РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБъл

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБългария За лекарствен продукт Briviact 10mg, Briviact 50 mg film-coated tablets Briviact 10 mg/ml oral solution (INN: Brivaracetam) Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии, проведено на г.

2 I. Анализ на здравния проблем. 1.1.Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни. Според Националния консенсус за диагностика и лечение на епилепсията това заболяване е хронично мозъчно разстройство с различни етиологии, характеризиращо се с повтарящи се пристъпи поради ексцесивни разряди на мозъчните неврони. Световната Лига за борба с епилепсията (International League Against Epilepsy, ILAE) и Международното Бюро за Епилепсия (International Bureau for Epilepsy, IBE) дефинират епилепсията като мозъчно разстройство, характеризиращо се с трайно предразположение за генериране на епилептични пристъпи и с невробиологичните, когнитивни, психологични и социални последствия от това състояние Проучванията в областта на епилепсията се поощряват от Световната здравна организация по отношение на честотата на проявление и географските модели, идентифицирането на рисковите фактори и различните етиологии и т.н. Въпреки това в последните години в източноевропейските страни не са провеждани проучвания за епидемиологията на епилепсията. Едно проучване (Халачев В.Н., 2000) установява, че в България (чрез системата на регионалните психоневрологични диспансери) има приблизително пациенти с епилепсия, но предвид ограниченията на системата се предполага, че реалният брой вероятно е по-висок от Според Националния консенсус за диагностика и лечение на епилепсията болестността от епилепсия (относителният дял на болните с активна епилепсия, с един или повече епилептични пристъпа през последните 5 г.) е около 1%, а болните с епилепсия са около По данни, изнесени на Международния ден на епилепсията ( ) над са пациентите, страдащи от различни форми на епилепсия у нас, като всяка година се диагностицират около 3000 нови случая. Заболяемостта (новооткритите случаи за една година) е 20-70/ , като е най-висока в детската ( / ) и в старческата възраст ( / след 70 г.). При 50-60% от болните епилепсията започва преди 16 годишна възраст. Фебрилни гърчове получават 2-5% от децата до 5 г. възраст. По литературни данни коригираната с възрастта честота на епилепсията в различни страни на Европа варира между 26 на човеко-години в Норвегия до 47 на човеко-години в Англия. Според етиологията епилепсията може да се раздели на две основни групи симптоматична епилепсия, с характерно начало в зрялата възраст и идиопатична такава (т.е. с неясна причина), която е по-типична за детството. Факторите, влияещи за възникването на заболяване също могат да бъдат разделени в две групи

3 - генетични фактори, които обуславят определено предразположение и наследственост ( смята се, че определена локализация на гени в дадени хромозоми води до изява на болестта - придобити фактори, към които може да се причислят различните и разнообразни по своя характер и етиология мозъчни увреди ( малформации на главния мозък, травми, тумори, съдови заболявания, възпалителни заболявания на главния мозък, различни интоксикации - най-често алкохолизъм) и др. В основата на патогенезата на епилепсията е образуването на т.нар. епилептогенно огнище. Обикновено то е изградено от увредени неврони и се характеризира с автономна възбудимост, т.е. неподдаваща се на регулаторните механизми, съществуващи в централната нервна система. Началото на възбудата в епилептогенното огнище може да се провокира от различни фактори. При активация се получава свръхвъзбуда в невроните на огнището, която се разпространява по съседство и може да генерализира. В резултат на различни патологични биохимични процеси, произтичащи от настъпилата свръхвъзбуда, се появяват и характерни пристъпни симптоми. Всеки епилептичен пристъп довежда до смърт на голям брой неврони на главния мозък, ето защо основната задача на лечението на епилепсията е свеждането до минимум (по възможност до пълна липса) на епилептичните пристъпи. Клиничната картина на епилепсията е изключително разнообразна, като пристъпите се разделят на две основни групи генерализирани и парциални. - Генерализирани пристъпи: Към генерализираните епилептични пристъпи се отнасят тонично-клоничните гърчове (Grand mal) и абсансите. За тях е характерно засягането на мозъчната кора и на двете мозъчни хемисфери, поради което тези пристъпи са наречени генерализирани. Началото на генерализирания тонично-клоничен гърч е бурно с внезапна загуба на съзнание и падане, често придружено с особен вик. Обикновено този вид епилептичен пристъп се предхожда от характерна за всеки болен аура, представляваща усещане за някаква миризма, визуално усещане и т.н., но е възможно и начало без аура. Тонично-клоничният гърч има няколко фази - тонична с продължителност от около 20 секунди. В тази фаза болният е в гърч, изразяващ се в контракция на мускулите на гърба, извиване на тялото и главата като лък назад, леко свиване на ръцете и опъване на краката, дишането спира и се наблюдава цианоза. Обикновено се наблюдава изпускане по малка или голяма нужда, а е възможно и по двете, съчетано с прехапване на езика - клонична фаза (30-40 секунди), характеризираща се последователни серии от еднотипни движения с крайниците редуване на флексии и екстензии. Движенията са интензивни и между сериите се наблюдава отпускане на мускулите. Зениците са широки, нереагиращи на светлина, често има спиране на дишането и цианоза

