РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р. Б

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р. България За лекарствен продукт Zykadia 150 mg твърди капсули (INN: ceritinib) Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии на г.

2 I. Анализ на здравния проблем 1. Анализът на здравния проблем включва: 1.1.Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни Ракът на белите дробове е най-честата причина за смърт поради рак в световен мащаб, причинява един на всеки пет смъртни случая поради рак и има един от най-ниските резултати за преживяемост при рак. Приблизително 85% от всички хистологично потвърдени случаи на рак на белите дробове са недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДКБД). Приблизително 30-40% от случаите с НДКБД са аденокарциноми (Фигура 1). Фигура 1. НДКБД допълнително се подразделя на групи, характеризиращи се с молекулни маркери, включително KRAS, EGF и ALK. ALK + НДКБД е много рядка форма на НДКБД, представляваща около 2-7% от всички пациенти с НДКБД, установена при 1 до 2-ма пациенти на възрастни с аденокарцином (проучване Zykadia ASCEND4> 95%).Фигура 2 показва разпространението на различни НДКБД мутации. Фигура 2.

3 Пациентите с ALK + НДКБД имат малко по-добра прогноза в сравнение с други пациенти с НДКБД, вероятно поради наличието на таргетна терапия, въпреки неблагоприятните клинични характеристики, свързани с позитивност за ALK. ALK преподреждането може да доведе до по-висока обща преживяемост в сравнение с пациентите без мутация. В националното проучване на регистъра във Франция, включващо пациенти с НДКБД, медианата на OS (обща преживяемост) за пациенти без мутация е 11,8 месеца (95% CI: 10,1 13,5), спрямо 20,7 месеца (95% CI: 17,0 не е достигнато) при пациенти с ALK + НДКБД. Резултатите от преживяемост при пациенти с ALK + са сравними с наблюдаваните при пациентите с EGFR +, вероятно поради наличието на таргетна терапия и при двете групи пациенти. Пациентите с EGFR + наподобяват ALK + НДКБД поради наличието на таргетни лечения, предлагани като стандартни грижи и също така имат благоприятна прогноза в сравнение с други пациенти с НДКБД (Таблица 1). ALK пренареждането е свързано с мозъчни метастази. Метастазите са чести при пациенти с ALK + НДКБД в сравнение с НДКБД от див тип и други молекулярни подтипове на НДКБД (например EGFR). При 300 пациенти с белодробен аденокарцином, които никога не са пушили, пациентите с ALK + тумори (n = 20) изглежда имат по-голяма честота на метастази в гръдната кухина, мозъка, костите и черния дроб в сравнение с ALK-негативните пациенти по време на проследяването, обаче други изследвания показват само връзка между ALK и повишен риск от чернодробни метастази. В ретроспективно проучване на пациенти с ALK + НДКБД, лекувани с кризотиниб (N = 92), 50% от пациентите развиват мозъчни метастази в даден момент по време на заболяването си, в сравнение с 42% от ALK див тип пациенти (p = 0.179). В отделно ретроспективно кохортно проучване при 440 пациенти с рак на белия дроб (46 с ALK + НДКБД), 28,3% от ALK + пациенти са имали метастази при диагностициране на НДКБД, в сравнение с 10% в групата на EGFR + (p = 0,012) Освен това 15,2% от пациентите с ALK + са имали мозъчни метастази при диагностициране, което е значително повече от 2,2% от пациентите с EGFR + с мозъчни метастази при диагностика (р = 0,007). При проучвания фаза ІІІ, оценяващи ефикасността на кризотиниб или церитиниб при ALK + НДКБД, метастазите са били налични при 90% от пациентите, а мозъчните метастази са били налични при 25% от пациентите в началото.alk пренарежданията се наблюдават най-често при аденокарцином (85%), което се свързва с повишен риск от развитие на мозъчни метастази. При ретроспективен преглед на 809 пациенти с НДКБД и мозъчни

4 метастази, пациентите с аденокарцином имат по-големи коефициенти за мозъчни метастази в сравнение с пациентите със сквамозноклетъчен карцином (p = 0.001). В отделно ретроспективно проучване на 72 пациенти с рак от различен първичен произход с мозъчни метастази, аденокарциномът е най-добре представеният хистологичен подтип (38.9%). Епидемиология Честота и разпространение Ракът на белия дроб е най-често срещаният вид рак в света от няколко десетилетия. През 2012 г. ракът на белите дробове възлиза на 12,9% (1,8 милиона) от общия брой случаи на рак в световен мащаб и е най-честият рак при мъжете (1,2 милиона, 16,7%) в световен мащаб според GLOBOCAN. През 2012 г. са били диагностицирани над нови случаи в Европа. В Съединените щати са очаквани нови случаи през Ракът на белите дробове е най-честата причина за смърт, свързана с рак в света, която според оценката на GLOBOCAN е отговорна за почти един от пет смъртни случаи (1,59 милиона, 19,4%). Таблица 1 показва честотата, смъртността и 5-годишно разпространение по географски области за рак на белите дробове. Тези оценки не отразяват асимптоматични пациенти, които не са диагностицирани, особено в ранните стадии на заболяването. Таблица 1. Честота на рака на белия дроб, смъртността и петгодишното разпространение

5 регион/държава честота смъртност 5-г. разпространение % ASR (W) % ASR (W) % ASR (W) В световен мащаб Европейски съюз Великобритания Франция Германия Италия Испания Русия Израел Индия Китай Япония Австралия Латинска Америка и Кариби Бразилия Канада САЩ Съкращение: ASR = Стандартизиран процент за възраст; Забележка: Данни за честотата и смъртността за всички възрасти. Петгодишно разпространение само за пълнолетно население. ASR [W] и пропорциите се изчисляват на души. ASR са представени, за да се даде възможност за сравнение между различните популации, които

