol-Scand 83, 2005: Hayreh S. Posterior ischaemic optic neuropathy: clinical features, pathogenesis, and management. Eye 18, 2004: Janaky M, Fulop Z, Palffy A, Benedek K, Benedek G. Non-arteritic ischaemic optic neuropathy (NAION) in patients under 50 years of age. Acta-Ophthalmol-Scand 83, 2005: Johnson L, Guy M, Krohel G, Madsen R. Levodopa may improve vision loss in recent-onset, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology 107, 2000: Kawasaki A, Purvin V, Tang R. Bilateral anterior ischemic optic neuropathy following influenza vaccination. J-Neuroophthalmol 18, 1998: Moster M. Visual loss after coronary artery bypass surgery. Surv-Ophthalmol 42, 1998: Murphy M. Bilateral posterior ischemic optic neuropathy after lumbar spine surgery. Ophthalmology 110, 2003: Nenciu A, Stefan C, Cucea R. Visual fields defects in cerebral hemorrhagic vascular accident. Oftalmologia 57, 2003: Pomeranz H, Bhavsar A. Nonarteritic ischemic optic neuropathy developing soon after use of sildenafil (viagra): a report of seven new cases. J-Neuroophthalmol 25, 2005: Remigio D, Wertenbaker C. Post-operative bilateral vision loss. Surv-Ophthalmol 44, 2000: Schiefer U, Isbert M, Mikolaschekm E. Distribution of scotoma pattern related to chiasmal lesions with special reference to anterior junction syndrome 242, 2004: Schmidt D. Ocular ichemia syndrome - a malignant course of giant cell arteritis. Eur-J-Med-Res 22, 2005: Seceleanu A. Clinical signs in vascular accidents of the retrochiasmatic pathways. Oftalmologia 58, 2003: Sha aban I, Asfour W. Visual loss after coronary artery bypass surgery. Saudi-Med-J 21, 2000: Shibayama J, Oku H, Imamura Y, Kajiura S, Sugasawa J., Ikeda T. Bilateral, nearly simultaneous anterior ischemic optic neuropathy complicated by diabetes and bilateral, small, crowded optic discs. Jpn-J-Ophthalmol 49, 2005: Smith J. Homonymous hemianopia. A review of one hundred cases. Am J Ophthalmol 54, 1962: Suzuki D, Ilsen P. Hypovolemic ischemic optic neuropathy. Optometry 71, 2000: Vardizer Y, Linhart Y, Loewenstein A.. Interferon-alpha-associated bilateral simultaneous ischemic optic neuropathy. J-Neuroophthalmol 23, 2003: Miller N, Newman N. Clinical Neuroophthalmology, 5th Еdition, Walsh & Hoyt s, Yamauchi Y, Cruz J, Kaplan H, Goto H, Sakai J, Usui M. Suspected simultaneous bilateral anterior ischemic optic neuropathy in a patient with Behcet s disease. Ocul-Immunol-Inflamm 13, 2005: Адрес за кореспонденция: Д-р A. Оскар Клиника по неврология, МБАЛ Александровска, София бул. Георги Софийски 1 тел alekoscar@shalom.bg Address for correspondence: A. Oskar, MD Clinic of Neurology Alexandrovska University Hospital, Sofia 1 Georgi Sofiiski Blvd tel alekoscar@shalom.bg NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 23

23 ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ / ORIGINAL PAPERS Фокална епилепсия с чести припадъци лекувана с репететивна транскраниална магнитна стимулация Г. Гозманов 1, Ст. Байкушев 2, Д. Златарева 3 1 Клиника по Неврология, ВМА Пловдив 2 Неврофизиология на МЦ Свети Врач АД Пловдив 3 СМДЛ Ултраскен Пловдив Ключови думи: лечение, репетитивна ТМС, транскраниална магнитна стимулация, фокална епилепсия Прегледа на литературата показва благоприятен ефект на репетитивната транскраниална магнитна стимулация (ртмс) при епилепсия и специално такава от фокален тип. Приложена е ртмс при един случай с епилепсия с вторично генерализирани твърде чести припадъци (в последните три месеца средно три пъти дневно). В началото, но понякога и сега, пристъпите са били парциални на дясна страна, или комплексни. Пристъпите са започнали в ранна кърмаческа възраст. Неврологичният статус показва само дясна латентна хемипареза. В една по-стара електроенцефалограма се описват огнищни прояви остриета в ляво, а в последната-бавни вълни. Компютърната томография на мозъка не показа сигурна находка.с магнитно-резонансна томография на мозъка се установява в Т2 и FLAIR медиално - темпорална склероза в дясно и по-малко в ляво. В IR е налице локална темпорална атрофия двустранно, по-силна в ляво. Медикацията през последната година е била с Tegretol 3x200 mg дневно и Antelepsin 2x0.5 mg дневно. В миналото са използвани и други антиепилептимчни средства включително и в двойни комбинации. Нивото на Tegretol в кръвта в последния месец преди процедурите е било 6,81 mg/l (референтни стойности 4-12 mg/l). Приложени бяха серии от 15 минути ртмс, с честота 0,3 Нz,сила 110% от моторния праг, върху предполагания фокус лява моторна кора. Процедурите бяха по 2 седмично, общо 16 на брой за два месеца. По време на процедурите гърчовете станаха по-рядки, по 1 на 2 до 5 дни. Два месеца след процедурите честотата на гърчовете остана по-ниска по един на 2-3 дни. Fokal Epilepsy with Frequent Seizures Treated by Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation G. Gozmanov 1, S. Baykushev 2, D. Zlatareva 3 1 Clinic of Nevrology, Military Medical Akademy Plovdiv 2 Neurophysiology of the Medical Center St.Vrach Plovdiv 3 SMDL Ultrascan Plovdiv Key Words: focal epilepsy, repetitive transcranial magnetic stimulation, treatment A favorable effect of the repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms), is discribed in several publications in the literature. We have applied rtms in a case of epilepsy with very frequent secondary generalized seizures (in the last 3 months average 3 times a day). The beginning was in the early infant age, and at first the seizures have been partial at right. With the age they became generalized, and sometimes complex seizures have been observed by relatives. The neurological examination proved only a latent right-sided hemiparesis. There were focal signs as picks on the left site trace in a former EEG, and in the last one-slow-wave activity was presented. CT did not shure findings. T2 and FLAIR positions of the MRT reveated medial temporal sclerosis bilaterally, more pronounced at right. In IR local bilateral temporal atrophy was demonstrated, more pronounced at the left side. The medication during the last two years consisted of Tegretol 3x200 mg/d and Antelepsin 2x 0.5 mg/d. In the past other AEM have been tried, even in double combination. The level of Tegretol in the blood at the end of the last month before the procedures was 6.81 mg/l (referent values 4-12 mg/l). Series of 15 min rtms of 0.3 Hz, and 110 % of the motor threshold have been applied over the supposed epileptic focus in the left motor cortex, two times weekly, a total of 16 procedures in two months. During the time of procedures the seizure frequency was no more than one in 2 to 5 days. During the following two months after the rtms the frequency was about one seizure in 2 to 3 days. 24 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

24 G. Gozmanov et al. Fokal Epilepsy Treated by rtms Репетитивната транскраниална магнитна стимулация (ртмс) е ново направление в лечението на някои неподдаващи се на медикаментозно лечение нервни и психични заболявания като епилепсия, депресия и др. [1 ]. Репептитивната ТМС се основава на откритата от Фарадей през 19 век електромагнитна индукция: електрическият ток поражда електромагнитно поле и обратно. В бобината на апарата протича ток, който поражда електромагнитно поле, което е достатъчно силно (до 2Т) за да може да проникне през черепа до мозъка. В мозъка се възбуждат вторично токове, които предизвикват пропагиращо възбуждане, напр. моторна кора преднорогови двигателни неврони мускули [2, 3]. При ртмс се променят възбудимостта на мозъчната кора, както на място, така и дистантно, на други отдалечени места. Това няма нищо общо с използваното във физиотерапията електромагнитно лечение с много малка сила, недостатъчна за възбуждане на нервни елементи, включително и периферни. Апаратите за ртмс са от типа, който използваме от години за получаване на мозъчни евокирани потенциали (МЕП), с които се изследва скоростта на провеждане по централните двигателни неврони, но от ново поколение, които имат възможност за репетитивно подаване на стимули. Известно е, че при неподдаваща се на медикаментозно лечение епилепсия може да се прибегне до репетитивна стимулация на n.vagus с лечебна цел. Това е инвазивна интервенция. Положителният ефект от този метод навежда на мисълта, че и друг тип стимулация на мозъчни структури може да бъде ефикасна. Изследователите на ртмс са забелязали,ч е нискочестотната стимулация намалява коровата свръхвъзбудимост и това ги е накарало да я използват за повлияване на гърчовете при епилепсия. Wassermann et al. [2001] отбелязват намаление на епилептогенната активност на мозъка и разпространението й при нискочестотна стимулация. Tergau et al. [1999] са се опитали да установят дали пациенти с епилепсия ще имат полза от приложението на нискофреквентна ртмс. Те са изследвали в едно отворено проучване 9 болни с неповлияваща се фокална епилепсия(2 с темпорална и 7 с екстратемпорална), в момента намиращи се на медикация. Това е направено в пет последователни дни. Всеки ден два пъти по 500 стимули са Фиг. 1 ЕЕГ от г., отрязък в края на хипервентилацията (вж. обяснение в текста). NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 25