4 - постгърчова - болните постепенно възстановяват съзнанието си, което става за различно време. Те са сънливи и в повечето случаи заспиват след пристъпа. Абсансите са кратки пристъпи (5-30 секунди), настъпващи внезапно, при които има нарушено съзнание и липса на спомен за случилото се. Болните спират да извършват дейността, с която се занимават, и фиксират погледа си. Честотата на абсансите може да достигне до 100 на ден. Могат да се провокират от хипервентилация. Характерна за генерализирания гърч е липсата на спомен за него. - Парциални пристъпи: При тях се наблюдава свръхвъзбуда в определена област на мозъчната кора. Разделят се на: - прости парциални, които могат да бъдат: сомато-моторни (с проява на неконтролируеми движения), сомато-сензорни (внезапни усещания от страна на кожата), комбинирани (сензо-моторни), пристъпи от страна на анализаторите (звукови, мирисови, зрителни, вкусови), вегетативни пристъпи (побледняване, зачервяване, сърцебиене, коремна болка и др.), вестибуларни пристъпи (чувство за пропадане, потъване и т.н.). POS е най-разпространената форма на заболяването в повечето страни, включително европейските % от пациентите с POS имат така наречената рефрактерна епилепсия, която според Международната лига срещу епилепсията (ILAE) се определя като неуспех при контролирането на пристъпите след две поносими антиепилептични терапевтични схеми, които са били избрани по подходящ начин и използвани като такива. - комплексни парциални при комплексните парциални пристъпи има нарушение на съзнанието с проява на моторна активност, изразяваща се в прости (мимики, жестове, мляскане, дъвкане и т.н.) или сложни движения (писане, драскане, търсене и др.). След пристъпа има временна времево-пространствена дезориентация съпроводена с възстановяване на ясното съзнание - вторично генерализирани пристъпи - при вторично генерализираните пристъпи, започналият като парциален (прост или комплексен) пристъп, прераства в генерализиран, обикновено тонично-клоничен гърч. Особено състояние при болните от епилепсия е т.нар. епилептичен статус. При него се наблюдава редуване на множество пристъпи за кратък период от време (5-6 пристъпа за час), а може и да липсва светъл период и болния да влиза в нов пристъп, след като първия е приключил. Епилептичният статус е животозастрашаващо състояние, което изисква интензивно болнично лечение.. Своевременното и правилно лечение на епилепсията ограничава прогресията на заболяването и инвалидизацията, което има здравен, социален и икономически ефект. Преобладаващата част от болните (прости, неусложнени форми, ранно диагностицирани) се лекуват амбулаторно с добър ефект, 25% са с медикаментозна

5 резистентност и се налага политерапия, комбинации от новите АЕМ и чести хоспитализации. Медицинският риск при пациентите с епилепсия е повишен както при т.нар. добре контролирани епилепсии, така и при медикаментозно резистентните епилепсии. Смъртността при епилепсия е 2-4 пъти по-висока в сравнение с общата популация. Най-чести причини са т.нар. синдром на внезапна неочаквана смърт (8-17%), самоубийства (7-22%), конвулсивни епилептични статуси (10%), травми по време на епилептичен припадък (5%), медикаментозни реакции (3-7%) и др. Епилепсията натоварва както на пациентите, така и на системите на здравеопазването и на обществото като цяло, тъй като отчита най-висок брой години живот, съобразени с недееспособността и при двата пола. Рефрактерната епилепсия, по-конкретно, е свързана с най-голямо натоварване сред пациентите с епилепсия, тъй като тези пациенти имат по-висока честота на коморбидности, имат психологическа дисфункция и социална стигматизация, по-ниско качество на живот, изложени са на по-висок риск от смъртност и имат намалена продължителност на живота 16. В литература се доказва, че пациентите с хронични пристъпи подлежат на емоционални, интелектуални (когнитивни нарушения) както и физически нарушения, при тях има по-голяма вероятност от проблеми в образованието и професията, по - трудно социално приспособяване и намалено качество на живот. Подходящото лечение подобрява перспективата на много от тези проблеми. Пациентите, засегнати от епилепсия, имат значително по-лошо качество на живот, свързано със здравето, отколкото общата популация, както и 2-3 пъти по-голяма вероятност за 14 или повече дни на нарушено физическо или психическо здраве и на ограничение в нормалната им дейност. Изследването за глобалното ниво на заболеваемост от 2010 г. сравнява 291 заболявания и наранявания в 21 региона. Изследването установява, че тежестта (изразена като години живот, съобразени с недееспособността (DALY - Disability Adjusted Life Years) на ), свързана с епилепсия (253 DALY на ), се оценява като по-висока от комбинираната тежест, свързана с болестта на Алцхаймер и други деменции, болестта на Паркинсон и множествената склероза (общо 209 DALY на , респективно 165, 28 и 16 DALY на за всяка отделна категория). Според това изследване тежестта, свързана с епилепсията, е по-висока, отколкото при други заболявания като рак на гърдата (174 години живот, съобразени с недееспособността (DALY) на ), рак на дебелото черво (209 DALY на ), хипертонична сърдечна болест (222 DALY на ) и остеоартрит (249 DALY на ) 18. Анализът на епидемиологичните данни на пациентите в България, налага извода, че епилепсията е социално значимо заболяване, за което терапевтичните резултати и достъпността до лечение в нашата страна трябва да бъдат подобрени. Към момента няма причини да се очаква промяна в очакваното разпространение на болестта, тъй като няма фактори, които да показват увеличение, а и в известната литература не се обсъжда тази тема.