6 се различават по отношение на възрастта, тъй като възрастта има силно влияние върху риска от рак. ALK+ НДКБД Приблизително 2-7% от пациентите с НДКБД имат ALK мутация.при френско проучване, включващо пациенти с НДКБД молекулярни анализи, е регистрирана генетична промяна в приблизително половината от анализираните проби. Показани са разпространението на различни НДКБД мутации са, заедно с данните от проучвания на Консорциум за мутации на рака на белия дроб в САЩ, фокусирани върху честотите на мутации при аденокарциноми. Терапия Наличните досега опции за системно лечение на пациенти с ALK + НДКБД бяха ограничени до кризотиниб (където е наличен) и химиотерапия на базата на платина. Ръководството на Европейската асоциация по медицинска онкология (ESMO) от 2016г. препоръчват рутинни тестове за ALK с цел определяне на подходяща таргетна терапия за пациенти с: - Напреднал неплоскоклетъчен карцином - Напреднал плоскоклетъчен с минимална анамнеза за тютюнопушене - Ръководството на ESMO, публикувано преди оповестяване на данните от фаза III проучване, оценяващо церитиниб като първа линия на лечение при ALK + НДКБД, понастоящем препоръчват кризотиниб като стандартно лечение от първа линия при тази популация. При неуспех от лечението се преминава на церитиниб. (Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up) - Националните насоки за рака (NCCN) в САЩ препоръчват ALK тестването за всички пациенти с НДКБД като част от широкото молекулно профилиране, за да се избере най-подходящата целева терапия, ако е приложимо.според указанията на NCCN пациентите, които са изследвани и са идентифицирани като ALK +,

7 трябва да получават церитиниб или кризотиниб като стандартна първа линия на лечение. Американско дружество по клинична онкология Първа линия на лечение е кризотиниб, при неуспех от лечението се преминава на церитиниб (American Society of Clinical Oncology 2015) Българско онкологично научно дружество Лечение с ALK/ROS1-инхибитор (при тумори с ALK- и ROS1-пренареждане след валидиран ALK/ROS1 IHC- или FISH-тест) Първа линия на терапия Crizotinib 2 x 250 mg P.O. дневно, до прогресия. 1.2.Описание на предлаганата здравна технология В представеното от ПРУ досие е извършено описание на оценяваната здравна технология(зт) по отношение на: Общо представяне: Zykadia - церитиниб получава разрешение за употреба от Европейска агенция по лекарствата (ЕМА) през 2017 г. като монотерапия и е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Механизъм на действие: Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, ATC код: L01XE28. Церитиниб е перорален, високоселективен и мощен инхибитор на ALK. Церитиниб инхибира автофосфорилирането на ALK, ALK медиираното фосфорилиране на низходящите сигнални протеини и пролиферацията на ALK зависимите ракови клетки както in vitro, така и in vivo. Транслокацията на ALK определя експресията на получения фузионен протеин, а впоследствие аберантното ALK сигнализиране в NSCLC. В повечето случаи на NSCLC, EML4 е транслокационен партньор на ALK; това води до образуването на EML4 ALK фузионен протеин, който съдържа протеин-киназния домен от ALK, съединен с N терминалната част на EML4. Церитиниб показва, че е ефективен срещу

8 активността на EML4 ALK в NSCLC клетъчни линии (H2228), което води до потискане на клетъчната пролиферация in vitro и туморна регресия в H2228 получени ксенографтове при мишки и плъхове. Степен на развитие: Първоначално лекарственият продукт е разрешен за употреба като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), при които е проведено лечение с кризотиниб. Понастоящем е разрешен като монотерапия за лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Приложение при други показания или пациентски групи Zykadia като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), при които е проведено лечение с кризотиниб. Реимбурсен статус в други страни: Германия Zykadia като лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Zykadia е показан за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), при които е проведено лечение с кризотиниб. Франция Zykadia като лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Zykadia е показан за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), при които е проведено лечение с кризотиниб.

9 Обединеното Кралство Zykadia като лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Zykadia е показан за лечение на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД), при които е проведено лечение с кризотиниб. Групи от пациенти/състояния, които могат да бъдат подпомогнати при използване на здравната технология: Възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Най-подходяща пациентска група: Възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). За избора на пациенти с ALK положителен НДКБД е необходим точен и валидиран метод за изследване на ALK. Наличието на ALK положителен НДКБД трябва да бъде установено преди започване на лечението със Zykadia. Оценката за наличие на ALK положителен НДКБД трябва да бъде правена от лаборатории, специализирани в специфичната технология, която се използва. ALK + НДКБД е много рядка форма на НДКБД което представлява около 2-7% от всички пациенти с НДКБД. Пациентите с ALK + НДКБД са по-млади (приблизително 85% са на възраст под 65 години (приблизително 60% от тях никога не са пушили). Освен това, пациентите с ALK + НДКБД по-често са жени, в сравнение с общата НДКБД популация.през 2012 г. са били диагностицирани над нови случаи в Европа.В Съединените щати са очаквани нови случаи през 2016 г. Ракът на белите дробове е най-честата причина за смърт, свързана с рак в света, която според оценката на GLOBOCAN1 е отговорна за почти един от пет смъртни случаи (1,59 милиона, 19,4%). Предимства на здравната технология в сравнение с прилаганите в практиката здравни технологии: Церитиниб като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). При ALK + НДКБД, терапиите от второ

