Microsoft Word - pantoprazole_olinka1169_annexI_IV_bg.doc

Размер: px
Започни от страница:

Download "Microsoft Word - pantoprazole_olinka1169_annexI_IV_bg.doc"

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНАТА ФОРМА, КОЛИЧЕСТВОТО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА, В %, ЗА ДАДЕН ОБЕМ ИЛИ МАСА, ПЪТ НА ВЪВЕЖДАНЕ, ЗАЯВИТЕЛИ ЗА УПОТРЕБА В ДЪРЖАВИТЕ-ЧЛЕНКИ 1

2 Засегната държавачленка ЕС/ЕИП Чехия Чехия Германия Германия Полша Полша Словакия Заявител Име (свободно избрано) Pantoprazole 20 mg Enterosolventní tablety Pantoprazole 40 mg Enterosolventní tablety Pantoprazole 20 mg Magensaftresistente Tablette Pantoprazole 40 mg Magensaftresistente Tablette Количество на Лекарствена форма активното вещество в дозова единица (за дадена маса или обем, или в %) 20 mg Стомашно-устойчива 40 mg Стомашно-устойчива 20 mg Стомашно-устойчива 40 mg Стомашно-устойчива Pantoprazole Olinka 20 mg Стомашно-устойчива Pantoprazole Olinka 40 mg Стомашно-устойчива Pantoprazole Olinka 20 mg Gastrorezistentne tablety 20 mg Стомашно-устойчива Път на въвеждане Словакия Pantoprazole Olinka 40 mg Стомашно-устойчива 2

3 Засегната държавачленка ЕС/ЕИП Великобритания Великобритания Заявител Име (свободно избрано) 40 mg Gastrorezistentne tablety Pantoprazole 20 mg Gastro-resistant Tablets Pantoprazole 40 mg Gastro-resistant Tablets Количество на активното вещество в дозова единица (за дадена маса или обем, или в %) Лекарствена форма 20 mg Стомашно-устойчива 40 mg Стомашно-устойчива Път на въвеждане 3

4 ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ 4

5 НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ ОБЩО РЕЗЮМЕ НА НАУЧНАТА ОЦЕНКА ЗА PANTOPRAZOLE OLINKA И СРОДНИ ИМЕНА (ВЖ. ПРИЛОЖЕНИЕ I) Пантопразол е инхибитор на протонната помпа, показан за лечение на стомашно-чревни заболявания, свързани с хиперсекреция на киселина, напр. язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлукс езофагит (за лечение и превенция на повторно развитие), за лечение на неерозивна гастроезофагеална рефлуксна болест, превенция на развитие на язви, свързани с нестероидни противовъзпалителни лекарства, синдрома на Цьолингер Елисон, ерадикация на инфекция с H. pylori. Референтната държава-членка в децентрализираната процедура относно заявлението за разрешаване на Pantoprazole Olinka е Обединеното кралство, а засегнатите държави-членки са: Чешката република, Германия, Полша и Словашката република. Оригиналният лекарствен продукт, използван в проучванията на биоеквивалентността, е Pantecta 40 mg, разработен от Altana Pharma AG, Испания. По време на децентрализираната процедура една от засегнатите държави-членки повдига сериозни възражения относно биоеквивалентността спрямо оригиналния продукт в условия на прием след хранене. CHMP е сезиран във връзка със следното възражение за потенциален сериозен риск за общественото здраве: Проучването PAN 2006/006 (биоеквивалентност при прием след хранене) не оценява правилно характеристиките на тестовата форма по отношение на приема на храна и съответно възможността от разлика във формулировката на изследвания и референтния продукт не е изключена. Моделът на проучването се приема за неподходящ по отношение на: - времена за вземане на пробите (интервалът трябва да е поне 24 часа) - особености на протокола относно влиянието на маргиналните случаи и последстващото им изключване. CHMP изпраща до заявителя списък с въпроси и последващ списък с неразрешени проблеми по въпроси, свързани с биоеквивалентността спрямо оригиналния продукт при прием след хранене. В приетия списък с въпроси CHMP изисква от заявителя да обсъди модела и резултатите от проучването за биоеквивалентност при прием след хранене в следните основни аспекти: (i) Обосновка за модел на проучването, и по-специално 15-часова схема за вземане на проби, и обосновка за предварително дефиниране на маргиналните случаи въз основа на добре характеризираната и очаквана при малка част от пациентите забавена абсорбция на пантопразол при прием с храна това трябва да се обсъди във връзка с действащите понастоящем насоки и с оглед на възможността данните, подлежащи на оценяване, да изключват разлика във формулировките в условия на прием след хранене. (ii) Резултати от анализите на данните от проучването и причината заявителят да приема, че изключват разлика във формулировките в условия на прием след хранене. (iii) Резултати от допълнителни изследвания на разтворимостта, в които се наподобява стомашната среда след хранене, и допълнителните доказателства, предоставени от тези данни, заедно с обсъждане на възможна клинична значимост/приложимост. Поради припокриването на първите две части на въпроса [(i) и (ii)] заявителят обединява отговорите си по тях. Отговорът на третата част (iii) е предоставен отделно. В рамките на отговора заявителят предоставя също резултати от потвърждаващо проучване на биоеквивалентността ( ) с период на вземане на пробите до 30 часа. Основанието за заявление за разрешаване на Pantoprazole Olinka е установяването на биоеквивалентност между предложената генерична формулировка и оригиналния продукт (Pantecta 40 mg на Altana Pharma AG, Испания). Olinka представя две проучвания на биоеквивалентността, които сравняват предложената 40 mg формулировка с референтния продукт, Pantecta 40 mg стомашно-устойчиви таблетки; едното проучване се провежда в условия на прием на гладно [PAN- 2006/007], а другото в условия на прием след хранене [PAN-2006/006]. 5