25 Г. Гозманов и др. Фокална епилепсия лекувана с ртмс били прилагани с 9 сm кръгла бобина, поставена върху вертекс, с честота 0,3 Нz. Болните са били инструктирани да отчитат всеки гърч или пристъп в продължение на 4 седмици преди процедурите и 4 седмици след процедурите. Регистрирано значимо редуциране на честотата на пристъпите с изключение на 2 болни с темпорална епилепсия, при които е нямало разлика. Menkes и Gruenthal [2000] публикуват един болен с дисплазия на мозъчната кора, която е третирана с 0,5 Нz и 95% от моторния праг (т. е. минималната сила на магнитното поле, която е необходима за получаване на съкращение на мускулите на ръката), при стимулация на контралатералната моторна кора.стимулацията е нанасяна върху скалпа над мястото на епилептогенния фокус на гърчовете, 2 пъти седмично за 4 седмици. По време на периода, в който болният е третиран, е наблюдавано намаление на гърчовете и на ЕЕГ-те прояви. Описание на случай: ДВШ, 60 годишна, страда от епилепсия още от кърмаческа възраст. Разказвано й е, че в детството е имала потрепвания на дясната ръка и лице и извиване на главата надясно, които понякога достигали (по това което й е разказвано) до загуба на съзнание и гърч в четирите крайника. Като възрастна припадъците били главно генерализирани. По данни на дъщеря й понякога припадъците се състояли в безцелни движения, по време на които контактът с болната е бил невъзможен, а самата тя нямала спомен за случилото се, но си спомня за началото. Понякога е имала до десет гърча на ден. И сега усеща понякога движения в пръстите на дясната ръка, като хващане и разтриване в началото на пристъпа. От неврологичния статус се установява десностранна латентна хемипареза. От клиничното описание трябва да се приеме, че имаме парциални, понякога комплексни епилептични атаки, които, като вече възрастна, най-често са се генерализирали. Болната твърди, че често усеща и си спомня за началото на припадъка. След припадъка А В С D Фиг. 2 MRT изследване от г. Супратенториално на коронарните Т2 FLAIR образи в ляво в областта на хипокампус и гирус парахипокампалис се изобразява зона с повишен сигнален интензитет с неправилна форма. Подобна зона, но с по-високостепенно повишен интензитет се вижда и в десния хипокампус. На коронарните и IR образи се демонстрира мозъчна атрофия на целия ляв темпорален дял. Локална атрофия около темпоралния рог на десния вентрикул. Е 26 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

26 G. Gozmanov et al. Fokal Epilepsy Treated by rtms има силно главоболие и умора. От направените ЕЕГ се установява фокус в ляво, който в последния запис има характер на групи от остриета. В последния запис се установява бавновълнова активност двустранно (фиг. 1). С компютърна томография на главния мозък (КТ) се установяват несигурни хиподензни промени на мозъчния паренхим, локализирани в ляво центромедиално и темпоро-париетално. При магнитнорезонансното изследване на главния мозък (МРТ) (фиг. 2) супратенториално на коронарните FLAIR (фиг. 2 A, B, C) и Т2 TSE (фиг. 2 Е) вляво темпорално в областта на хипокампус и гирус парахипокампалис се изобразява зона с повишен сигнален интензитет с неправилна форма. Подобна зона, но с по-високостепенно повишен интензитет се вижда и в десния хипокампус. На коронарните IR образи (фиг. 2 D) се демонстрира мозъчна атрофия на целия ляв темпорален дял и локална атрофия около темпоралния рог на десния вентрикул. Лечението в миналото е провеждано с Тегретол и други медикаменти, названието на които не си спомня. През част от времето е имала двойна комбинация без видим ефект върху честотата на пристъпите. Болната е от една година на лечение с Карбамазепин 3 пъти по 200 mg и Антелепсин 1 mg дневно. В последния месец преди началото на лечението с ртмс пробата за нивото на карбамазепин в кръвта е 6,81 mg/l (при референтни стойности 4-12 mg/l). По време на наблюдението медикаментозното лечение не е променяно. През последните 3 месеца преди процедурите припадъците са били средно по 3 на ден. Лечението с ртмс започна през септември 2005 г. Използван е апарат MagPro 30 (2004 г.) на фирмата Medtronic, Дания, за стимулация с честота 0,1 до 30 Нz и сила на магнитното поле до 2Т. Провеждана е стимулация с честота 0,3 Нz, сила 110% от моторния праг, в непрекъсната поредица за 15 минути върху лява моторна област. Това бе решено с оглед клинични и ЕЕГ данни за ляв коров фокус, асоцииращ се с промените на МРТ на главния мозък. Моторният праг е определен с предизвикано съкращение на пръстите и китката на дясната ръка (положителни три от пет опита). Процедурите бяха по 2 седмично, общо 16 процедури. По време на процедурите с ртмс честотата на припадъците намаля повече от 6 пъти, като имаше не повече от един припадък на два до пет дни. Два месеца след процедурите припадъците останаха с намалена честота 1 гърч на 2-3 дни. Наблюдението продължава. КНИГОПИС 1. Байкушев Ст, Байкушев К, Матева В. Терапевтично приложение на транскраниална и периферна магнитна стимулация. Пловдив, 2004 г. 2. Байкушев Ст, Щруплер А. Неинвазивна транскраниална магнитна стимулация на мозъка за получаване на МЕП. В: Байкушев Ст, И. Чалъков-Атанасова Н (ред) Клинична електромиография. Jusator, София, : Chokroverty S (ed): Magnetic Stimulation in Clinical Neurophysiology. Butterworths, Boston, Menkes DL, Gruenthal M. Slow frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in a patient with focal corticaldyplasia. Epilepsia 41, 2000: Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ. Low- frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves in tractable epilepsy, Lancet 352, 1999: Wassermann EM, Lisan-by SH. Therapeutc application of repetitive TMS: areview. Clin Neurophysiol 112, 2001: Адрес за кореспонденция: Доц. д-р Г. Гозманов, дм Клиника по неврология, Военномедицинска академия - Пловдив Пловдив, бул. Хр. Ботев 81 тел. 032/ Address for correspondence: Assoc. Prof G. Gozmanov, PhD Clinic of Nevrology, Military Medical Academy - Plovdiv 81 Christo Botev Blvd, Plovdiv tel. 032/ NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 27

27 ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ / ORIGINAL PAPERS Ортостатична микроциркулаторна реактивност при акрална дизавтономия тип Рейно Зл. Стойнева Многопрофилна болница за активно лечение Св. Иван Рилски София Ключови думи: лазерна доплерова флоуметрия, ортостатичен тест, феномен на Рейно Цeл: Лазер-доплерова оценка на кожната констрикторна микроваскуларна реактивност при болни с феномен на Raynaud по време на ортостатична симпатикова стимулация. Материал и методики: Изследвани са по 10 болни с първичен феномен на Raynaud, с вторичен феномен на Raynaud вследствие вибрационно въздействие и при склеродермия и 10 съответни по пол и възраст контролни здрави лица. Ортостатичните отговори са оценени чрез лазерна доплерова флоуметрия и анализ на перфузията и на констрикторните индекси перфузионна разлика, процентна промяна на перфузията. Вътрегруповите и междугруповите сравнения са извършени чрез t-теста за независими и зависими променливи като е използван поргамният пакет SPSS. Резултати: Установяват се достоверно по-ниски изходни перфузионни стойности при болните с първичен и вторичен феномен на Rayunad. При здравите лица през първата фаза на ортостатизъм периферното съдово съпротивление нараства, а при връщане към изходно положение намалява. Вместо нарастване на периферното съдово съпротивление при болните се наблюдава намаляването му кожната перфузия нараства. Достоверно по-голяма е перфузионната разлика спрямо контролната група при болните с първичен феномен на Raynaud, а процентната разлика е по-голяма за болните с първичен феномен на Raynaud и с вторичен вибрационно обусловен феномен на Raynaud при ортостатизъм. Обсъждане: Мониторирането на кожната перфузия отразява вариациите в микроциркулаторните и симпатиковите отговори към ортостатизъм. Прилагането на ортостатичния тест с оценка на кожните перфузионни промени чрез лазердоплерова флоуметрия не допринася за отдиференцирането на първичен от вторичен синдром на Raynaud при отделния болен, но спомага за груповия анализ на микроциркулаторните и вазомоторните прояви на ортостатичен интолеранс при отделните форми. Лазер-доплеровата флоуметрия е ценен неинвазивен метод за изследване на кожната микроциркулаторна дисфункция. Orthostatic Microcirculatory Responses in Acral Dysautonomy Raynaud s Type Z. Stoyneva University Hospital St. Ivan Rilsky Sofia Key Words: laser Doppler flowmetry, orthostatic test, Raynaud s phenomenon Objective: Laser Doppler assessment of skin microvascular constrictor reactivity in patients with Raynaud s phenomenon during sympathetic stimulation of active orthostatic test. Material and methods: Ten patients were investigated from each group - with primary or secondary vibration-induced or scleroderma Raynaud s phenomenon and ten sex and age matched healthy controls. Orthostatic responses were assessed by laser Doppler flowmetry and analysis of fingertip skin perfusion and constrictor indices perfusion difference, percent perfusion change. In and between group comparisons were made using Paired-Samples and Independent-Samples T tests of SPSS software package. Results: Significantly lower fingertip basal perfusion values were established in primary and secondary Raynaud s phenomenon patients. The peripheral microvascular resistance increased significantly during the second phase of orthostatism in healthy controls. Significantly decreased peripheral vascular resistance was found during orthostatism in Raynaud s phenomenon patients instead of increased one. Significantly higher perfusion difference index was established in primary Raynaud s phenomenon group. The percent changes of perfusion in primary and secondary vibration-induced Raynaud s phenomenon patients were significantly higher during orthostatism. Discussion: Skin perfusion monitoring reflects variations of microcirculatory and sympathetic responses to orthostatism. The application of orthostatic test with assessment of skin perfusion changes by laser Doopler flowmetry does not contribute to differentiation of primary from secondary Raynaud s phenomenon in individual patients but it helps for group analysis of microcirculatory and vasomotor manifestations of orthostatic intolerance in separate forms. Laser Doppler flowmetry is a valuable method for investigation of skin microcirculatory dysfunctions. 28 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