10 поколение ALK инхибитори (ALKi), приложени като първа линия на лечение се появяват като нов стандарт на грижа. Второто поколение ALK инхибитори се характеризират с поголяма активност в сравнение с кризотиниб и потенциално по-висока ефикасност върху мозъчните метастази. Церитиниб е показал по-добри реултати за PFS и полза за HRQoL в сравнение с химиотерапията с поддържане на пеметрексед в рандомизирано, контролирано изпитване фаза III. Ползите от церитиниб при нелекувани пациенти са докладвани в международно фаза III, рандомизирано, контролирано проучване (ASCEND-4). Ползите от церитиниб при нелекувани преди пациенти са докладвани в международно фаза III, рандомизирано, контролирано проучване (ASCEND-4). Второто поколение ALK инхибитори се характеризират с по-голяма ефективност в сравнение с кризотиниб. Метастазите в ЦНС са чести при ALK + НКБД пациенти. Съществуващите терапевтични възможности за мозъчни метастази имат скромна интракраниална ефикасност (т.е. кризотиниб), значителни нежелани ефекти (т.е. цялостна мозъчна лъчетерапия и / или са неподходящи за пациенти с множество ЦНС метастази (т.е. стереотактична радиохирургия). Церитиниб има потенциално по-висока ефикасност върху мозъчните метастази Други здравни технологии, които ще бъдат изместени частично или изцяло от новата технология: Crizotinib 2 x 250 mg P.O. Промяна в съществуващите начини на диагностициране или лечение Изследване за ALK при въвеждане на оценяваната ЗТ: За избора на пациенти с ALK положителен НДКБД е необходим точен и валидиран метод за изследване на ALK. Препоръчителната доза Zykadia е 750 mg, приети перорално веднъж дневно, по едно и също време всеки ден. Промени в организацията на здравното обслужване, обучение, мониторинг, проследяване, администрация и разходи в резултат от въвеждането на оценяваната ЗТ: Не е възможна промяна, тъй като за избора на пациенти за лечение с XALKORI също е необходим точен и валидиран тест за ALK. Негативни последствия от въвеждането на новата здравна технология върху уязвими групи от пациенти:

11 Наличието на ALK положителен НДКБД трябва да бъде установено преди започване на лечението със Zykadia. Оценката за наличие на ALK положителен НДКБД трябва да бъде правена от лаборатории, специализирани в специфичната технология, която се използва. Лечението със Zykadia трябва да бъде започнато и проследявано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти. Спазването на тези изисквания е предпоставка за правилната употреба на лекарствения продукт. 1.4.Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология. - Crizotinib 2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива. 2.1.Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до: Реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор Наличните досега опции за системно лечение на пациенти с ALK + НДКБД бяха ограничени до кризотиниб (където е наличен) и химиотерапия на базата на платина Най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или еквивалентна терапевтична индикация Кризотиниб Кризотиниб е настоящият стандарт за грижи за пациенти с ALK + НДКБД като първа линия на лечение. Ръководствата на NCCN и ESMO препоръчват първа линия на терапия с кризотиниб за всички пациенти с ALK + НДКБД. Ефикасността на кризотиниб като първа линия на лечение при пациенти с ALK + НДКБД е установена в изпитване PROFILE PROFILE 1014 е фаза III, отворено проучване, при което пациентите са били рандомизирани да получават кризотиниб или химиотерапия (пеметрексед плюс цисплатин или карбоплатин) без поддържаща терапия. Европейската агенция по лекарствата и Администрацията по храните и лекарствата разрешават за употреба кризотиниб като първа линия на лечение при пациенти с ALK + НДКБД.

12 Фармакокинетичните анализи на кризотиниб обаче показват, че той има слабо проникване през кръвно-мозъчната бариера, както и химиотерапията, което предполага ограничена ефикасност срещу мозъчни метастази.освен това кризотиниб не показва статистически значимо подобрение във времето до прогресия на интракраниалния тумор в сравнение с химиотерапията (не е достигнато в групата с кризотиниб до медианата от 17,8 месеца в групата с химиотерапия [95% CI : 13.9 NR], HR = 0.60 [95% CI: ], Р = 0.069), въпреки че чувствителността за откриване на разликите между двете групи е ниска. Кризотиниб е получил регулаторно одобрение за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен ALK + НДКБД въз основа на проучването PROFILE 1007, при което всички пациенти са получили предходна схема с платина. XALKORI е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал ALK-положителен НДКБД с предшестваща терапия (2012 г. в ЕС). ALK + НДКБД е агресивно злокачествено заболяване, а пациентите с напреднал ALK + НДКБД имат кратка продължителност на живота. Подобряването на контрола на заболяването (например преживяемостта без прогресия (PFS) и удължаване на общата преживяемост (ОS) са ключови цели на лечението. Пациентите с ALK + НДКБД също имат затруднения по отношение на качеството на живот (HRQoL). Подобряването на HRQoL и предотвратяването на влошаване на състоянието поради прогресиране на заболяването са важни съображения при избора на лечение. При пациенти с IIIb и III степен ALK + НДКБД с мозъчни метастази, оптималната терапия трябва да контролира интракраниалното засягане. Тъй като тези пациентите не са обект на хирургична резекция, текущите възможности за лечение включват лъчева терапия и / или системно лечение. Основната таргетна терапия налична до сега при пациенти с ALK + НДКБД, които не са лекувани преди това, е кризотиниб, който удължава PFS и подобрява HRQoL спрямо химиотерапията. В проучване PROFILE 1014 медианата на PFS е 10,9 месеца при кризотиниб (спрямо 7,0 месеца при химиотерапия без поддържане, р <0,001) и няма полза за OS спрямо химиотерапия. Кризотиниб има слабо проникване в кръвно-мозъчната бариера и има само незначителна ефикасност при мозъчни метастази (ВМ). В проучване PROFILE 1014 развитие на интракраниален тумор (дефинирано като прогресиращи интракраниални лезии или нови вътречерепни увреждания) се наблюдава при 27% от пациентите на кризотиниб и 20% от пациентите в групата на химиотерапия.при пациентите с ВМ на изходно ниво, прогресия на интракраниалния тумор се наблюдава при 43% от пациентите с ВМ, лекувани с кризотиниб, и при 40% от