6 Над са пациентите, страдащи от различни форми на епилепсия у нас, като всяка година се диагностицират около 3000 нови случая Описание на предлаганата здравна технология. Brivaracetam (BRV) е високоафинитетен синаптичен везикуларен протеин 2А (SV2A) лиганд, връзката му с SV2A се свързва с антиепилептична активност. Клиничната ефикасност на BRV се оценява предимно в допълваща терапия с цел въвеждане на BRV в групата антиепилептични лекарства, предписвани на пациенти, които не успяват да постигнат контрол на пристъпите при последователни монотерапии. Briviact е показан като допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши на възраст над 16 години с епилепсия. Brivaracetam е селективен лиганд с висок афинитет към синаптичния везикуларен протеин 2А (SV2A), трансмембранен гликопротеин, контролиращ екзоцитозата на невротрансмитерите, което е доказано, че е ключова цел на антиепилептичните лекарства. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба на Европейската агенция по лекарствата (CHMP) е приела положително становище в полза на издаването на разрешение за централизирано пускане на пазара на 19 ноември 2015 г. при индикации за парциални пристъпи. Одобрението на ЕМА е издадено на 16 януари 2016 г. Brivaracetam се предлага като перорални таблетки, перорален разтвор, инжекционен или инфузионен разтвор. Препоръчваната начална доза е 50 mg/ден или 100 mg/ден въз основа на оценка на необходимата терапевтична полза (намаляване на пристъпите) и потенциалните странични ефекти. Дневната доза варира между 50 mg/ден и 200 mg/дневно и се прилага в две еднакви разделени дози. 2 Brivaracetam е първият селективен SV2A лиганд, предложен за лечение на епилепсия. Brivaracetam се различава от levetiracetam поради своя селективен висок афинитет и диференциално взаимодействие със SV2A, което води до по-ефективно инхибиране на синаптичното предаване и вероятно обяснява предимството му пред levetiracetam чрез мощното и пълно потискане на пристъпите при генерализирана и частична епилепсия в модели на животни. Briviact взаимодейства само със SV2A, докато LEV взаимодейства с други рецептори (AMPA, Ca-канали) и тази разлика може да доведе до по-добра поносимост. Освен отличното взаимодействие със SV2A и селективността, в сравнение с Levetiracetam, Brivaracetam има фармакокинетични характеристики, които позволяват бързо проникване в централната нервна система и предлагат бърз терапевтичен ефект за пациентите Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология.

7 Анализът на обобщените данни в подгрупата пациенти, лекувани преди това с с levetiracetam показа, че превключването на brivaracetam по всяко време на лечението е ефективно. 43 Като се имат предвид тези анализи, тези пациенти все още могат да извлекат клинична полза от brivaracetam, независимо от: - момента в тяхната история на лечение, когато са използвали levetiracetam; - това че лечението с levetiracetam е било неуспешно поради ефикасността на препарата или поносимостта им към него В момента се възстановяват само разходите за едно лекарство за същата група пациенти като кандидата - lacosamide. Използването на AED в популациите пациенти и линията на включване на медикамента се определят от показанията, клиничния опит и статуса на реимбурсиране. Lacosamide е единственият AED със статус на реимбурсиране със същите индикации като brivaracetam в България. В момента Briviact се реимбурсира в 14 европейски държави: Дания, Финландия, Германия, Гърция, Унгария, Норвегия, Ирландия, Италия, Люксембург, Нидерландия, Словакия, Испания, Швейцария, Обединеното кралство. 2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива: Както беше отбелязано Brivaracetam е първият селективен SV2A лиганд, предложен за лечение на епилепсия. Brivaracetam се различава от levetiracetam поради своя селективен висок афинитет и диференциално взаимодействие със SV2A, което води до по-ефективно инхибиране на синаптичното предаване и вероятно обяснява предимството му пред levetiracetam чрез мощното и пълно потискане на пристъпите при генерализирана и частична епилепсия в модели на животни. Briviact взаимодейства само със SV2A, докато LEV взаимодейства с други рецептори (AMPA, Ca-канали) и тази разлика може да доведе до по-добра поносимост. Освен отличното взаимодействие със SV2A и селективността, в сравнение с Levetiracetam, Brivaracetam има фармакокинетични характеристики, които позволяват бързо проникване в централната нервна система и предлагат бърз терапевтичен ефект за пациентите 2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до: реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор; Lacosamide е единственият AED със същите индикации и със статус на реимбурсиране.

8 най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или еквивалентна терапевтична индикация; Lacosamide е единственият AED със същите индикации и със статус на реимбурсиране нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение; Нелекарствени терапии - Кетогенна диета препоръчва се на деца с епилептични припадъци, при които други методи за редуциране на пристъпите не са помогнали. При кетогенната диета се увеличава приемът на мазнини. Намалява се приемът на въглехидрати и се свежда до минимум приемът на белтъчини. Причината е, че ниското количество въглехидрати в храната ще принуди черния дроб да трансформира мазнините в кетони. Кетоните са естествен заместител на глюкозата. Целият този процес (на образуване на кетони) води до намаляване на гърчовете и постепенното им изчезване. - Неврохирургично лечение При резистентни епилепсии или при абнормности в развитието на мозъка се прибягва към хирургично лечение. Неврохирургичното лечение се прилага единствено при доказано наличие на структурна промяна в мозъка. У нас такова лечение се прилага главно в центъра по хирургия на епилепсията в УМБАЛ Иван Рилски. При някои редки случаи се прави вагусова стимулация. Това е нов метод за лечение на епилепсията. Принципът му се състои в имплантиране на малък апарат, който генерира електрически импулси, стимулиращи блуждаещия нерв (вагусов нерв). Стимулиране обикновено се прилага при пациенти с парциални епилептични припадъци и при които епилептичните припадъци не се повлияват от приложеното медикаментозно или хирургическо лечение Известни са и методи за лечение с някои билки, но няма научни данни за тяхната ефективност изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства. Националeн консенсус за диагностика и лечение на епилепсията 2016 г. 3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни.