28 Z. Stoyneva. Orthostatic Microcirculatory Responses in Acral Dysutonomy Raynaud s Type Дисфункцията на автономната нервна система е патофизиологичен фактор в генезата на синдрома на Рейно. Микроциркулацията е чувствителна на ортостатична експозиция при здрави лица и болни с исхемични и дистонни прояви. Хемодинамичните реакции при промяна от легнало или седнало в изправено положение са сложни и се характеризират с незабавно отпадане на вагусовия тонус и ускоряване на сърдечната честота, възстановяване на понижилото се артериално налягане и периферна вазоконстрикция [9]. За увеличаване на съдовото съпротивление в кожата при ортостатизъм допринасят освен активността на симпатиковия дял на автономната нервна система и локални съдови гладко-мускулни механизми вследствие първоначалната съдова дилатация при изправяне. Рефлексният отговор при ставане се медиира от локални веноартериоларни аксон-рефлексни механизми, от барорецепторите за ниско налягане, артериалните барорецептори, както и от увеличението на нивата на адреналин, норадреналин, ренин [5]. Констрикцията на микросъдовете води до намаление на кожния кръвен ток след ставане, зависим от артериоларния тонус, който се регулира от симпатиковите влакна. За микроциркулаторните промени при ортостатизъм допринасят и други механизми - локални авторегулаторни, състоянието на артерио-венозните шънтове, венозните рефлекси, поради което L. Bernardi и съавт. [1] приемат ортостатичният тест като приблизителен индекс на симпатиковата активност. Цел на проучването е да се оцени кожната констрикторна микроваскуларна реактивност на пръстите на ръцете при болни с първичен и вторичен феномен на Raynaud чрез лазер-доплерова флоуметрия по време на симпатикова стимулация при активен ортостатичен тест. Материал и методи Чрез лазер-доплерова флоуметрия е изследвана кожната перфузия в пулпата на симетрични пръсти на ръцете двустранно при 40 лица, разделени по групи: 1 група 10 контролни здрави лица; 2 група 10 пациента с вибрационно обусловен феномен на Raynaud; 3 група 10 пациента с първичен феномен на Raynaud; 4 група 10 пациента с вторичен феномен на Raynaud при склеродермия. Всички изследвани дадоха своето информирано съгласие за участие в проучването. Изследваните лица адаптират към лабораторните условия в продължение минути в седнало положение. След поставяне на сондите върху пулпата на симетрични пръсти, избрани съобразно най-често декларираните исхемични кризи, се мониторира двустранно, симетрично и едновременно изходната кожна перфузия, отразяваща произведението на броя на формените елементи на кръвта и тяхната скорост, чрез лазер-доплерова флоуметрия. Изходните базални лазер-доплерови сигнали се регистрират в продължение на 5 минути първа фаза на ортостатичния тест. След това изследваното лице се изправя активно и стои 5 минути втора фаза на теста. По време на третата фаза изследваният седи в изходното положение в продължение на 5 минути. Анализът на перфузионните стойности между групите е направен чрез стратифициране по пол и възраст и сравняване на стойностите на перфузията преди и по време на ортостатизма и в положение на клиностатизъм чрез t-теста за независими променливи. Сравнението вътрегрупово между перфузионните стойности по време на различните фази на теста е направено чрез Т-теста за зависими променливи. Използван е програмният продукт SPSS. Прието е ниво на значимост р<0.05. Резултати Не се установяват статистически значими разлики в перфузията между двете страни на изследване лява и дясна, поради което всички представени резултати са изчислени като средна перфузия от двустранните изследвания по групи. Достоверно по-висока е изходната перфузия на пръстите при контролната група здрави лица спрямо всички останали групи болни с първичен и вторичен феномен на Rayunad. Таблица 1. Базални стойности на кожната перфузия. Група Базална перфузия Перфузия при ортостатизъм Перфузия след ортостатизъм (PU±SD) (PU±SD) (PU±SD) ± ± ± ±42.63***** 72.62±39.64***** 81.72±44.81***** ±42.63***** 74.86±50.29***** 67.54±43.65***** ±57.52***** 89.36±95.75* 59.77±57.06***** * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.005; **** p<0.001; ***** p<0.000 NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 29

29 Зл. Стойнева. Ортостатична микроциркулаторна реактивност при акрална дизавтономия тип Рейно Таблица 2. Разлика в перфузионните стойности между поредните фази на ортостатичния тест. Група Процентна разлика в перфузията Процентна разлика в перфузията между първа и втора фаза (%) между втора и трета фаза (%) ± ± ± ± ±20.23*** -7.32± ± ±82.02 * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.005; **** p<0.001; ***** p<0.000 Данните са представени на Таблица 1 като средна стойност и стандартно отклонение. Липсва достоверна разлика в базалната перфузия през първата фаза на функционалното изследване между групите с първичен и вторичен феномен на Rayunad (p>0.05). Статистически достоверно по-висока остава перфузията при контролната група по време на изследването. Между групите с първичен и вторичен вибрационно обусловен или вследствие колагеноза феномен на Raynaud не се установява статистически значима разлика в перфузията във втората и третата фаза на теста. Перфузията на контролната група следва логичния ход на повишаване на периферната съдова резистентност с намаляване на перфузията по време на ортостатизъм и съответно намаляване на периферната съдова резистентност с увеличаване на перфузията в третата фаза. Тази нормална динамика на перфузионните стойности по време на теста е нарушена различно при групите с феномен на Raynaud. При групите с феномен на Raynaud перфузията във втората фаза на ортостатизъм нараства, а не намалява, т.е. има намаляване на периферното съдово съпротивление вместо нарастването му. При болните с първичен феномен на Raynaud и тези с вторичен феномен на Raynaud при склеродермия вазомоторният отговор е парадоксален и по време на третата фаза перфузията намалява, а не се увеличава. За по-прецизен анализ на фокалната микроваскуларна реактивност в отделните фази на теста са изчислени разликите в перфузията между всяка от поредните две фази (Табл. 2). Достоверно по-висока е перфузионната разлика между първата и втората фаза на теста спрямо контролната група само болните с първичен феномен на Raynaud. Липсва статистическа значимост между разликите в перфузията между втората и третата фаза на функционалния тест за всички групи. Процентните разлики в перфузията между всяка от поредните две фази са представени на Таблица 3. Установява се достоверна разлика в процентното отношение спрямо предхождащата перфузия между втора и първа и трета и първа група. В четвърта група данните са недостоверни поради голямата интериндивидуална разлика в реактивността. Не се установява достоверна разлика между изследваните групи през втора и трета фаза на теста (p>0.05). Обсъждане Резултатите потвърждават наличието на повишена активност на симпатиковия дял на вегетативната нервна система в покой с намален изходен кожен кръвен ток при болните с феномен на Raynaud и признаци за намалена локална симпатикова и миогенна микроваскуларна кожна реактивност при стимулирането на рефлексен симпатиков кожен вазомоторен отговор. Подобни са резултатите, получени от други автори при изследване на кожната микроциркулация в покой [3, 8, 9]. Очакваният периферен кожен микроваскуларен вазоконстрикторен отговор като елемент на централен симпатиков вазоконстрикторен рефлекс, предизвикан от централните барорецептори, изследвани чрез ортостатизъм се Таблица 3. Процентна разлика в перфузията между първа и втора фаза (изходно положение и ортостатизъм) и втора и трета фаза (ортостатизъм и клиностатизъм). Група Разлика в перфузията между Разлика в перфузията между първа и втора фаза (PU±SD) втора и трета фаза (PU±SD) ± ± ±66.16* 15.54± ±101.58* -4.61± ± ± * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.005; **** p<0.001; ***** p< НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