13 пациентите с ВМ и лекувани с химиотерапия. Химиотерапия Ръководствата на ESMO препоръчват дублетна химиотерапията на базата на платина като друга възможност за първа линия на лечение за НДКБД; Насоките на NCCN също препоръчват дублетна химиотерапията на базата на платина при НДКБД, която не е специфицирана по друг начин (NOS) (неизвестен статус на ALK). Дублетната химиотерапия на базата на платина с поддържаща терапия с пеметрексед увеличава ползите за PFS и ОС спрямо химиотерапията на базата на платина без поддържаща терапия. Химиотерапията е алтернативна възможност за лечение, особено в страни, където липсва достъп до кризотиниб като първа линия на лечение или при пациенти, които не са тествани за ALK. Други линии на терапия Одобрените варианти за по-нататъшно лечение за напреднал или метастатичен ALK + НДКБД зависят от използваното лечение от първа линия. Възможностите за лечение след химиотерапия включват кризотиниб и химиотерапия от втора линия, а възможностите за лечение след кризотиниб включват имунотерапия, церитиниб, алектиниб и допълнителна химиотерапия. Имунотерапия Имунотерапиите, показани за лечението на ALK + НДКБД, изискват предварително лечение с одобрени ALKi и / или химиотерапия Нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение Не съществуват такива Изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства Изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с препоръките на ESMO за лечение на НДРБК и е визиран в документа на Българско

14 онкологично научно дружество (БОНД) Медицински стандарти за системно лекарствено лечение, оценка на лечебен ефект и проследяване на злокачествени солидни тумори при възрастни, Перспектива на оценката перспективата е на заплащащата институция; анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни. Представената оценка на здравната технология е изготвена от гледна точка на заплащащата институция Националната здравноосигурителна каса (НЗОК), съгласно изискванията на Наредба Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата здравна технология Броят на възрастните пациенти с локално авансирал или метастатичен ALK+ NSCLC е 58 човека годишно. II. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/ефективност и безопасност 1. Здравни резултати: 1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем. Zykadia е перорален, високоселективен и мощен инхибитор на алкалната лимфомна киназа (ALK). Zykadia инхибира автофосфорилирането на ALK, ALK медиираното фосфорилиране на низходящите сигнални протеини и пролиферацията на ALK зависимите ракови клетки както in vitro, така и in vivo. Транслокацията на ALK определя експресията на получения фузионен протеин, а впоследствие аберантното ALK сигнализиране в NSCLC. В повечето случаи на NSCLC EML4 е транслокационен партньор на ALK; това води до образуването на EML4 ALK фузионен протеин, който съдържа протеинкиназния домен от ALK, съединен с N терминалната част на EML4. Zykadia показва, че е ефективен срещу активността на EML4 ALK в NSCLC клетъчни линии (H2228), което води до потискане на клетъчната пролиферация in vitro и туморна регресия в H2228 получени ксенографтове при мишки и плъхове.

15 Резултатите от клиничното проучване ASCEND-4, включващо Zykadia, демонстрират статистически статистически значимо подобрение в преживяемостта без прогресия (PFS) при пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Обобщението е извършено въз основа на здравните резултати от едно клинично проучване (ASCEND-4) при наличие на данни за терапевтичната ефикасност на Zykadia от още седем проучвания Клинични крайни резултати Разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си представляват или характеризират съответните здравни резултати. При анализираните и обобщени резултати от ASCEND-4 се достига до следните изводи: - Zykadia удължава преживяемостта без прогресия (PFS) повече от два пъти в сравнение с дублетна химиотерапия (ХТ) на базата на платина плюс поддържаща терапия при пациенти без мозъчни метастази на изходно ниво (медиана от 16,6 месеца спрямо 8,1 месеца). Ползата по отношение на PFS при при Zykadia е още по-изразена при пациенти без мозъчни метастази (26.3 спрямо 8.3 месеца; HR [95% CI]: 0.48 [ ]). Посочени са клинично значими резултати само от проучването ASCEND-4, което не е достатъчно. Липсват изводи за общата преживяемост (OS), степента на общия отговор към терапията (ORR), продължителността на отговора към терапията (DOR) и интракраниалния отговор (OIRR), които са вторични крайни точки в проучването, но са важни параметри при оценка на терапевтичната ефикасност Използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с дългосрочните и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат валидирани чрез демонстриране на взаимовръзката между междинните и клинично значимите крайни резултати. 2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за: 2.1. Сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма такава в момента с друга алтернативна технология;

16 Клиничната програма на Zykadia включва: ASCEND-1 Фаза I, нерандомизирано, многоцентрово, отворено проучване с увеличаване на дозата при възрастни пациенти с ALK+ авансирал НДКБД с крайни точки максимална толерирана доза (MTD), степен на общ отговор (ORR), DOR, степен на контрол на заболяването (DCR), време до отговора (TTR), PFS и OS. ASCEND-2 Фаза II, многоцентрово, отворено проучване с едно рамо, проведено с възрастни пациенти с ALK+ авансирал НДКБД, които по-рано са лекувани с химиотерапия и crizotinib. Крайни точки са ORR, DOR, DCR, TTR, PFS, OS и съобщените от пациентите резултати (PRO). ASCEND-3 Фаза II, многоцентрово проучване с едно рамо, проведено с възрастни пациенти с ALK+ авансирал НДКБД, които не са лекувани с crizotinib. Крайни точки са ORR, DOR, TTR, DCR, PFS, OS, степен на общ интракраниален отговор (OIRR) и PRO. ASCEND-4 Фаза III, рандомизирано, многоцентрово проучване при нелекувани преди това възрастни пациенти с ALK + НДКБД. Крайни точки на проучването са PFS и OS. ASCEND-5 Фаза III, рандомизирано, паралелно групово, многоцентрово, отворено проучване, проведено с възрастни пациенти с ALK+ авансирал НДКБД, които преди това са лекувани с химиотерапия (дублетна ХТ на базата на платина) и crizotinib. Крайни точки са OS, ORR, DOR, DCR, PFS, TTR и PRO. ASCEND-7 Фаза II, многоцентрово отворено проучване с едно рамо, проведено с възрастни пациенти с ALK+ авансирал НДКБД и активни мозъчни лезии с/или без лептоменингеална карциноматоза. Крайни точки са ORR, DCR, OIRR, времето до