9 Представената оценка на здравната технология е изготвена от гледна точка на заплащащата институция Националната здравноосигурителна каса (НЗОК), 4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата здравна технология. От всички случаи на епилепсия, процентът на тези с POS варира в широк диапазон в различните региони на света и според различни проучвания (влияние на ограниченията на използваната методология, на времето и т.н.). В Европа случаите на POS представляват между 55% и 60% от всички случаи на епилепсия. Конкретни изследвания са установили процент от 32% в Италия, 51% във Фарьорските острови и 31-40% в Исландия. Може да се очаква, че процентът за България е близък до този да Европа. Въз основа на извършения преглед на раздела Анализ на здравния проблем, Работната комисия установи, че изложението на фактите и описаната здравна технология, и като обем и като обективност, са напълно достатъчни за целите на доклада. II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност. Клиничните изпитвания, изследващи ефикасността, ефективността и безопасността на brivaracetam, са идентифицирани чрез вътрешната база данни на UCB, тъй като поголямата част от проучванията за продукта са спонсорирани от UCB. Освен това е проведено проучване в Medline (чрез интерфейса Pubmed) и в регистрите за клинични изпитвания (както в САЩ, така и в ЕС). Като ключова дума в Pubmed/Medline е използван изразът Brivaracetam AND epilepsy (122 резултата), като търсенето е стеснено да връща само клинични изпитвания (20 доклада) и рецензионни документи (45 резултата). Освен това е използвано и търсене по brivaracetam AND meta-analysis, което допълва още 13 доклада. Проучени са също така и клинични изпитвания, регистрирани както в ЕС, така и в САЩ (съответно регистър на ЕС за клинични изпитвания и clinicaltrials.gov). Публикуваната литература обхваща тези изпитвания. Проучването N01261 е проучване от фаза I за оценка на ефекта на brivaracetam mg/ден при многократно приложение при CYP3A активност, използвайки midazolam като проба. Основните проучвания за ефикасността на brivaracetam са: Три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания от фаза III с паралелни групи с фиксирана доза (N01358, N01252, N01253), които оценяват ефикасността на brivaracetam в дози от 5 mg/ден до 200 mg/ден. Едно плацебо-контролирано, проучване от фаза III с гъвкава доза (N01254), което оценява безопасността и поносимостта на brivaracetam в дози от 20 mg/ден до 150 mg/ден.

10 Клиничните проучвания от фаза III с фиксирана доза N01252 (проведено в Западна и Източна Европа и Азия) и N01253 (проведено в Северна и Латинска Америка и Австралия) са рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови проучвания с подобен план на изследване. Общо възрастни пациенти с POS са били подложени на лечение с brivaracetam в клинични изпитвания; данни за приблизително пациенто-години от последващи проучвания са налични към октомври 2014 г. Програмата за клинично изследване на brivaracetam включва три първични проучвания за ефикасност на фаза ІІІ (N01358, N01252, N01253), три подкрепящи проучвания за ефикасност и три отворени проучвания за продължително проследяване на пациенти, които са завършили едно от подкрепящите или първични проучвания за ефикасност. Тези проучвания включват широка популация от пациенти с POS, обхващаща множество географски райони, за да се отрази клиничната практика и да се гарантира, че резултатите са генерализирани за отделните пазари. Освен това, пациентите, включени в проучванията, са възрастни пациенти с анамнеза за POS, които не са постигнали оптимален контрол на пристъпите въпреки текущото лечение с 1 или 2 съпътстващи AED за проучвания N01358, N01252, N01253 и с 1-3 съпътстващи AED за N Основните резултати за ефикасността са от сборен анализ, обхващащ пациенти, включени в първичните анализи за ефикасност на проучвания N01358, N01252, N01253 ( Pool E1 ). По отношение на обобщеният набор от данни, допълнителното лечение с brivaracetam води до статистически значимо намаляване на честотата на пристъпите както спрямо плацебо, така и спрямо изходното ниво, Значително намаление на честотата на POS спрямо плацебо се наблюдава за brivaracetam при 28-дневна коригирана честота на пристъпите, Сборният анализ показва, че нивата на 50% responder rates са значително повисоки от тези при плацебо за всички дози на brivaracetam, Делът на пациентите в обобщеният анализ, които са постигнали свобода от пристъпи след лечението с brivaracetam, е статистически значително по-голям от тези на плацебо. Всички споменати по-горе проучвания са проведени съгласно директивите и насоките на регулаторните органи (FDA и EMEA). Основните данни за ефикасността, са извадени от сборен анализ, включващ пациенти, които са били включени в основните анализи на ефикасността по проучвания N01252, N01253 и N01358, включително всички дози (т.е. без ограничаване до очакваните разрешени дози) ( Pool Е1 ). Повече от 90% от пациентите, приемащи brivaracetam в клинични изпитвания, са завършили пълния период на проучването. При всички проучвания 81,7% от пациентите, завършили рандомизирани проучвания, са включени в дългосрочните открити разширени допълнителни проучвания. Само един пациент е прекъснал лечението с brivaracetam 100 mg/ден по време на основните проучвания поради липса на ефикасност. Ретроспективният анализ (проведен от ден 1 на лечението в проучванията за brivaracetam [т.е. от юли 2005 г.])