30 Z. Stoyneva. Orthostatic Microcirculatory Responses in Acral Dysutonomy Raynaud s Type установява само при контролната група здрави лица. С това потвърждаваме данните на Bernardi и съавт. [1] и Caspary и съавт. [2] за намаляване на флукса при изправено положение като ефект от вазоконстрикцията вследствие симпатиковата активация. Изследването на ефектите на ортостатизма върху кожната микроциркулация при болни с различни форми на синдрома на Рейно чрез лазерна доплерова флоуметрия показва промени в микроваскуларната кожна реактивност. При болните с първичен и вторичен феномен на Raynaud има транзиторна постурална вазомоторна дисфункция с хипореактивност на локалните микроваскуларни констрикторни механизми без достоверна промяна в динамиката на кожната микроциркулация. Описаната от редица автори хиперреактивност на централните симпатикови структури при вибрационно обусловен феномен на Raynaud е вероятна причина за релативно малкия констрикторен микроваскуларен кожен отговор, изразен като промяна в кожния кръвен ток при ортостатизъм [6, 7]. Намален кожен вазомоторен резерв при болните със склеродермия и феномен на Raynaud вследствие дефект в ендотелно-зависимите артериоларни вазомоции и съдовия комплайънс вероятно допринасят за потиснатия периферен симпатиков отговор [4]. Изводи Установена е достоверно по-ниска изходна перфузия на пръстите при болните с първичен и вторичен феномен на Rayunad. Мониторирането на кожната перфузия отразява вариациите в микроциркулаторните и симпатиковите отговори към ортостатизъм. Прилагането на ортостатичния тест с оценка на кожните перфузионни промени чрез лазер-доплерова флоуметрия не допринася за отдиференцирането на първичен от вторичен синдром на Raynaud при отделния болен, но спомага за груповия анализ на микроциркулаторните и вазомоторните прояви на ортостатичен интолеранс при отделните форми. Лазер-доплеровата флоуметрия е ценен неинвазивен метод за изследване на кожната микроциркулаторна дисфункция. Статията е част от проект 9/ 2000 г. на Медицински университет София КНИГОПИС 1. Bernardi L, Rossi M, Fratino P, Finardi G, Mevio E, Orlandi C. Relationship between phasic changes in human skin blood flow and autonomic tone. Microvasc Res 37, 1989: Caspary L, Creutzig A, Alexander K. Biological zero in laser Doppler fluxmetry, Int J Microcirc Clin Exp 7, 1988: Droste H, Wollersheim H, Reyenga J, Thien T. Vascular and humoral sympathetic nervous system reactivity during mental arithmetic in primary Raynaud s phenomenon. Int Angiol 2, 1990: La Civita L, Rossi M, Vagheggini G, Storino FA, Credidio L, Pasero G, Giusti C, Ferri C. Microvascular involvement in systemic sclerosis: laser Doppler evaluation of reactivity to acetylcholine and sodium nitroprusside by iontophoresis. Ann Rheum Dis 1, 1998: Low PA, Neumann C, Dyck PJ, Fealey RD, Tuck RR. Evaluation of skin vasomotor reflexes by using laser Doppler velocimetry. Mayo Clin Proc 9, 1983: Olsen N, Petring OU, Rossing N. Transitory postural vasomotor dysfunction in the finger after short term hand vibration. Br J Ind Med 8, 1989: Olsen N, Petring OU, Rossing N Exaggerated postural vasoconstrictor reflex in Raynaud s phenomenon. Br Med J (Clin Res Ed) 294(6581), 1987: Picart C, Carpentier PH, Brasseur S, Galliard H, Piau JM. Systemic sclerosis: blood rheometry and laser Doppler imaging of digital cutaneous microcirculation during local cold exposure. Clin Hemorheol Microcirc 1, 1998: Wollersheim H, Droste H, Reyenga J, Thien TH. Laser Doppler evaluation of skin vasomotor reflexes during sympathetic stimulation in normals and in patients with primary Raynaud s phenomenon. Int J Microcirc: Clin Exp 1, 1991: Адрес за кореспонденция: Гл. ас. д-р Златка Стойнева, дм МБАЛ Св. Иван Рилски Бул. Акад. Иван Гешов София, България zlatka_stoyneva@yahoo.com Address for correspondence: Ass. Prof. Zlatka Stoyneva, MD, PhD Univesity Hospital St. Ivan Rilsky 15 Acad. Ivan Geshov Blvd Sofia, Bulgaria zlatka_stoyneva@yahoo.com NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 31

31 ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ / ORIGINAL PAPERS Сравнителни клинични, невросонографни и невроизобразяващи изследвания при болен с тромбоза на средна мозъчна артерия в млада възраст К. Принова 1, С. Каракънева 1, А. Иванов 2, Е. Титянова 1 1 Катедра по неврология и неврохирургия 2 Катедра Образна диагностика, Военномедицинска академия София Ключови думи: мозъчен инфаркт, МРТ, транскраниална доплерова сонография, тромбоза на средна мозъчна артерия Представя се случай на 43 годишен мъж с остър мозъчен инфаркт в басейна на дясна средна мозъчна артерия (СМА), възникнал на фона на артериална хипертония, тромбоза на ствола на дясна СМА и дългогодишни рискови фактори тютюнопушене, злоупотреба с алкохол и стесогенни ситуации. Клиничното изследване установява лека левостранна централна хемипареза с участие на левия лицев нерв и левостранна хемихипестезия, които показват обратно развитие и пълно възстановяване след 1 година. В острата фаза на инсулта с компютърна томография се установява подкоров лакунарен инфаркт в дясна хемисфера (моторна област), с магнитно-резонансна томография се регистрира исхемични зони в дясна голямомозъчна хемисфера, с транскраниалната доплерова сонография се обективира тромбоза на сфеноидалната част на дясна СМА, която се потвърждава с магнитнорезонансна ангиография (МРА). На 17-я ден от началото на инсулта с ТДС и МРА се установява начална реканализация на СМА, а 1 година по-късно пълна реканализация на СМА. Проучването показва, че паралелното използване на невросонографни и невроизобразяващи методи позволява неинвазивна диагноза на локализацията, вида и тежестта на съдовите лезии и спомага за проследяване на тяхната еволюция. Comparative Clinical, Neurosonographic and Neuroimaging Investigations in Young Patient with Thrombosis of Middle Cerebral Artery K. Prinova 1, S. Karakaneva 1, A. Ivanov 2, E. Titianova 1 1 Department of Neurology and Neurosurgery 2 Department of Radiology, Military Medical Academy Sofia Key Words: cerebral infarction, MRI, MCA thrombosis, transcranial Doppler sonography The case report represents a 43-year-old man with acute ischemic cerebral stroke in the right middle cerebral artery (MCA) territory related to arterial hypertension, thrombosis of the origine of the right MCA and long-lasting risk factors-smoking, alcohol abuse and stress. The clinical examination reveals a mild left-sided hemiparesis, left facial palsy and left hemihypesthesia, which undergo improvement and complete recovery one year after the incident. In the acute stage of stroke a subcortical lacunar infarction in the right hemisphere (motor region) is proved by a CT scan. The magnetic resonance imaging registers ischemic zones in the right cerebral hemisphere and transcranial Doppler sonography (TCD) reveals thrombosis of the sphenoid part of the right MCA, confirmed by magnetic resonance angiography (MRA). On the 17th day from the stroke onset some initial recanalization of the MCA is detected by TCD and one year later a complete racanalization is observed. This study reveals that the combined use of neurosonographic and neuroimaging methods helps for the non-invasive diagnosis of the localization, the type and the degree of vascular lesions and allows their longitudinal evolution. Мозъчните инфаркти (МИ) са най-честите остри нарушения на мозъчното кръвообращение, които представляват 80-85% от всички инсулти. Обичайна причина за тяхното възникване е атротроматозата на магистралните и базални мозъчни артерии с или без съчетание с артериална хипертония. Тяхното медикосоциално значение нараства особено, когато са засегнати болни в млада възраст. [3] Проучвания в България показват, че честотата на исхемичните мозъчни инсулти в млада възраст достига до 15.7%, като е налице тенденция за нарастване в сравнение с предходните периоди, най-манифестно при мъже 32 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