17 интракраниалния отговор (TTIR), продължителността на интракраниалния отговор (DOIR), степента на общия интракраниален отговор (OERR), PFS, OS и безопасността. ASCEND-8 Фаза I, рандомизирано, паралелно групово, многоцентрово проучване за оптимизиране на дозата, проведено с възрастни пациенти с ALK+ НДКБД. Крайни точки са оценка на безопасността, фармакокинетичните параметри (PK), ORR и DOR. A2108 Проучване с едно рамо, проведено със здрави доброволци с нормална чернодробна функция и с нарушена чернодробна функция, с крайна точка оценка на фармакокинетичните параметри. В клиничното проучване ASCEND-4 са включени пациенти, отговарящи на следните критерии: - Хистологично или цитологично потвърдена диагноза ALK + НДКБД, оценен чрез теста Ventana IHC - Пациенти, наскоро диагностицирани с фаза ІІІВ (които не са кандидати за окончателна мултимодална терапия) или IV степен НДКБД, или рецидивиращ локално авансирал или метастатичен НДКБД, които преди това не са лекувани със системна противоракова терапия, с изключение на неоадювантна или адювантна терапия - Поне една измерима лезия, както е определено в RECIST 1.1 Пациенти с известна свръхчувствителност към Zykadia, с анамнеза за тежка реакция на свръхчувствителност към лекарства, съдържащи платина, pemetrexed или други известни ексципиенти на тези лекарства и пациенти със симптоматични метастази в ЦНС, които са неврологично нестабилни или имат нужда от увеличаване дозите на кортикостероидите в рамките на 2 седмици преди скрининга за лечение на симптомите на ЦНС, не се допускат до участие в проучването От резултатите от ASCEND-4 става ясно, че първичната крайна цел на проучването е достигната, показвайки статистически значимо подобрение в преживяемостта без

18 прогресия (PFS). Zykadia води до подобрение в PFS при пациенти без мозъчни метастази на изходно ниво (26.3 спрямо 8.3 месеца (HR [95% CI]: 0.48 [ ]), като намалява риска от смърт или прогресия с 52%. Фигура 3. ASCEND-4 (Проучване A2301) криви на Kaplan-Meier на PFS При пациентите без мозъчни метастази на изходно ниво медианата на PFS е 26,3 месеца (95% CI: 15,4 ± 27,7) в рамото на и 8,3 месеца Zykadia (6,0 13,7) в рамото с дублетна ХТ на базата на платина и поддържаща терапия. Фигура 4. PFS при пациенти без мозъчни метастази При пациентите с мозъчни метастази на изходно ниво средната PFS (95% CI) е 10,7 месеца (95% CI: 8,1 16,4) в рамото на Zykadia срещу 6,7 месеца (95% CI: 4,1 10,6) в

19 дублетна ХТ на базата на платина плюс поддържаща терапия със съотношение на риска 0.70 (95% CI: ). Фигура 5. PFS при пациенти с мозъчни метастази при изходно състояние Zykadia показва тенденция към удължаване на общата преживяемост (OS) при пациенти като първа линия на терапия. Данните за OS са непълни по време на междинния анализ (42,3% от 253 изисквани събития; дата на заключване на данните 24 юни 2016). Zykadia увеличава повече от два пъти ORR в сравнение с дублетната ХТ с платина с поддържане с pemetrexed (72,5% в групата на Zykadia спрямо 26,7% в групата с дублетна ХТ с платина с поддържаща терапия). Средната стойност на DOR (95% CI) е 23,9 месеца (16,6-NR) в рамото на Zykadia и 11,1 месеца (7,8 16,4) рамото с дублетна ХТ на базата на платина с поддържащо лечение. Общата степен на интракраниалния отговор (OIRR) е 73% в рамото на Zykadia (n = 22) и 27% в рамото с дублетна ХТ на базата на платина и поддържаща терапия (n = 22). В допълнение, PRO показват значителни подобрения на специфичните симптоми на рак на белия дроб, така и на общия здравен статус при пациентите в групата на Zykadia срещу химиотерапия. Пациентите, получаващи Zykadia, постигат по-неблагоприятни резултати от тези при химиотерапия за диария, гадене и повръщане, но не е наблюдавано влошаване на общoтo качество на живот. Zykadia има добре характеризиран профил на безопасност. Всички често срещани нежелани лекарствени реакции (НЛР) са предвидими, обратими и управляеми при