6 Заявителят приема, че в модела на двете проучвания на биоквивалентността са взети под внимание изискванията на настоящите насоки за биоеквивалентност (CPMP/EWP/QWP/1401/98), известните фармакокинетични характеристики на пантопразол и заявените инструкции за прием, както са описани в КХП ( да се гълта цял с вода, преди хранене ). Счита се, че данните от проучването за взаимодействие с храна заедно с демонстрираната биоеквивалентност при прием на гладно (препоръчания начин на прием) и обширните данни за разтворимост in vitro (в условия, наподобяващи стомашната среда след хранене) изключват в достатъчна степен разлика във формулировките по отношение на целостта на стомашно-чревната лигавица и риска от ускорен прием на голяма част от дозата. Първоначални проучвания на биоеквивалентността Заявителят представя резултатите от две проучвания на биоеквивалентността при еднократна перорална доза от 40 mg при здрави доброволци: PAN-2006/007 (прием на гладно), PAN-2006/006 (прием след хранене). Проучванията са: кръстосани, отворени, с рандомизирана последователност на лечението проучвания на биоеквивалентността, проведени при здрави доброволци; те вземат под внимание настоящите насоки и фармакологичните характеристики на пантопразол, удълженото T- max, увеличената вариабилност (особено Cmax) и непроменения полуживот, в условия на прием след хранене. При проучването за взаимодействие с храна в протокола са посочени критерии за определяне на маргиналните случаи, базирани на пилотни данни, които дефинират възможни изключения въз основа на следното: Стойността на маргиналните случаи за изследваната формулировка не трябва да е по-голяма от референтната стойност +20% (закръглена към най-близката цяла стойност). Случаят се приема за маргинален, ако е на лице поне едно от следните условия: - има пълна или почти пълна липса на абсорбция на лекарството (AUClast е по-малко от 10% от средните стойности на съответната формулировка); - ако T-max е >12 часа. Заявителят показва, че предварителното определяне на маргиналните случаи е в съответствие с настоящите насоки за изследване на биоеквивалентност (CPMP/EWP/QWP/1401/98 и в EMEA/CHMP/EWP/40326/2006). Очаква се, че маргинални случаи ще се появят и в двете проучвани групи (групите с изследвания и оригиналния продукт) в условия на прием след хранене. CHMP отбелязва, че резултатите са в съответствие с наличната публикувана информация за хранителни взаимодействия на пантопразолови формулировки, която описва възможна забавена абсорбция и увеличаване на вариабилността. Аналитични методи и фармакокинетични променливи Заявителят предава аналитични доклади за проучванията. Използвани са стандартни критерии за биоеквивалентност, напр. доверителният интервал от 90% за съотношенията на AUC и Cmax трябва да е в рамките на приетия интервал 80,00-125,00. Заявителят представя няколко литературни източника за справка, за да оправдае фармакокинетичната вариабилност на пантопразол. Според Coupe A.J. et al. (1991) храната може да забави изпразването на стомаха с до часа и така да повлияе на времето на абсорбция на перорално приетите лекарства. Известно е, че при някои индивиди пантопразол проявява забавена абсорбция и увеличена фармакокинетична вариабилност, когато се приема с храна, въпреки общоприетото мнение, че нивото на абсорбция [AUC] не се повлиява (Radhofer-Welte, 1999, и Fitton и Wiseman и 1996 Andersson). Още повече, увеличение на T- max от 1-4 часа, в условия на прием на гладно, до 5-12 часа (дължащо се на забавена абсорбция при прием с храна) е публикувано от FDA в резюмето на одобрението за оригиналния продукт Protonix 20 6