32 K. Prinova et al. Patient with Thrombosis of Middle Cerebral Artery in the Young между години [4]. Тези резултати се различават от наблюденията на западни автори, според които честотата на ИМИ в младите възрастови групи намалява [11]. Цел на настоящото проучване е да се демонстрират съвременните възможности на неинвазивните методи (ултразвукови и невроизобразяващи) за обективиране на изолирана тромбоза на средна мозъчна артерия (СМА) у болен в млада възраст. Клинично наблюдение. Мъж на 43 год. заболява внезапно по време на изпълнение на служебните си задължения. На г. след преживяни стресогенни ситуации в сутрешните часове получава изтръпване и слабост на левите крайници. Измерено е повишено кръвно налягане 160/100. Не е имал главоболие, гадене, зрителни нарушения. Прегледан е от специалист и е проведена компютърна томография (КТ) на главния мозък с данни за подкоров лакунарен мозъчен инфаркт в дясна хемисфера (моторна област). Предписано е лечение с аспирин. В следващите дни слабостта в левите крайници се засилва. На 7-я ден от началото на заболяванието е хоспитализиран в неврологична клиника. Болният съобщава, че през последните 2 години е имал инцидентно повишаване на кръвното налягане до 150/100, за което не се е лекувал системно. Консумира умерено алкохол и пуши ежедневно по 2 кутии цигари от 17 години. Обременен е фамилно с артериална хипертония. Майка му е починала от хеморагичен инсулт на 78 годишна възраст. Соматичното изследване установява ритмична сърдечна дейност с акцентуиран втори аортен тон. В деня на приемането кръвното налягане е 140/90. От неврологичният статус e налице централна лезия на левия лицев нерв, лека левостранна централна хемипареза, по-изразена за крака без патологични рефлекси. Открива се левостранна хемихипестезия за повърхностна сетивност. Изследването на кръвната картина установява данни за хемоконцентрация повишен хемоглобин и хематокрит. Хемостазният профил се характеризира с умерено повишени стойности на Д-димер и фибриноген. В хода на лечението се наблюдава нормализиране на посочените показатели. Серумните нива на хомоцистеин и антикардиолипинови антитела са в нормални граници. При изследването на очните дъна се установява леко усилен съдов рефлекс. С ехокардиография се обективира лека хипертрофия на стените на лява камера при запазена кинетика. Цветното дуплекс-скениране на магистралните артерии на главата не установява съдова патология. С мултидиапазонна транскраниална доплерова сонография (ТДС) се регистрира тромбоза на сфеноидалната част на дясна средна мозъчна артерия (СМА). На дълбочина mm не се отвежда артериален доплеров сигнал, а се инсонира само венозен кръвен ток. Кръвотокът в хомолатералната предна мозъчна артерия е ускорен. Отвеждат се нормални сонограми от дясна вътрешна сънна и дясна задна мозъчни артерии. В ляво се регистрират нормални сонограми на базалните мозъчни артерии (фиг. 1). Проведената магнитно-резонансна томография на главен мозък регистрира исхемични зони в дясна голямомозъчна хемисфера (в областта на десния семиовален център, дясната корона радиата и дясното лентикуларно ядро) (фиг. 2). С магнитно-резонансна ангиография (МРА) се обективира тромбоза на изходното място на дясна СМА и добре развити предни и задни А Фиг. 1 Й.Г., м., 43 г. Мултидиапазонна транскраниална доплерова сонография на базалните мозъчни артерии в ляво (А) и в дясно (В) при дълбочина на изследване от 62 до 48 мм. Тромбоза в началото на лява средна мозъчна артерия (сегмент М 1 ), от който не се отвежда доплеров сигнал. Регистрира се венозен кръвен ток в участъка на лява СМА (дълбочина мм), нормален доплеров сигнал от лява ВСА и лява ПМА (дълбочина мм). Нормален патерн на средна мозъчна артерия в дясно. В NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 33

33 К. Принова и др. Тромбоза на средна мозъчна артерия в млада възраст комунициращи артерии (фиг. 3). Контролното невросонографно изследване, проведено на 17-я ден след началото на мозъчния инфаркт, установява частична реканализация на дясна СМА, като се регистрира слаб кръвен ток в М 1 сегмента. Една година по-късно се регистрира нормален кръвен ток в сегменти М 1 и М 2 на дясната СМА. По време на клиничния престой от 23 дни бе проведено лечение с антиагреганти, ноотропни и хипотензивни медикаменти и кинезитерапия, в резултат на което настъпи значително подобрение. Регистрира се регрес на левостранната хемипареза и пълно отзвучаване на сетивните нарушения. При изписването е налице само хиперрефлексия в левите крайници, съчетана с левостранна коремна арефлексия, които отзвучаха след една година. Клиничното наблюдение представлява интерес за неврологичната практика поради наличието на дисоциация между тежестта на клиничната симптоматика и установената тромбоза на сфеноидалната част на СМА. Класическото схващане е, че тази съдова патология протича с тежка неврологична симптоматика, съчетана с количествено нарушение на съзнанието. Обикновено тромбозата на сегмент М 1 на СМА предизвиква тотален инфаркт, който обхваща повърхностните и дълбоките структури, кръвоснабдявани от този кръвоносен съд. Клиничната симптоматика се характеризира с контралатерална хемиплегия, спрегнато отклонение на главата и очите, тотална афазия (при инфаркт в доминантната хемисфера), хемианестезия [16]. Съзнанието често е нарушено, особено през следващите 36 часа поради перифокален оток и нарастване на интракраниалното налягане [8]. Фиг. 2 Й.Г., м., 43 г. МРТ на главния мозък. Исхемична зона в дясна голямомозъчна хемисфера, ангажираща части от десния семиовален център, дясната корона радиата и дясното лентикуларно ядро. С въвеждането на съвременните неинвазивни невросонографни и невроизобразяващи методи на изследване това класическо схващане претърпя еволюция. Редица проучвания показват, че тежестта на клиничната симптоматика може да варира в широк диапазон. Показано е, че размерът на инфарктната зона се определя от ефективността на колатералното кръвообращение, хемореологичните свойства на кръвта и адекватно приложената терапия в острия стадий на мозъчна исхемия [1, 12, 16]. Интерес представлява проспективно проучване на Alexandrov и съавт. [5] проведено при 75 болни с остри мозъчни инфаркти. При 70% от тях с ТДС се установява тромбоза на СМА, като в 86% от случаите се наблюдава реканализация до 2 седмици от началото на инцидента. Подобни са резултатите и при нашето изследване, при което начална реканализация се обективира на 17-я ден от началото на инфаркта. Наличието на ефективно колатерално кръвообращение през предната и задната комунициращи артерии на Вилизиевия кръг, доказано чрез ТДС и МРА при нашия болен, би могло да обясни сравнително лекия неврологичен дефицит и неговото добро обратно развитие, без да са налице прояви на общомозъчна симптоматика. Ролята на традиционните рискови фактори в патогенезата на мозъчната атеросклероза е добре известна [3, 9, 13, 14]. При описания случай е налице съчетание от няколко РФ нелекувана артериална хипертония, тютюнопушене, умерена злоупотреба с алкохол и стрес, които водят до изолирана тромбоза на дясна СМА. В редица големи проучвания ранната атеросклероза се приема като една от водещите причини за инсулт при млади лица [6, 12]. Според Carolei и съавт. [8] в 33.1% от случаите с мозъчен инфаркт в млада възраст се установява ранна атеросклероза, като тютюнопушенето е на първо място сред рискови фактори (35.1%), следвано от хипертриглицеридемията (33.9%), хиперхолестеролемията (19.8%) и артериалната хипертония (18.9%). Приема се, че артериалната хипертония е найсилния независим рисков фактор за възникване на мозъчносъдова болест [16]. Чрез хиалиноза на малките мозъчни съдове тя засилва атеросклеротичния процес на магистралните и базални мозъчни артерии и влошава значително мозъчната хемодинамика и колатералното кръвообращение. Продължителният психичен стрес въздейства комплексно върху мозъчното кръвообращение. Той предизвиква повишаване на нивото на катехоламините, последвано от констрикция на мозъчните артерии, увреждане на ендотелните клетки, повишаване на тромбо- 34 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