11 показва, че след 52 седмици на експозиция на brivaracetam като допълваща терапия, изчисленият коефициент на задържане по Kaplan-Meier е 79,8%. Общият коефициент на завършване на проучването Pool E1 е висок (> 90%) и е сходен за различните групи на лечение. Най-честата причина за прекратяване на лечението са нежеланите събития, вариращи от 6% за brivaracetam 50mg/ден до 8% за brivaracetam 100 mg/ден спрямо 3% за плацебо. Качеството на клиничните изпитвания, квалифицирани за редовен преглед, е оценено с помощта на метода, предложен от Jadad et al. и според метода на Cochrane. Представени са резултатите за всяка конкретна фаза от проучванията. При отсъствието на каквито и да е пряко-сравнителни изследвания е извършен мрежов мета- анализ: Мрежов мета-анализ (NMA) в системата на UCB, за да се направи сравнение на brivaracetam, предписван като допълваща терапия, с други антиепилептични лекарства. Извършено е търсене в MEDLINE, EMBASE, библиотеката Cochrane и Центъра за преглед и разпространение (CRD), за да се идентифицират независими публикувани систематични прегледи, последвано от косвени сравнения на BRV с другите добавени AED при пациенти с епилепсия. Анализът на обединената доза показва, че brivaracetam е сравним с всички останали AED по отношение на намаляването на пристъпите с 50%, с изключение на levetiracetam, вероятно поради хетерогенността на популацията пациенти, участващи в двете проучвания. В анализа на максималната доза pregabalin е единственото лечение със статистически значима по-висока вероятност за постигане на 50% намаляване на пристъпите спрямо brivaracetam (OR=3,66, 95% CrI [1,50, 9,05]). Анализът, който изключва пациентите от пилотните проучвания на brivaracetam, приемащи едновременно levetiracetam, установява, че нито едно AED няма статистически значим OR спрямо brivaracetam. Резултатите от сборния анализ на дозите на всички AED също така показват, че ефикасността на brivaracetam е подобна на тази на други AED по отношение на степента на свобода от пристъпи. При вторичния анализ, обаче, вероятността brivaracetam да доведе до свобода от пристъпи е значително по-висока в сравнение със zonisamide (OR=0,19, 95% CrI [0,03, 0,83]). Резултатите от NMA за ефикасността показват, че brivaracetam обикновено се класира по средата на включените AED по отношение на нивото на responder rates 50%. По отношение на свободата от пристъпи, brivaracetam показва тенденция на превъзходство спрямо другите лечения; но значителните резултати са малко. За резултатите от безопасността са представени констатациите от групата за безопасност на основното проучване, обозначена като Pool S1, която се състои от пациенти, получавали изследваното лекарство в хода на N01252, N01253 и N01358, независимо дали са приемали едновременно с това levetiracetam или не. Проведен е подробен преглед на анализите на подгрупите. Допълнително към описания по-горе NMA на UCB, до 26 май 2017 г. са идентифицирани 10 вторични проучвания, които оценяват ефикасността и/или безопасността на brivaracetam от името на UCB и имат характеристики на систематичен преглед. След коригиране на дозовото въздействие, индиректните сравнения не

12 показват разлика между BRV и LCM, ESL или PER по отношение на нивото на положителен отговор и свободата от пристъпи. По-ниско ниво на нежелани събития се наблюдава при висока доза BRV в сравнение с високи дози ESL или PER. Основни изводи: Независимо от наличието на много антиепилептични лекарства (AED), приблизително 30% от пациентите с POS остават без контрол и продължават да получават пристъпи. Усложнените режими на титриране, сложните преобразувания във формулировките и лекарствените взаимодействия могат да направят някои комбинации от AED трудни за използване. Brivaracetam е ефикасна нова опция за допълваща терапия при възрастни пациенти с епилепсия ( 16 години) с фокални /парциални/ пристъпи. Brivaracetam е нова молекула SV2A с висока селективност и афинитет за механично свързване към SV2A, различна от другите SV2A средства като levetiracetam, което се демонстрира в клиничната практика. Brivaracetam показва последователна ефикасност в подгрупите, независимо от вида на пристъпите, предишната история на лечението и характеристиките на пациента. Непрякото сравнение показва, че brivaracetam е толкова ефикасен, колкото и другите AED при такива показания. Brivaracetam има благоприятен профил на поносимост при ниска честота на нежеланите събития, като в повечето случаи те са леки до умерени. Данните от наблюденията за период от 8 години не показват дългосрочни странични ефекти. Непреките сравнения показват, че профилът на безопасност и поносимост на brivaracetam е потенциално по-благоприятен в сравнение с други AED при едни и същи показания. Допълващата терапия с Brivaracetam не оказва неблагоприятно въздействие върху свързаното със здравето качество на живот и не води до тревожност и депресия. Лечението може да бъде започнато в терапевтичния дозов диапазон без необходимост от титриране до първата терапевтична доза, както се изисква при други AED. Поради тази причина brivaracetam осигурява бързи терапевтични плазмени нива и подпомага спазването на режима на лечение. Brivaracetam може да се приема по всяко време на деня, тъй като абсорбцията му не се влияе от храната. Режимът на дозиране е ясен с множество форми (таблетки, перорален разтвор, IV) и 1:1 преобразуване на дозата в различните форми, за да се осигури приемственост на грижите във всички ситуации. Няма изискване за терапевтично наблюдение на плазмените нива поради линейната фармакокинетика. Brivaracetam има нисък потенциал за клинично значими лекарствени взаимодействия и може ефективно да се използва в комбинация с други AED и лекарства.