20 корекция на дозата или прекъсване/забавяне на дозата. НЛР са съобщени при 100% от пациентите в групата на Zykadia и при 97,1% от пациентите в групата с химиотерапия; общата честота на свързаните с изпитвания медикамент НЛР от 3-4 степен е по-висока при Zykadia спрямо контролната група. Докладвани са 48 смъртни случая (25,4%) в групата на Zykadia и 56 (32,0%) в групата с химиотерапия, като нито един от смъртните случаи, регистриран по време на лечението, не е свързан с изпитвания медикамент Идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност и безопасност Предоставената информация за идентифициране на клиничните изпитвания не съответства на изискванията по Ръководството за изготвяне на анализ по чл. 16, ал. 1, т. 5 от Наредба 9/ на МЗ Описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни; Липсва информация за стратегията на търсене в библиографските бази данни Oписание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни; За оценка на терапевтичната ефикасност и безопасност на новата здравна технология Zykadia са анализирани и обобщени резултати от фаза III проучването ASCEND-4, сравняващо директно Zykadia срещу дублетна химиотерапия на базата на платина при нелекувани преди това възрастни пациенти с ALK + НДКБД. Липсва информация за процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни Характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология

21 Таблица 2. Характеристика на проучването Проучване Дизайн Популация пациенти Компаратор и Цел Резултати Участващи страни Времетраене ASCEND-4 Фаза 3, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване с паралелни групи Пациенти с авансирал ALKпозитивен НДКБД, при които по-рано не е прилагана системна противоракова терапия (вкл. ALK инхибитор) с изключение на неоадювантна или адювантна терапия pemetrexed [500 mg/m2] + cisplatin [75 mg/m2] или carboplatin Терапевтичн а ефикасност и безопасност на терапия с Zykadia спрямо химиотерапи я по избор на изследовател я. Оценка на PFS. PFS (Zykadia спрямо ХТ) 16.6 месеца спрямо 10.9 (медиана) OS (Zykadia спрямо ХТ) NE спрямо 26.2 месеца (медиана) Честота на OS в месец 24 (Zykadia спрямо ХТ) 203 центъра в 31 държа ви, вкл. България 19 август май % спрямо 58.2% Степен на общ отговор (Zykadia спрямо ХТ) 72.5% спрямо 26.7% DOR (Zykadia спрямо ХТ) 59.0 месеца 30.4 месеца (медиана) PFS преживяемост без прогресия; OS обща преживяемост; DOR продължителност на отговора към терапията; NE - неприложимо Представените резултати от проучването ASCEND-4 са недостатъчна база за оценка на терапевтичната ефикасност на Zykadia.

22 Информация за броя участници, които са прекратили участието си в клиничното изпитване преди неговото завършване с цел обективизиране на ефикасността и безопасността: Десет (5,3%) от пациентите в групата със Zykadia и 20 (11,4%) в групата с химиотерапия прекратяват лечението поради свързани с изпитвания медикамент НС. В групата със Zykadia това са повишение на амилазата и липазата (1 пациент), диария (1 пациент), повишаване на креатинина в кръвта (3 пациенти), повръщане (1 пациент), гадене (1 пациент), пневмонит (1 пациент), повишена ALT (1 пациент), повишен GGT и астения (един пациент). Към датата на заключване на данните са докладвани 48 смъртни случая (25,4%) в групата на Zykadia и 56 (32,0%) в групата с химиотерапия. От тях при 40 пациенти в групата със Zykadia и 45 в групата с химиотерапия смъртта настъпва поради индикацията от проучването. При останалите 8 пациенти в групата със Zykadia и 11 в групата с химиотерапия смъртта настъпва вследствие на коморбидности и/или състояния, свързани с прогресията на заболяването, и не са свързани с изпитвания медикамент. Липсва схематично представяне на развитието на пациентите по време на проучването. Заключение: В клиничнатa програма за разработване на Zykadia (ceritinib) са включени 8 завършили и продължаващи клинични проучвания. В оценката на ефикасността, терапевтична ефективност и безопасност е представено и описано едно клинично проучване (регистрационно проучване ASCEND-4) при първа линия терапия на пациенти с ALK + НДКБД. Добрите практики в изготвянето на оценка за терапевтична ефикасност и профил на безопасност на оценяваната здравна технология предполагат включване на повече от едно проучванe, когато е известно, че съществуват резултати от завършили вече проучвания. Според цитираните Консенсуси за лечение терапевтични алтернативи на ceritinib са crizotinib и аlectinib. В предoставеният анализ не бе открито проведено сравнение между трите технологии (директно или индиректно). При липса на директни сравнения добра практика е включване на метаанализ или друг тип анализ (систематичен литературен преглед), който на база общ компаратор провежда оценка на сравнителнатa терапевтична ефикасност между всички известни алтернативи. В частта за оценка на фармакоикономическите показатели на ceritinib при целевата група пациенти е споменатo индиректно сравнение между ceritinib и crizotinib, на базата на което е проведен и анализ разход-ефективност между двете технологии.

23 В същото време в анализа, предоставен от ПРУ е написано, че метаанализ не е приложим и сравнение между ceritinib, crizotinib и alectinib отсъства. Това създава затруднения и на практика невъзможност за изготвяне на оценката на ефикасността, терапевтична ефективност и безопасност на ceritinib. III. Анализ на фармако-икономическите показатели. 1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои от следните аналитични техники: 1.1. анализ разход ефективност; 1.2. анализ разход полезност; 1.3. анализ разход полза; 1.4. анализ разход минимум; В проведения фармакоикономически анализ са приложени публикувани здравноикономически анализи от други държави. Цитираните анализи са от типа разходполезност. В предоставения от ПРУ анализ е проведен анализ разход- ефективност на ceritinib в сравнение други одобрени терапии за нелекуван авансирал ALK+ NSCLC карцином от гледна точка на заплащащата институция в България. Таргетната популация пациенти се състои от възрастни (възраст 18 години и повече), с авансирал ALK+ NSCLC, които не са получавали предшестващо лечение със системна противоракова терапия. В модела разходите и ефективността на всяко рамо са изчислявани въз основа хода на заболяването според данните от регистрационното клинично изпитване (ASCEND-4). Използван е разделителният анализ на преживяемостта, който оценява прогресиращата страна на заболяването и се отразяват основните крайни точки в клиничните проучвания (състояние свободно от прогресия, PFS и обща преживяемост OS). 2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или обществената перспектива. Анализът използва здравна перспектива и гледна точка на платеца.