7 mg и Protonix 40 mg. [Резюме на одобрението на Protonix 20 mg и Protonix 40 mg на Американската администрация по храните и лекарствата]. Демонстрирано е, че ефектът от това забавяне в абсорбцията на пантопразол, с оглед на лекарствената ефикасност при отделните пациенти, има значение за AUC, но не и за Cmax, тъй като AUC е свързана с нивото на потискане на стомашната киселинност [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997]. Това кинетично изменение се среща често при пантопразол и съставлява причината, поради която кратката характеристика на продукта за продукти, съдържащи пантопразол, в ЕС да гласи: Да се гълта цял с вода, преди хранене. График за вземане на проби Европейските насоки формулират критерии за модел на проучвания на бионаличността и биоеквивалентността (CPMP/EWP/QWP/1401/98). Планираният график за вземане на проби трябва да предоставя адекватна оценка на Cmax и да покрива в достатъчна степен кривата на плазмената концентрация, за да предостави надеждна оценка за степента на абсорбция. Това в общи линии се постига, ако AUC, получена от измервания, е поне 80% от AUC, екстраполирана към безкрайност. Ако е необходима надеждна оценка на крайния полуживот, тя трябва да се получи от събиране на поне три до четири проби по време на крайната логаритмична линейна фаза. Въз основа на краен елиминационен полуживот от около 1 час, три пъти полуживота се приема за достатъчен, за да позволи елиминацията на 83% от лекарството, а пет пъти полуживота се приема за достатъчен за почти пълното елиминиране. Период от 15 часа изглежда подходящ за определяне на поне 80% от общата AUC, както е препоръчано в насоките. Заявителят определя графика за вземане на пробите в проведеното проучване, като взема предвид общата информация от наличните публикувани документи за справка, които като цяло определят време за изпразване на стомаха от под 1 час до почти 5 часа, като са изследвани различни видове храни. Имайки предвид основните резултати от анализа, вероятността за липса на биоеквивалентност се оценява от заявителя, а получените резултати са под 1% за Cmax и 0,02% за AUClast. CHMP заключава, въз основа на резултатите от проучването, че е изключително малко вероятно да има разлика във фармакокинетичния механизъм за изследвания и оригиналния лекарствен продукт, имайки предвид ясното демонстриране на биоеквивалентност в основния и вторичния (пълен анализ с измерими стойности) анализ. Потвърдително фармакокинетично проучване (код на проучването: ) Заявителят представя резултатите от допълнително потвърждаващо проучване в условия на прием след хранене и с последно вземане на проба на 30-ия час. Целта на проучването е да се изследват ефектът на храната върху кинетиката на двете пантопразолови формулировки и тяхната стабилност/разпадане, липсата на ефект при бърз прием на голямо количество лекарство и да изключи разлики във формулировките. Проучването е проведено в условия на прием след хранене, като е сервирана висококалорична закуска с голямо съдържание на мазнини 30 минути преди приема на лекарството. Пробите незабавно са замразявани до -25 C и са изпращани до лабораторията. Фазата на изчистване е 7 дни. CHMP счита, че абсорбцията на лекарството след закуска (30 минути) е достатъчно бърза. Времената на вземане на проби са раздалечени в края на периода на наблюдение, като изглежда, че слабостите на предходното проучване са взети под внимание. Периодът на наблюдение от 30 часа превишава минималния изискван период за проучвания с пантопразол от 24 часа. Фазата на изчистване е достатъчно дълга, като се има предвид краткият полуживот на веществото. CHMP заключава, че като цяло моделът на проучването е приемлив. 7