34 K. Prinova et al. Patient with Thrombosis of Middle Cerebral Artery in the Young Фиг. 3 Й.Г., м., 43 г. Магнитно резонансна ангиография. МРТ белези за тромбоза на М 1 сегмент на дясна СМА. цитната агрегация, промяна в съотношението простациклин/простагландин и в метаболизма на липидите и полизахаридите [3]. В съгласие с други автори нашето проучване показва, че рисковите фактори за възникване на мозъчносъдова болест в млада възраст често са съчетани те са свързани както с начина на живот, така и с болестни нарушения, които могат да бъдат диагностицирани и адекватно повлияни [9, 15]. Своевременното откриване на рисковите фактори за мозъчносъдова болест позволява да се идентифицират КНИГОПИС лицата, при които има най-голяма вероятност за възникване на мозъчен инсулт. Съчетанието използване на невросонографни и невроизобразяващи методи спомага за неинвазивна диагноза на локализацията, вида и тежестта на съдовата увреда, допринася за изясняване на патогенетичните механизми на възникване на мозъчната исхемия, за определяне на взаимоотношението между тежестта на съдовата патология и неврологичния дефицит, както и за лонгитудинално проследяване на еволюцията на патологичния съдов процес [2, 7, 10]. 1. Малякова А, Милков Б. Мозъчни инфаркти у млади лица. Необходимост от съвременен диагностичен и терапевтичен подход и профилактика. VII Национална конференция по неврология с международно участие, София, Титянова, Е. Доплерова сонография-диагностична стойност и клинично приложение в неврологията. София, КОТИ ЕООД, Хаджиев Д, Лехнер Х. Цереброваскуларни рискови фактори. София, МИ АРСО, Цанкова Ц, Рашева М, Василева Е, Велкова С, Стаменова П. Исхемични мозъчни инсулти в млада възраст сравнителни проучвания. Българска неврология, Аlexandrov AV, Bladin CF, Norris JW. Intracranial blood flow velocities in acute ischemic stroke. Stroke 25, 1994: Barinagarrementeria F, Amaya LE, Cantu C. Causes and mechanism of cerebellar infarction in young patients. Stroke 28, 1997: Camerlingo M, Casto L,Gensori B, et al Transcranial Dopplers in acute ischemic stroke of the middle cerebral artery territories. Acta Neurol. Scand 88, 1993: Carolei A, Marini C, Ferranti E, Frontoni M, Prencipe M, Fieschi C. A prospective study of cerebral ischemia in the young. Analysis of pathogenic determinants. Stroke 24, 1993: Chong Ji Y, Sacco L. Risk factiors for stroke, assessing risk, and the mass and high-risk approaches for stroke prevention. Stroke Prevention. Continuum, Lifelong learning in neurology. American Academy of Neurology 11, 2005: DeBray JM, Joseph PA, Jeanvoine H, Maugin D, Dauzat M, Plassard F. Transcranial Doppler evaluation of middle cerebral artery stenosis. J. Ultrasound Med 7, 1988: Hacke W, Hennerici M, Gelmjers HJ, Kramer J. Epidemiology and classification of stroke. In: Cerebral ischemia. Berlin, Barselona, Springer Ferlag, 1991: Ley-Pozo J, Ringelstein EB. Noninvasive detection of occlusive disease of the carotid siphon and middle cerebral artery. Ann Neurol 28, 1990: Rosman NP, Wu JK and Caplan LR. Cerebellar infarction in the young. Stroke 23, 1992: Sacquegua T, Adreoli A, Baldrati A, Zamieri C, Guttmann S, de P, Di Pasquale G, Pinelli G, Testa C, Lugaresi E, Ischemic stroke in young adults: the relevance of migraine infarction. Cephalalgia 9, 1989: Stern B. Stroke in the young. Acute stroke management. Continuum, Lifelong learning in neurology. American Academy of Neurology 9, 2003: Warlow C. Stroke, transient ischemic attacks, and intracranial venous thrombosis. In: Donaghy M (ed) Brain s diseases of the nervous system. Oxford University Press, 2001: Адрес за кореспонденция: Д-р К. Принова Клиника по неврология Военномедицинска академия Бул. Г. Софийски 3, 1606 София Address for correspondence: K. Prinova, MD Clinic of Neurology Military Medical Academy 3 G. Sofiiski Blvd Sofia NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 35

35 КОЙ КОЙ Е / WHO IS WHO Проф. Никола Каракънев, дмн Prof. Nikola Karakanev, MD, DSc Проф. Никола Ангелов Каракънев е роден на 26 декември 1928 година в град Брацигово. Завършва ВМИ Пловдив през 1954 г. Започва работа в системата на Министерството на отбраната, където изминава целия си трудов път до пенсионирането си през 1991 г. От 1955 г. до 1960 г. е началник на Военен санаториум гр. Белово към Общоармейската болница в София. Тук организира отделение за логоневрози, с което полага началото на логопедичната помощ в Българската армия. От 1960 г. е на работа в Неврологичното отделение (по-късно клиника) на Общоармейската болница в София (понастоящем Военномедицинска академия). Бил е началник на неврологичен кабинет, асистент, старши преподавател и началник отделение. От 1984 г. до пенсионирането си е началник на Клиниката по неврология при ВМА София. През 1963 г. д-р Никола Каракънев придобива специалност по неврология, а през 1976 г. защитава дисертационен труд за присъждане на научна и образователна степен доктор на тема Проучвания върху белтъчния състав на ликвора, на кръвната плазма и секрецията на кортизола, соматотропния хормон и инсулина при остри закрити черепно-мозъчни травми. Избран е за доцент през 1977 г., а от 1990 г. е професор по неврология. Проф. Никола Каракънев е бил главен невролог на Българската армия, член на Академичния съвет и на Научно-клиничния съвет на ВМА, член на Специализирания съвет по неврология, психиатрия и неврохирургия при ВАК. Бил е член на Редакционния съвет по неврология при издателство Медицина и физкултура. Няколкократно е избиран за член на ръководството на Републиканското дружество по неврология в България. Проф. Каракънев е съавтор на монографиите Диференциална диагноза на неврологичните заболявания и Неврози и неврозоподобни състояния. Съавтор е на учебник по неврология. Прилага за първи път у нас хипербарна оксигенна терапия при остри разстройства на мозъчното кръвообращение. Prof. Nikola Angelov Karakanev was born on 26 of December 1928 in Bratzigovo. He graduated from the Higher Medical Institute Plovdiv in He started his professional career in the Ministry of Defense, where he worked until his retirement in Since 1955 to 1960 he was Head of the Military Sanatorium- Belovo, part of the Military Hospital-Sofia. Here he organized a ward for logoneuroses and was the first who developed the logopedic methods in the Bulgarian Army. Since 1960 he worked at the Department of Neurology of the Military Hospital in Sofia (at present Military Medical Academy). Since 1984 to 1991 he was Head of the Clinic of Neurology. In 1963 prof. Karakanev was acknowledged a specialty in neurology. In 1976 he acquired the Ph.D. degree with the topic Studies on the protein components of liquor and blood plasma and secretion of Cortisol, CTH and Insulin in acute covered brain traumas. He was assigned for Associate Professor in 1977 and for Professor of Neurology in Prof. Nikola Karakanev has been elected for Chief Consulting Neurologist of the Bulgarian Army. He used to be a member of the Academic and Scientific Clinical Committees of the Military Medical Academy, member of the specialized Council of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery at the High Testimonium Board, member of the Editorial Board of the publishing company Medicine and Physical Culture, member of the Bulgarian Society of Neurology. Prof. Karakanev is a co-author of the monographies: Diferential diagnosis of the neurological diseases and Neurosis and neurosis-like conditions. He is also co-author of one manual of Neurology. Prof. Karakanev is the first in Bulgaria to apply the hyperbaric oxygen therapy for treatment of acute vascular cerebral diseases. 38 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

36 КОЙ КОЙ Е / WHO IS WHO Проф. Ина М. Таркка Prof. Ina M. Tarkka, PhD Mailing Address: Brain Research and Rehabilitation Center Neuron, FIN Kuopio, Finland Tel. (358-17) , Fax (358-17) Ina.Tarkka@neuron.fi Center Neuron, Kuopio, Finland, 1998 continuing Docent in Cognitive Neuroscience, Department of Neurology, University of Kuopio, Kuopio, Finland. Year of Birth: 1956 Citizenship: Education: Predoctoral training: Employment: финландка/finnish Doctor of Philosophy, Department of Cell Biology, Faculty of Natural Sciences, University of Jyväskylä, Jyväskylä, Finland Predoctoral fellow, University of Waterloo and University of Western Ontario, Ontario, Canada, Predoctoral fellow, Department of Clinical Neurophysiology Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland, Postdoctoral fellow, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD, USA, mentor: Dr. Mark Hallett Visiting scientist, Institute of Physiology, Eppendorf Hospital, University of Hamburg, Hamburg, Germany, Assistant Professor, Division of Restorative Neurology and Human Neurobiology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA, 1996 Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Texas - Houston Medical School, Houston, Texas, USA 1997 continuing Director of Research, Brain Research and Rehabilitation Supervisor for 11 international graduates at the postdoctoral Baylor College of Medicine, research: Houston, Texas, USA and at the University of Texas, Houston, Texas, USA Five times official external opponent for doctoral dissertation in two countries. Clinical experience: Scientific positions of trust: 16 different neurological, neurophysi- ological, psychiatric and psychological international peer-review journals. Scientific reviewer for: Bibliography: Clinical evaluation of electromyographic, electroneurographic, evoked and event-related potential recordings and kinesiological recordings in adult neurological patients. Microelectrode recording of globus pallidus externa (Gpe) and interna (Gpi) during pallidotomy procedure for symptomatic neurosurgical treatment for patients with Parkinson s Disease. Implementation of several new neurorehabilitation methods for stroke patients. Since 2002 Councilor of the World Federation for NeuroRehabilitation. Since 2005 Chairman of the Finnish Society for Neurorehabilitation. 67 original scientific articles in international journals in English, 8 original scientific articles in national journals in Finnish, 99 original peer-reviewed conference abstracts, 61 invited lectures in a number of countries. NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 39