24 3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в сравнение с алтернативните технологии. Изпозлзваният времеви хоризонт е 20 години достатъчно дълъг, за да се идентифицират всички важни разлики в здравните резултати и разходите. По време на моделирания времеви хоризонт, разходите и ефективността са изчислени за всяка група на лечение, включена в модела. Разходите включват разходи за лекарства и приложение на лекарства, разходи за нежелани събития, свързани с лечението, медицински разходи преди прогресията, медицински разходи след прогресията и други медицински разходи (напр. разходи за терминално лечение). Показателите за ефективност включват години живот (LYs) и години живот, съобразени с качеството (QALYs). Освен това се отчита и броят на избегнатите смъртни случаи на пациенти по време на моделирания времеви хоризонт. 4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се използват различни модели. За оценка на дългосрочните ползи от приложеното лечение е приложен кохортен модел на Марков с дефинирани три здравни състояния (фигура 6). Stable Disease Death Progressive Disease Фигура 6. Модел на Марков Данните за терапевтична ефикасност (PFS и OS) след края на клинично проучване ASCEND-4 до края на анализирания времеви хоризонт са екстраполирани с използването на параметрични разпределения Weibull, експоненциално и Gompertz. Избора на параметричната функция е продиктуван от оценкита на критерии на Akaike [AIC] и Bayesian [BIC].

25 5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните медицински разходи, така и индиректните. Проведеният фармакоикономически анализ използва здравна перспектива и гледна точка на платеца. 6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %. Съгласно препоръките на българското законодателство за фармакоикономически проучвания, дисконтовият процент, използван за разходите и ползите, екстраполирани за дадения времеви хоризонт е 5%. 7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати, както следва: 7.1. спечеленa годинa живот (LYG); 7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY); 7.3. при липса на данни за крайни резултати се предоставят междинни такива. В частта резултати от проведен анализ разход-ефективност са представени ползите от проведеното лечение с оценяваните технологии под формата на спечелени години живот (LYG) и спечелени години живот с добро качество (QALY). Данните за качеството на живот в различните здравни състояния за основния случай са основани на резултатите от EQ-5D измерванията в проучването ASCEND-4 и допълнителни данни от литературата. 8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите. Към анализа разход-ефективност е приложен вероятностен и еднопосочен анализ на чувствителността. 9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния (ползи) EQ-5D.

26 Здравните ползи от приложението на оценяваните технологии в различните здравни състояния са оценени чрез използване на въпросника EQ-5D. 10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид. Данните са представени в табличен и графичен вид. 11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни технологии, както и инкременталното съотношение разход ефективност (ICER) Поради липса на директно сравнение на ceritinib с crizotinib при нелекуван напреднал или метастазирал ALK+ NSCLC е използван подход на провеждане на индиректно сравнение, чрез коригирано напасване. Представени са криви на Kaplan-Meier за PFS и OS преди и след индиректно сравняване на резултатите за ефикасност - ceritinib vs. Crizotinib. Данните за терапевтична ефикасност след края на клиничните проучвания с оценяваните технологии са екстраполирани до края на времевия хоризонт чрез използване на параметрични разпределeния. Анализът представя разходите за лечение с ceritinib и алтернативи в табличен вид. От направена справка на интернет страницата на НСЦРЛП е видно, че в предоставената от ПРУ с вх. 4536/ г. допълнителна информация в Таблица Разходи за лечение на церитиниб и сравняваните лекарствени продукти е допусната грешка по отношение на цената на ТЕ с ДДС на ceritinib. От представената таблица за разходите на различните терапии, заложени в модела не става ясно как е изчислена месечната стойност на лечението с ceritinib нито коя цена е използвана. Липсват представени разходи за терапия на пациент за година и за целия времеви хоризонт на анализа. В предоставаната от Заявителя документация резултатите от проведения анализ разход - ефективност показват x средни добавени години живот в полза на ceritinib vs. crizotinib съответно x добавена QALY. Инкременталната стойност на 1 година добавен живот възлиза на y лв., за 1 QALY y лв. Стойността на 1 месец в PFS е x лв,

27 инкрементално ceritinib vs. crizotinib при 14 смъртни случаи по-малко за ceritinib vs. crizotinib. В таблица в доклада е представено инкременталното съотношение на разходите (ICER) за всяка от терапиите по отношение на съответната алтернатива за сравнение. От посочената таблица не става ясно как е определена сумата на общите разходи и какво включва тя. По тази точка беше изискана преработка от Заявителя както следва: В таблица 36 от представения първоначално за оценка анализ терапията с ceritinib демонстрира по-висока стойност за QALY (+x) при по-нисък разход за пациент (-yлв.) спрямо crizotinib. Следователно ceritinib доминира crizotinib. Според представениете от ПРУ данни ICER на ceritinib спрямо crizotinib е x лв./qaly. Оттук идва огромно разминаване в докладваните резултати, което е необходимо да бъде коригирано Предоставеният КОРИГИРАН анализ отново е грешно изчислен. Заключение: Предвид, гореописаните грешки в частта за оценка на фармакоикономическите показатели на ceritinib и въпреки предоставените от ПРУ корекции и отговори на въпроси, Работната комисия счита, че представените резултати от анализа на фармакоикономоческите резултати не са коректни. - Липсва описание на начина на изчисленията, следователно не може да бъдат направени заключения дали са вярни те; - В проведения анализ ПОВТОРНО се установяват очевидни грешки; - Липсва интерпретация на резултатите от проведения анализ;