8 Поради това, че са използвани различни партиди в предишните проучвания на биоеквивалентността и в потвърждаващото проучване, заявителят представя сравнителни проучвания на разтворимостта при ph 6 и 6,8 за тези различни партиди. Доказани са сходни степени на разтворимост за тези две ph стойности. Проучвана популация Заявителят представя подбраната за потвърждаващото проучване популация. Приложени са обикновените критерии за включване и изключване при проучвания със здрави доброволци по отношение на изключването на индивиди със свързани заболявания. CHMP потвърждава, че критериите за включване и изключване, включените индивиди, както и броят и видът на отклоненията от протокола се считат за приемливи. Аналитични методи проучвания с прием на гладно или след хранене Документацията на аналитичните методи включва аналитичен доклад и доклад за повторно потвърждение. CHMP счита, че като цяло аналитичната документация е задоволителна, но въпреки това определя проблема с дълготрайната стабилност като сериозно възражение и изисква от заявителя да предостави данни за дълготрайната стабилност в отговор на приетия списък с неразрешени проблеми. Фармакокинетични променливи Основният анализ е проведен върху AUClast и Cmax с използването на логаритмично преобразувани съотношения и доверителни интервали от 90%. Използвани са стандартни критерии за биоеквивалентност, напр. доверителният интервал от 90% за съотношенията на AUC и Cmax трябва да е в рамките на приетия интервал от 0,80-1,25. Средното съотношение изследван спрямо референтен е изчислено на 85,6 при 90% доверителни интервали от 77,6-95,6%. Заявителят посочва, че в определени ситуации за пантопразол може да е приемлив по-широк интервал (75-133%) за Cmax ако е оправдан, разрешаващ определени проблеми свързани с безопасността и ефикасността, за пациенти, преминаващи от едната на другата формулировка. По-широкият приемлив интервал (75-133%) за биоеквивалентност се счита за оправдан, тъй като е доказано, че пантопразол е силно вариабилен в условия на прием след хранене. Заявителят обосновава силно вариабилната фармакокинетика на пантопразол при прием след хранене, като се позовава на биофармацевтичната класификационна система (BCS). Според нея пантопразол се класифицира като условен BCS клас III, т.е. лекарство с висока степен на разтворимост и ниска степен на проникване. Fleisher et al, 1996 и de Campos et al описват, че BCS клас III лекарствата имат склонност към високо вариабилна фармакокинетика в случаите, когато се приемат с храна, поради понижение на абсорбцията от обикновени физически прегради. При отделни пациенти е демонстрирано, че AUC, но не и Cmax, е свързана с нивото на потискане на стомашната киселинност, което е в пряка връзка с лечението на заболявания, свързани с киселинността, и няма времева връзка между максималната концентрация в плазмата и максималното потискане на киселинността, причинено от инхибиторите на протонната помпа [Hatlebakk, 1996]. CHMP отбелязва, че разширяването на зададения доверителен интервал за Cmax не е дефинирано предварително в протокола на проучването. Определените параметри, използваните методи за анализ и критериите за успех изглеждат стандартни и се считат за приемливи; въпреки това CHMP изисква от заявителя да изясни невъзможността в протокола на проучването да се демонстрира биоеквивалентност по отношение на параметъра Cmax. Заявителят отговаря, че за пантопразол може да не се използва толкова стриктно изискване и предава доклад за очакваното клинично значение на забавената абсорбция на пантопразол, която се 8