37 IN MEMORIUM Бележити български учени Notable Bulgarian Scientists Проф. Ангел Йорданов Пенчев Prof. Angel Yordanov Pentschew Малцина между съвременните невролози и психиатри у нас и много от невролозите и психиатрите през миналото столетие знаят само името му, свързвано обикновено с керниктеруса и детската иктерична енцефалопатия. Ангел Пенчев е роден във Велико Търново на г. Следвал е медицина в Женева и Берлин. От 1924 г. е просектор по патологоанатомия в Александровска болница, а от 1930 г. е доцент и ръководител на Секция към Института по патологична анатомия към Медицински факултет София. През 1931 г. заминава за Германия и в продължение на 8 години специализира неврология, психиатрия и невропатология и е научен сътрудник в университетите в Бреслау (Вроцлав), Хамбург, Мюнхен и Кайзер Вилхелм институт по психиатрия в Берлин. За свои учители посочва Лубарш, Шпилмайер, Шпац, Ернст Ромберг и Ив. Пиперков, когото нарича баща на българската патоанатомия. През 1940 е избран за доцент и до 1944 г. е ръководител на катедрата по неврология и психиатрия при Медицински факултет в София. След 1944 г. Ангел Пенчев работи върху интоксикациите и недоимъчните състояния на нервната система, систематизирайки данните от предишни свои изследвания. Научният съвет на издателството Springer му възлага представяне на този проблем като раздел в 13-я том на Handbuch по патология на нервната система. От 1953 г. той е хонорован преподавател в обособилата се катедра по неврология, чийто ръководител е проф. Г. Узунов. През 1955 г. е командирован в Германия, където завършва главата в Handbuch. От 1956 г. до смъртта си работи и живее в САЩ. Бил е цивилен щатен научен сътрудник в Института по патология на Военните сили във Вашингтон, а от 1958 г. до пенсионирането през 1974 г. работи като експерт и ръководител на лаборатория по хранителни интоксикации и чернодробна патология към Института за медицински изследвания в Балтимор Мериленд. До 80 годишната си възраст остава като консултант към института във Вашингтон. Научно-изследователската дейност на Ангел Пенчев, в зависимост от обекта и методите на изследване, протича в три не строго разграничими периода. Първият обхваща времето, когато той е просектор по патологична анатомия. Над 20 от публикациите му са в областта на общата и органна хистопатология. Отделни статии обаче разкриват твърде ранните му интереси към патологичните процеси на нервната система. Такъв е примерът с първото у нас изследване върху хистопатологията на ЦНС при пелагрозната психоза [Мед. спис., 1927]. Върху собствени наблюдения през 1930 г. [Бълг. клиника] той публикува труда си върху етиологията, патогенезата и патологичната анатомия на острите възпалителни заболявания, предимно на сивото мозъчно вещество, поставяйки на първо място летаргичния енцефалит и полиомиелита. Във встъпителната си лекция Граници на морфологичната преценка в патологията [ГСУМФ, 1930] той подчертава, че дисоциацията между най-детайлната морфологична картина и нервопсихичните разстройства налага необходимостта от функционален подход в патоморфологията и тесни връзки с патофизиологията и патогенезата. Вторият период включва годините на научна работа в научните институти в Германия и времето, когато е ръководител на катедрата по неврология и психиатрия в София. Трудовете NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 41

38 In Memorium. Проф. Ангел Йорданов Пенчев му, освен морфологични, третират и клинични проблеми, както и някои актуални за времето си медикосоциални въпроси. Публикациите върху грануларната атрофия на главния мозък [Arch. Psychiat., 1933] предизвикват значителен интерес и са често цитиран труд. Трудът върху виталното оцветяване и натрупване на лесно преминаващия през бариерата телур в мозъка и значението му за учението за тъканната обмяна между ЦНС и соматичните органи [Arch. Psychiat., 1934] е от същия период. Той поставя началото на експерименталните изследвания за връзката между нервната система и бариерните й механизми. В публикация върху ендартерита на малките съдове на сивото мозъчно вещество Nissl- Alzheimer [Nervenarzt, 1935] се мотивира становището, че няма доказателства за луетичната му етиология. Подобни промени той е наблюдавал при експериментални интоксикации и при различни други заболявания на нервната система, т.е. те са неспецифични, а по генеза аноксемични. Темата афинитет, патоклиза и местна ранимост се проследява в много от публикациите. Тя е значима за всяка агресия върху НС, но най-подходящ модел за дискусия предлагат интоксикациите [Мед. преглед, 1943]. Той възприема патоклизата като склонност на мозъчни морфологично-функционални комплекси да реагират със специфичен процес, но към физико-химичните особености на невроните [C. Vogt и О. Vogt], подчертава и ролята на вазалната бариера. Пример за тази локална ранимост е и споменатото селективно натрупване на телур в определени мозъчни ядра. Свързана със същата тематика е и публикацията върху патологията на пермеабилитета в мозъка [Arch. Psychiat., 1950] и др. През 1940 г. А. Пенчев публикува Върху едно ново етиологически обособено заболяване от кръга на т. нар. болест на Little, което трябва строго да се отграничи от керниктеруса, защото не е последица от проникване на токсични вещества в ЦНС (напр. билирубин), а се дължи на хипоксемия. В 1948 г. А. Пенчев в сътрудничество с проф. Г. Узунов публикува обемистия труд Encephalopathia posticterica infantum [1] наименование, станало навремето широко известно и използвано в световната литература. Заболяването се определя като интервална форма на селективно увреждане на екстрапирамидната система, чиято патолотоанатомична картина съвпада с т. нар. Status demyelinisatus на Vogt, но с явно щадене на психичните функции. Най-значимият и с непреходна актуалност труд в творчеството на Ангел Пенчев е посветен на интоксикациите като глобален проблем на екзогенията в патологичните процеси на нервната система. Той е публикуван като раздел от том 13 на световно известния Handbuch по специална патологична анатомия и хистология на нервната система, издание на Springer, 1958 г. [2]. Представен е в 563 страници, онагледен с 278 фотоси и богата литературна справка. В него авторът цитира имена и трудове на редица български невролози и психиатри. Описанията на патоморфологичните изменения на нервната тъкан са систематизирани според вида, дозата, продължителността и пътя на действие на токсичните агенти като са подчертани промените при оловните, мангановите и арсениковите енцефалопатии. В ефекта на действие на агресията, според А. Пенчев е трудно да се постави ясна граница между разстройствата на функцията и морфологичната дезинтеграция на нервната тъкан. Особено внимание се обръща на учението за бариерните системи на мозъка, алобиозата и възрастово детерминираната реактивност. Така в определени дози едни токсични вещества не увреждат директно и съществено морфологичния интегритет на нервната система, други предизвикват явни структурни промени и нарушаване на оксидативните процеси в посока към хипоксидоза, трети драматично и глобално рушат бариерните системи и енергийния метаболизъм на неврологичните структури, четвърти действуват опосредствено и предизвикват недоимъчни състояния, каквито са нутритивните и токсичните авитаминози. В механизмите на екзогенно и ендогенно токсично действие върху нервната система се включват и нарушенията в синапсната трансмисия и невронните мембранни структури теза, която след време ще намери потвърждение в механизмите на действие на съвременните медикаменти при неврологични и психични заболявания. През краткия период като ръководител на катедрата по неврология и психиатрия Ангел Пенчев поставя на обществено обсъждане тревожното състояние на нервно-психиатричното дело в България и належащата нужда от болнично строителство [Мед. преглед и Мед. летописи, 1941]. По това време единствената у нас университетска база разполага само с 50 неврологични легла за цялата страна, а общият брой на психиатричните легла в страната е 860, от които 110 са в катедрата. По негова инициатива на г. се възстановява дейността на невропсихиатричното дружество, прекъсната след смъртта на Н. Кръстников. Третият период от жизнения път и развитието на научноизследователската дейност на Ангел Пенчев протича изцяло в чужбина. 42 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