13 III. Анализ на фармако-икономическите показатели. 1. Притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) е предоставил достатъчно подробен обзор на група антиепилептични лекарствени средства, използвани самостоятелно или като допълнителна терапия на епилепсия. Повечето от сравнените лекарствени продукти са от втора или трета генерация антиепилептични лекарствени средства. 2. Предоставен е голям обем информация от 34 клинични проучвания, които да направят подробен обзор на фармакоикономическите показатели при лечение с Brivaracetam. 3. Използвани са модели с дърво на решенията, модели на преход на състоянието, модели на симулация на дискретни събития, Маркови модели, хибридни модели и други. 4. 2/3 от проучванията предлагат анализ на разходите и ползите, а 1/3 на икономическата ефективност. 5. Проучването на икономическата ефективност на Brivaracetam показва, че тя е паралелна с тази на други по-нови лекарствени средства, използвани като допълваща терапия ( lacosamide, eslicarbazepine и други) 6. Основен елемент на приложения анализ е сравнение на показателите QALY и ICER 7. При изчисляването на QALY (като показател за качеството на живот) са взети предвид следните разходи: разходите за лекарства, разходите за мониторинг на терапията, разходите за оценка на реакцията, разходите за евентуално хирургично лечение, като и разходите при настъпване на нежелан лекарствен ефект или събитие. 8. За анализa е осигурен достатъчен времеви хоризонт в рамките на 2 (две) години 9. Основно са проследени свободата от пристъпи или значителното намаление честотата на пристъпи, което чувствително да повиши качеството на живот на пациентите. 10. Свободата от пристъпи при лечение с Brivaracetam е значително по-висока в сравнение с lacosamide.

14 11. Резултатите от проучванията и анализа са предоставени в табличен вид, като данните са подробни и систематизирани. 12. При анализа на перспективата на терапията и времевия хоризонт е взето предвид гледната точка на Националната Здравноосигурителна Каса съгласно официалните насоки. 13. Анализът съдържа ограничени български епидемиологични данни като източник на основата на риск, но са допълнени с такива от други държави-членки на Европейския съюз. 14. Предоставена е графика на матрицата на икономическата ефективност за анализ на чувствителността на метода 15. Предоставенa е подробна информация за абсолютната нетна полза при лечение с Brivaracetam сравнено с друг лекарствен продукт от 3-та генерация антиепилептични лекарствени средства ( Lacosamide) 16. Интерпретацията на резултатите от анализа показва, че лечението с brivaracetam e малко по-скъпо от използания референт за сравнение (lacosamide), но е и пополезно. 17. Анализът показва леко увеличение на разходите, но и увеличение на ефективността при лечение с Brivaracetam. 18. Разходите за QALY при лечение с brivaracetam надвишават минималния праг на рентабилност от лева. 19. Brivaracetam може да се счита за рентабилен за здравната система в България. 20. Brivaracetam е икономически ефективен при лечение на епилепсия. 21. Отговорено е на изискването по Наредба 9 за Оценка на здравните технологии (ОЗТ) и при анализите e направено Дисконтиране. За дисконтиране е приета степен от 5% съгласно същата наредба. IV. Анализ на бюджетното въздействие. 1. Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти: 1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо въздействие В съответната част на доклада детайлизирано е описана епидемиологията и терапията на заболяването, както и клиничното и икономическо въздействие на предлагания за реимбурсиране продукт. Представеният за оценка лекарствен продукт Briviact е за лечение на епилепсия. Епилепсията е хронично неврологично заболяване, което изисква дългосрочно лечение. 30 до 35% от пациентите с епилепсия не успяват ефективно да контролират пристъпите си след най-малко 2 антиепилептични лечения, обхващащи рефрактерната популация. Рефрактерната епилепсия оказва голямо влияние върху качеството на живот и благосъстояние на пациентите. Лицата, страдащи от епилепсия, са изложени на риск от загуба на съзнание или падане по време на пристъпи и поради това често страдат от наранявания.