28 IV. Анализ на бюджетното въздействие. 1. Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти: 1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо въздействие Zykadia като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с анапластичен лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Ракът на белия дроб е най-често срещаният вид рак в света от няколко десетилетия. През 2012 г. ракът на белите дробове възлиза на 12,9% (1,8 милиона) от общия брой случаи на рак в световен мащаб и е най-честият рак при мъжете (1,2 милиона, 16,7%) в световен мащаб, според GLOBOCAN. Приблизително 2-7% от пациентите с НДКБД имат ALK мутация. При френско проучване, включващо пациенти с НДКБД молекулярни анализи, е регистрирана генетична промяна в приблизително половината от анализираните проби. Недребноклетъчният рак на белия дроб (NSCLC) засяга 80 85% от белодробните карциноми. Около 85% oт пациентите с NSCLC още при поставяне на диагнозата са подходящи за химио- или таргетна терапия. При пациентите с авансирал пкарцином, честотата на 5- годишна преживяемост е под 10%. За пациентите с метастатична форма средната преживяемост е 6 10 месеца. Около 2 7% от пациентите н стадий III или IV с NSCLC имат хромозомна алтерация описана като анапластична лимфомна киназа (ALK) фузионен ген. ALK-туморите са чувствителни към ALK инхибитори. Основната таргетна терапия налична до сега при пациенти с ALK + НДКБД, които не са лекувани преди това, е кризотиниб, който удължава PFS и подобрява HRQoL спрямо химиотерапията. В проучване PROFILE 1014 медианата на PFS е 10,9 месеца при кризотиниб (спрямо 7,0 месеца при химиотерапия без поддържане, р <0,001) и няма полза за OS спрямо химиотерапия. Кризотиниб има слабо проникване в кръвно-мозъчната бариера и има само незначителна ефикасност при мозъчни метастази (ВМ). При ALK + НДКБД, терапиите от второ поколение ALK инхибитори (ALKi), приложени като първа линия на лечение се появяват като нов стандарт на грижа. Второто

29 поколение ALK инхибитори се характеризират с по-голяма активност в сравнение с кризотиниб и потенциално по-висока ефикасност върху мозъчните метастази. Подложената на оценка терапия - Церитиниб е показала по-добри реултати за PFS и полза за HRQoL в сравнение с химиотерапията с поддържане на пеметрексед в рандомизирано, контролирано изпитване фаза III. Ползите от церитиниб при нелекувани пациенти са докладвани в международно фаза III, рандомизирано, контролирано проучване (ASCEND-4). Пациентите с ALK + НДКБД имат малко по-добра прогноза в сравнение с други пациенти с НДКБД, вероятно поради наличието на таргетна терапия, въпреки неблагоприятните клинични характеристики, свързани с позитивност за ALK. ALK преподреждането може да доведе до по-висока обща преживяемост в сравнение с пациентите без мутация. В националното проучване на регистъра във Франция, включващо пациенти с НДКБД, медианата на OS (обща преживяемост) за пациенти без мутация е 11,8 месеца (95% CI: 10,1 13,5), спрямо 20,7 месеца (95% CI: 17,0 не е достигнато) при пациенти с ALK + НДКБД. Резултатите от преживяемост при пациенти с ALK + са сравними с наблюдаваните при пациентите с EGFR +, вероятно поради наличието на таргетна терапия и при двете групи пациенти. Пациентите с EGFR + наподобяват ALK + НДКБД поради наличието на таргетни лечения, предлагани като стандартни грижи и също така имат благоприятна прогноза в сравнение с други пациенти с НДКБД. Рисковите фактори, свързани с геномните промени в ALK все още се проучват, като публикуваните проучвания съобщават за отделни клинико-патологични характеристики на пациентите с ALK + НДКБД. Пациентите са непушачи, по-млади са и по-често са жени от общата популация с НДКБД Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността пет години. Финансовото въздействие върху бюджета е анализирано за времеви хоризонт от

30 В доклада се посочва, че в анализа не са включени допълнителни разходи направени за специализирани здравни услуги по време на периода на анализ /напр. стойност на ALK-тест, копиране на нежелани реакции и др./ както и други разходи, свързани с оценката на технологията (разходите за проследяване на пациентите, промяна в леглодните, разходите за консумативи, разходите за персонал, разходи за медицински сестри, амортизация, пътни разходи, свързани с достъпа до специализирани здравни услуги, административните разходи т.н.). модела. Не е посочено какъв процент реимбурсация е заложен при построяването на Заложен е сценарий, при който технологията е въведена в специализираното здравно обслужване - специализирани здравни услуги с оглед специфичността на заболяването и специализираният характер на здравните заведения. Разходите са представени като се приема, че новата технология ще бъде реимбурсирана. Допълнително са представени данни за различните групи пациенти в зависимост от това дали са на първа-, втора- или трета линия на лечение. Всички номинални стойности са в лева. Представеното в анализа разпределение на очаквания брой пациенти по индикация за година от времевия хоризонт не се базира на никакви цитирани източници. В частта, която касае анализа на бюджетното въздействие, не е посочена перспективата, от която се разглежда анализа. Липсват описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, както и оценка на несигурността. Представените таблици, касаещи анализа на бюджетното въздействие, не отговарят на поставените изисквания и структурата за изготвяне на анализ по чл. 16, ал.1, т.5 от Наредба 9 от г. на МЗ Оценка на годишния брой на целевата популация; На база на посочените по-горе предположения е изведена оценка на годишния брой на целевата популация и тя се равнява на 58 души без очаквана промяна в анализираният период Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология; Представен е прогнозен брой пациенти, които ще се лекуват с новата здравна технология за първа, втора и трета линия лечение.