39 In Memorium. Prof. Angel Yordanov Pentschew Информацията с която разполагаме за тези 20 години (публикации, писма), е все по проблема за невроинтоксикациите, но вече почти изцяло на базата на експериментални изследвания. В центъра на вниманието му остават оловната и мангановата енцефалопатии [3, 4]. Многобройните опити върху плъхове, котки, и най-вече маймуни създават модели за пренасяне в човешката патология и опити за патогенетичното им обосноваване, както и хипотези за терапевтични намеси [5, 6]. Те са проведени в лабораториите на Джон Хопкинс в института в Балтимор, Военния институт по патология на Мериленд и Националния институт за здраве, Бетезда САЩ. Ангел Пенчев е първият учен, който успява да възпроизведе манганова енцефалопатия на резус-маймуни. Обобщените данни на тези изследвания [7, 8] дават основание на автора да смята, че мангановата енцефалопатия, керниктеруса, постиктеричната енцефалопатия, идиопатичната торзионна дистония и прогресивната атрофия на палидо-субталамичните ядра на Hunt и van Bogaert оформят една болестна група, свързана със селективна увреда на палидо-субталамичната ядрена система. Тази болестна група е тяснo свързана и с хепатолентикуларната дегенерация, при която най-значително е засегнат стриатума. Въпреки тези топографични различия неврологичните симптоми са по същество еднакви. Той е на мнение, че спецификата на неврологичната симптоматика се определя от интензитета, темпа и динамиката на процеса и възрастта на индивида. Двете болестни групи се отличават от паркинсоновите болестни форми, чиито морфологичен субстрат е увредата на substsntia nigra compacta. Изследванията на Ангел Пенчев ги поставят в антагонистични взаимоотношения с резултат неравновесие между палидо-субталамичната ядрена система и нигралната система. Логичната терапевтична цел би била една балансирана деструкция на доминиращата система, което за паркинсоновите синдроми означава деструкция на палидо-субталамичните ядра. От тази хипотеза авторът започва да изучава възможностите за лечение на тези заболявания с маганов диоксид като химически вариант на палидектомията. Познавайки интересите на нашия колектив (Узунов, Божинов и Георгиев) той споделяше тези свои планове, дори предлага да се обмисли и планира известно сътрудничество, което при тогавашните условия бе неосъществимо. Професор Ангел Пенчев умира на г. на 81 годишна възраст в гр. Балтимор. Пресата [The Sun от , Baltimorе и др.] широко отразява смъртта му, моменти от живота и творчеството му като световно известен учен, който се е радвал на международна репутация на водещ експерт по заболяванията на нервната система, особено в областта на токсикологията. Ангел Пенчев остава един от българите, чийто творчески достижения са реализирани и признати в чужбина и са недостатъчно известни у нас. Името му ще остане свързано с прогреса в изучаването на интоксикациите на нервната система през 20-то столетие, създаването на експериментални модели на невродистрофични заболявания и в глобален аспект приноса му към проблема за екзогенията в психиатрията и неврологията. Проф. Д-р Ив. Георгиев, д.м.н. Почетен редактор на списанието Prof. Iv. Georgiev, MD, DSc Honorary Editor Значими научни публикации на Ангел Пенчев Important scientific publications of Angel Pentschew 1. Pentschew A. /Unter Мitarbeit von Georgi Usunoff/ Encephalopathia posticterica infantum. Arch Psychiat Vereinigt mit Zsch Neurologiе 180, 1948: Pentschew A. Intoxikationen. In: Hdb. Der speziellen psthologischen Anаtomie u. Histologie /F.Henke,O.Lubarsche u. R.Roessle Eds./. Berlin, Springer, Bd. 13, 1958, T.II/B/: Pentschew A, Ebner F, Kowatch R. Experimental manganese encephalopathy in monkeys. J Neuropath Experiment Neurology 22, 1963: Pentschew A. Contribution of experimental manganese encephalopathy to nerology and neuropathology. Rev Neuropsychiat 27, 1964: Pentschev A, Garro F, Shwedal P. Dysoric encephalopathy in suckling rats produced by leads. In: Proc. 5th. Int. congr.neuropathology. Zurich, Exc Med Amsterdam, 1965: Pentschew A. Morphology and morphogenesis of lead encephalopathy. Acta Neuropathol 5, 1965: Pentschew A. Regrouping of the extrapyramidal diseases a+s suggested by manganese encephalopathy. J Neuropath, 1966: Pentschew A. Multidimensional neuropathology clinical neuropathology. Williams a. Wilkins. Baltimore, NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 43

40 ИНФОРМАЦИИ / INFORMATIONS 5-11 ноември 2005 Сидни, Австралия Президент: проф. У. Карол XVIII Световен конгрес по неврология 5-11 November 2005 Sidney, Australia President: Prof. W. Carroll XVIII World Congress of Neurology От 5 до 11 ноеври 2005 г. в град Сидни, Австралия един от най-големите конгресни центрове на света, се проведе XVIII-я Световен Конгрес по Неврология. Над учени в областта на неврологията, неврофизиологията, имунологията, неврохирургията, неврорентгенологията и невротравматологията прекосиха Атлантическия океан и Екватора за да вземат участие в този голям научен форум. Конгресът бе организиран с любезното съдействие на фирмите UCB, Serano, Aventis, Bristol Myers Squibb, Astra Zeneca и др. Той се съпътстваше от богато изложение на медицинска апаратура и медикаменти на световно известни фирми - Medtronic, Nikolet Viking, Medelek, Myto и др. Световният конгрес по неврология бе официално открит от президента на Световната федерация по неврология проф. J. Kimura. Приветствия към участниците отправиха президентът на организационния комитет на конгреса проф. Villiam M. Carroll и президентът на Асоциацията по неврология в Австралия проф. David Burke. Откриването завърши с оригинална фолклорна програма, представяща историческото развитие на Австралия с участието на световно известни австралийски артисти и музикални изпълнители. Конгресът бе съпътстван от курсове за обучение и сателитни симпозиуми по епилепсия, мултиплена склероза, мозъчносъдови заболявания, полиневропатии, паркинсонова болест, главоболие и дегенеративни заболявания на нервната система. Лекционните курсове бяха изнесени от световни учени като проф. Bert Sakman (епилепсия), проф. Colin Masters (деменции), проф. Yosbikuni (мозъчносъдови заболявания), проф. Peter Doberty (множествена склероза), проф. Salvatore DiMauro (главоболие) и др. Специално внимание бе отделено на ранната диагностика, генетиката, епидемиологията и новите концепции за лечението на множествената склероза. Бяха организирани ежедневно постерни сесии в различни области на неврологията. Българската неврология бе представена с 2 постера в областта на неврофизиологията на диабетната полиневропатия (проф. Б. Ишпекова и колектив) и двигателния контрол на походката при болни с мозъчен инсулт (доц. Е. Титянова и колектив). По време на конгреса бяха проведени изобри за ново ръководство на Световната федерация по неврология. За президент на федерацията бе избран проф. Johan Aarli (Норвегия), за вице-президент проф. V. Hachinski (Канада) и за секретар и ковчежник проф. J. Bogousslavsky (Швейцария) и R. Godwin Austen (Англия). Наред с добре организираната научна дейност на Конгреса, на делегатите беше представена богата културна програма. Конгресът завърши с интересна викторина и награди за най-добри научни разработки. Следващият световен конгрес по неврология ще се проведе през 2009 година в град Банкок, Тайлант. Д-р Юлия Йотова Началник на ЕМГ кабинет ВМА София Член на БАНМХ 44 НЕВРОСОНОГРАФИЯ И МОЗЪЧНА ХЕМОДИНАМИКА, том 2, 2006, бр. 1

41 ИНФОРМАЦИИ / INFORMATIONS Русе, България Клинични дни на неврологията Russe, Bulgaria Clinical Neurological Days На 28 и 29. Х г. в гр. Русе се проведоха Клинични дни на неврологията, които станаха възможни благодарение любезното домакинство на МБАЛ Русе, АД и чрез активното участие и генерално спонсорство на фирма Gedeon Richter. Участваха общо 151 лекари: 96 общопрактикуващи и 55 невролози от градовете Русе, Шумен, Велико Търново, Габрово, Силистра, Плевен и Горна Оряховица. Основни теми на срещата бяха Ултразвукова диагностика в неврологията, Клинично приложение на Cavinton, Болки в гърба, и Клинично приложение на Mydokalm при лечение на болките в гърба, шията и кръста. Научната програма бе разпределена в две основни сесии. Основните доклади в двете научни сесии бяха изнесени от доц. д-р Екатерина Титянова, д.м., която беше и модератор на срещата и д-р Елена Вачева завеждащ І НО при МБАЛ Русе, АД, която изнесе лекцията за клинично приложение на Mydokalm при лечение на болките в гърба. С изключителен интерес широката аудитория проследи развитието и прогреса на невросонологията, която продължава да се усъвършенства, нейната диагностична стойност и клинично приложение. Цитирани бяха някои нови проучвания, показващи че при остър инсулт транскраниалната доплерова сонография и транскраниалното цветно дуплекс-скениране имат и терапевтичен потенциал. Предоставена бе и най-новата технология комбинация от цветно Дуплекс скениране и цветно B-flow изобразяване в 3- и 4- измерен план. Втората научна сесия бе посветена на един актуален проблем с изключително голямо социално значение болки в гърба. Разкрито бе многообразието на патологичните процеси, които могат да причинят тези болки, диагностичните методи и подробен анализ на комплексното медикаментозно лечение с немедикаментозни методи. В рамките на неврологичните дни се проведе и практическа демонстрация на ултразвуково изследване под формата на Училище по Доплерова сонография. По време на училището по Доплерова сонография с тема: Практически трудности при екстракраниалната и транскраниалната доплерова сонография бяха деминстрирани и обсъдени интересни клинични случаи. За участниците в срещата бе организирана културна програма, осигурена от генералния спонсор фирма Gedeon Richter, която приключи с посещение на Ивановските скални църкви от ХІVв. един от паметниците на културата, намиращ се под егидата на Юнеско. Клинични дни на неврологията бяха включени в системата за продължително следдипломно обучение и бяха кредитирани съгласно единната кредитна система за оценка на формите на продължителна квалификация на лекарите. Идеята на организаторите е Клинични дни на неврологията в град Русе да стане ежегодна среща на невролози и общопрактикуващите лекари по значими диагностично лечебни проблеми в неврологията. д-р Елена Вачева завеждащ І НО при МБАЛ Русе - АД NEUROSONOLOGY AND CEREBRAL HEMODYNAMICS, vol. 2, 2006, No. 1 45