15 Тежестта на епилепсията включва повишена смъртност поради множество причини, както директни (случайна смърт, внезапна неочаквана смърт при епилепсия (SUDEP), епилептичен статус), така и индиректни (основно мозъчно заболяване или коморбидност, мозъчни тумори, невродегенеративни заболявания, съдови заболявания, пневмония, самоубийство, нежелани ефекти от терапията). Скорошна оценка на SUDEP разкри около 1,16 случаи на души с епилепсия годишно. При пациенти на възраст под 50 години, преждевременната смъртност се проявява поради структурни и метаболитни промени, генерализирани пристъпи и пристъпи, рефрактерни към лечението. Новите антиепилептични лечения имат за цел да подобрят контрола на пристъпите (чрез допълнителна ефикасност и/или подобрена поносимост и/или по-бърз терапевтичен процес), като по този начин се намалява възможността за възникване на SUDEP. Пациентите с епилепсия и съпътстващи заболявания като цяло съобщават за по-лошо качество на живот, свързано със здравето, отколкото общата популация и пациентите с епилепсия и без съпътстващи заболявания. Briviact е показан, като допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши на възраст над 16 години с Епилепсия. Brivaracetam ще се използва при пациенти с рефрактерни POS (фокални пристъпи), т.е. пациенти, които не са реагирали на други AED. Brivaracetam има добра ефикасност като допълваща терапия с постоянна клинична полза в подгрупите: независимо от вида на пристъпите, предишната история на лечението и характеристиките на пациента Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността Настоящото бюджетното въздействие се определя като допълнителни/спестени разходи в сравнение на разходите за лечение с Briviact с наличната в момента терапия в България, в това число AED продуктите. Избрана е перспективата на НЗОК. Времевия хоризонт на анализа на бюджетното въздействие е 5 години. Разходите са дисконтирани с годишен процент - 5%. Разходите за придобиване на Briviact са изчислени на база Регистъра на пределните цени към г. Приетата дефинирана дневна доза на BRV е 100мг. Разходите за лечение на пациентите са изчислени на база 100мг дневно. По отношение на Разходите за алтернативни технологии са показани включените AED към ноември 2018 г. Изчислена е цена на мг съгласно DDD Моделът взема предвид фокусната група пациенти, т.е. пациенти с парциални пристъпи, отговарящи на условията за лечение с Brivaracetam като допълваща терапия. Моделирането взема предвид всяка година след вземането на решение за използването му, както и кумулативните разходи за 5 години. Моделът взема под внимание

16 намаляването на разходите, свързани с разходите за титриране, тъй като за разлика от повечето други AED, няма разходи за титриране на BRV. Всички разходи за лечение в анализа са изчислени на база Кратките характеристики на включените в анализа терапевтични алтернативи. Всички лекарствени продукти без Briviact налагат период на титриране на дозите, т.е. достигане на терапевтична доза. Продължителността на периода на титриране е различна за различните лекарствени продукти. За целите на настоящия анализ, всички разходи за лечение се изчисляват на база дефинирани дневни дози (ДДД). Под титриране се разбира процесът на достигане на ДДД от началната доза за лечение за всяка една алтернатива. За BRV 50 mg няма да има увеличение на участието на пациентите в плащането, тъй като продуктът ще бъде изцяло реимбурсиран от НЗОК. Разходите за титриране представляват над лв. годишно, като се превръщат в натрупани 5-годишни разходи от близо лв. като цената е нула за BRV Оценка на годишния брой на целевата популация Изключително подробно и обосновано е направена оценката на целевата популация и годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология. Общото население на България възлиза на души, според данни на Националния статистически институт към г. Ако се заложи прогнозираният темп на намаление на населението, през 2019 г., населението на страната ще бъде Съгласно националната статистика лицата на 16- годишна възраст и по-големи са 80% лица. При прогнозирано разпространение от около 1,03% до 1,09,% и честота от 0,06%, това означава съответно 58,523 и 3,110 пациента. От тях 52% се очаква да имат парциални пристъпи. От пациентите с първа проява на заболяването 70% получават първоначална монотерапия, а 11,5% се нуждаят от допълващо лечение. От общия брой преобладаващи пациенти около 70% от пациентите ще получат първоначална монотерапия, а 25% оттях ще се нуждаят от допълващо лечение. В допълнение към това, от общия брой преобладаващи пациенти, около 30% ще получат допълваща терапия, а 24,90% от тях ще трябва да преминат на друго допълващо лечение. Обобщавайки всички пациенти, които потенциално ще получат допълващо лечение резултатът е общ брой потенциално приемливи пациенти (таргетна популация) пациента. Постоянен коефициент на смъртност в размер на 1,33% се прилага всяка година за периода на анализа. Подробен анализ на епидемиологичния модел и очакваната целева популация е представен от доклада. На базата на данни от IMS за 2016 г. е посочен пазарния дял на различните AED, използвани като допълваща терапия, като е отбелязано, че е трудно да се направи разграничение между употребата като монотерапия и допълнително лечение. В доклада се подчертава, че BRV ще замести най-вече lacosamide, и в по-малка степен и някои други АЕD. Представено беше разпределението на болните между алтернативните терапии без и с новата технология BRV.

17 Целевата популация за новата технология е изчислена на база епидемиологичен модел. Въз основа на данните е изчислен броя на пациентите подходящи за лечение с новата технология XXXX души. Очакваният брой пациенти за петгодишен период за първата година е X, за втората година е XX, трета година XXX, четвърта година XXXX, пета година XXXX Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология Очакваният годишен брой пациенти за новата технология е както следва: X пациенти за първата година, за втората XX, за третата XXX, за четвъртата XXXX, за петата XXXX. За 5 те години общо XXXX пациента Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за лечение на пациентите Представени са актуалните годишни разходи за лечение на пациентите за 5 годишен период със съществуващите алтернативи преди въвеждане на новата технология и след въвеждане на Briviact. При изчислението на разходите е взет предвид различния разход през периода на титриране. Този разход е заложен в изчисленията за новите пациенти през всяка от годините, като за пациентите, които продължават лечението си от предходните години разходът е на база DDD за 365 дни Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период Ако новата технология (Briviact) бъде реимбурсирана от НЗОК, бюджетното въздействие на първата година ще бъде XXXXX лв., на втората година XXXXX лв., на третата година XXXXX лв., на четвъртата година XXXXX лв. и на петата година XXXXX лв. Общият разход за лечение на епилепсия ще бъде увеличен с XXXXX лв. за разглеждания пет годишен период Резултати Представените резултати сочат, че бюджетното въздействие е в рамките на ХХХХХ лв за пет години, ако новата технология Briviact се реимбурсира от НЗОК. Всички разходи са дисконтирани с 5% на годишна база. Анализът показва, че разходите за НЗОК след въвеждане на Briviact биха нарастнали със ХХХХХ лв. на първата до ХХХХХ лв. на петата година. Общото бюджетно въздействие за 5-годишния период възлиза на ХХХХХлв Заключения и ограничения

18 Въздействието върху бюджета на НЗОК от реимбурсирането на новата технология Brivaracetam се оценява в рамките на XXXXX лв. за петгодишен период. Въвеждането на новата здравна технология би довела до нарастване на средствата за лечение на пациенти с епилепсия, но ще подобри качеството на живот на пациенти, които не са се повлияли добре от другите лекарствени терапии Графично и таблично представяне на резултатите Въз основа на направения анализ на бюджетното въздействие считам, че предложението за включване на Briviact в Позитивния лекарствен списък, трябва да стане по съображения за медицинска ефективност, което е различно от икономическата ефективност. Лекарственият продукт е по-ефективен в сравнение с неговите алтернативи. V. Препоръка. Brivaracetam (BRV) е високоафинитетен синаптичен везикуларен протеин 2А (SV2A) лиганд, връзката му с SV2A се свързва с антиепилептична активност. Briviact е показан като допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши на възраст над 16 години с епилепсия. Brivaracetam е селективен лиганд с висок афинитет към синаптичния везикуларен протеин 2А (SV2A), трансмембранен гликопротеин, контролиращ екзоцитозата на невротрансмитерите, което е доказано, че е ключова цел на антиепилептичните лекарства. Brivaracetam е първият селективен SV2A лиганд, предложен за лечение на епилепсия. Brivaracetam се различава от levetiracetam поради своя селективен висок афинитет и диференциално взаимодействие със SV2A, което води до по-ефективно инхибиране на синаптичното предаване и вероятно обяснява предимството му пред levetiracetam чрез мощното и пълно потискане на пристъпите при генерализирана и частична епилепсия в модели на животни. Briviact взаимодейства само със SV2A, докато LEV взаимодейства с други рецептори (AMPA, Ca-канали) и тази разлика може да доведе до по-добра поносимост. Освен отличното взаимодействие със SV2A и селективността, в сравнение с Levetiracetam, Brivaracetam има фармакокинетични характеристики, които позволяват бързо проникване в централната нервна система и предлагат бърз терапевтичен ефект за пациентите. Brivaracetam е ефикасна нова опция за допълваща терапия при възрастни пациенти с епилепсия ( 16 години) с фокални /парциални/ пристъпи.

19 Проучването на икономическата ефективност на Brivaracetam показва, че тя е сравнима с тази на други по-нови лекарствени средства, използвани като допълваща терапия (lacosamide, eslicarbazepine и други). Свободата от пристъпи при лечение с Brivaracetam е значително по-висока в сравнение с lacosamide. Интерпретацията на резултатите от анализа показва, че лечението с brivaracetam e малко по-скъпо от използания референт за сравнение (lacosamide), но се постигат по-добри резултати. Анализът показва увеличение на разходите, но и увеличение на ефективността при лечение с Brivaracetam. Въздействието върху бюджета на НЗОК от реимбурсирането на новата технология Brivaracetam се оценява в рамките на XXXXXXX лв. за петгодишен период. Въвеждането на новата здравна технология би довела до нарастване на средствата на НЗОК за лечение на пациенти с епилепсия, но ще подобри качеството на живот на тези пациенти, които не са се повлияли добре от другите лекарствени терапии. Въз основа на направената подробна оценка на здравната технология на Briviact, работната комисия предлага разглеждания лекарствен продукт Briviact film- coated tablets 50mg x 56, Briviact film- coated tablets 10mg x 14, Briviact Oral solution 10mg/ml 300ml с международно не-патентно наименование (INN) Brivaracetam и 7-цифрен ATC код N03AX23 да бъде включен в Позитивния лекарствен списък на РБългария. РЕШЕНИЕ на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание, проведено на г. ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствен продукт Briviact 10mg/50 mg film- coated tablets и Briviact 10 mg/ml oral solution, заведен със Заявление 1742/ г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включването в Позитивния лекарствен списък, при следните условия: - Лекарственият продукт да бъде изписван само при резистентни на други лечения пациенти с огнищни пристъпи и вторична генерализация; - Лекарственият продукт да бъде изписван при поява на нежелани лекарствени реакции от друго лечение или при липса на ефективност от предхождащо лечение с наличните алтернативи към момента;