9 наблюдава в проучване В първата си част експертният доклад показва основните факти за фармакокинетиката и фармакодинамиката на пантопразол: вече известните свойства на пантопразол като 77% бионаличност, слабо забавяне на абсорбцията, увеличена вариабилност, но непроменена скорост и ниво на абсорбция при прием с храна. След това експертът прави справка с две по-нови проучвания (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; и Mendes Drug Res 2008), които показват, че то на пантопразол в комбинация с храна може да предизвика понижение на Cmax и AUC и изявено забавяне на абсорбцията. Експертът прави справка с резултатите от проучване и заключава, че няма ефект на бърза абсорбция на голямо количество лекарство и че се наблюдава забавено начало на антисекреторния ефект, съответстващо на първия прием, и последващите приеми имат малък ефект върху потискането на киселинното секретиране. CHMP отбелязва, че разликите в Cmax между изследвания и оригиналния продукт нямат клинично значение. CHMP заключава, че двете формулировки са равностойни и терапевтично еквивалентни и че няма риск за лечението на пациентите. Резултати за безопасността В хода на проучването са докладвани 80 нежелани събития. Всичките са с умерена степен на тежест, а някои от нежелани събития впоследствие са свързани с проучваното лекарство. Лабораторни изменения в лабораторните изследвания след края на проучването има при общо 11 индивида. Всички, с изключение на един, са класифицирани като клинично незначими или са отминали след проследяването, проведено от заявителя. В хода на проучването няма смъртни случаи, както и тежки или други значими нежелани събития. CHMP заключава, че от предоставените данни не могат да се направят изводи за проблеми, свързани с безопасността. Липса на разлика във формулировките Въведение в проучването - PAN , Взаимодействие с храна Заявителят представя главния анализ на пробите от плазма, като изключва маргиналните резултати от проучване PAN-2006/006 и също анализа на цели проби, включващи всички случаи. Още повече, данните за in vitro стомашна резистентност и in vitro разтворимост, представени и обсъдени в този отговор, са в подкрепа на заключението за биоеквивалентност. Главен анализ Статистическият анализ, проведен според предварително определените критерии, зададени в протокола, е представен като главен анализ. За провеждане на главния анализ данните от доброволците, идентифицирани като маргинални, са изключени от групата данни, включени в анализа. В статистическия анализ не са използвани екстраполация или импутация. Вторичен анализ Статистическият анализ, проведен с всички оценими данни за всички доброволци, е представен като вторичен анализ. Всички налични данни са включени без импутация или екстраполация. CHMP взема под внимание анализа на цялата проба, включвайки всички случаи, и заключава, че и двете проучвани формулировки могат да се приемат за биоеквивалентни. Потвърдително проучване за изследване на взаимодействието с храна В това проучване AUC влиза в изисквания приемлив интервал за биоеквивалентност (80-125). Доверителният интервал за Cmax е 77,6-95,6%, което е малко под приемливия интервал (80-125), но интра-индивидуалната вариабилност (модел с 2 периода и 2 последователности) е по-голяма от 30% (36%), подобно на данните за пантопразол, докладвани в литературата. CHMP, вземайки предвид докладваните данни, заключава, че няма клинично значима разлика във формулировките. 9

10 CHMP приема също списък с неразрешени проблеми, изисквайки от заявителя да изясни допълнително нерешените въпроси. Основно възражение - списък с неразрешени проблеми въпрос 1: Заявителят е помолен да предаде документацията за дълготрайната стабилност на замразената плазма, за да документира напълно точността на лабораторните оценки. Заявителят представя допълнително валидиращо проучване. То включва исканите данни за дълготрайната стабилност на проби от човешка плазма, както и данни за дълготрайна стабилност на лабораторните разтвори (749 дни при -25 C) и стабилността на пробите в машините за тяхната обработка (122,5 часа при 5 C). Всички тестове стигат до задоволителни резултати със съвсем малки отклонения. Относно дълготрайната стабилност е наблюдавано понижение в съдържанието на пантопразол между 6-8% от първоначалното съдържание, което се смята за приемливо. Предоставени са подробни резултати за данните за дълготрайната стабилност на човешки проби. CHMP взема под внимание, че заявителят се съобразява с искания отговор и подава данните заедно с допълнителни данни относно стабилността на пантопразол в различни условия. Всички изследвания дават приемливи резултати. CHMP приема въпроса за разрешен. Други възражения - списък с неразрешени проблеми въпрос 1: Заявителят е помолен да изясни произхода и името на референтния продукт, използван в проучването на биоеквивалентността. Заявителят твърди, че референтният продукт във всички проведени проучвания за биоеквивалентност е Pantecta, продаван в Испания. Производителят е Altana за проучвания Pan 2006/006 и Pan 2006/007, и Nycomed за проучване Промяната в наименованието се дължи на смяна на собственика на компанията. Също така е предоставена листовката за пациента на референтния продукт. CHMP приема отговора на заявителя за приемлив. Информацията за оригиналния продукт е изяснена в задоволителна степен. Списък с неразрешени проблеми въпрос 2: Заявителят е помолен да посочи размера на партидата, използвана за новото проучване на биоеквивалентността на изследвания продукт. Заявителят потвърждава отговора си на по-горния въпрос. Също така е предоставен пълен аналитичен сертификат (за изследвания и референтния продукт) с всички резултати в съответствие с характеристиките. CHMP приема въпроса за разрешен. Списък с неразрешени проблеми въпрос 3: Заявителят е помолен да предостави допълнителни фармакокинетични оценки за изследвания и референтния продукт за новото изследване на биоеквивалентността, като времената на забавяне и % екстраполирана AUC. Заявителят предоставя оценка на времената на забавяне и % екстраполирана AUC. В допълнение са предоставени данни за фармакокинетичните параметри от проучване Заявителят показва, че броят на пациентите с увеличен % на екстраполирана AUC е много нисък и вариабилността в двата интересуващи ни параметъра е много висока. CHMP заключава, че оценката на процента на екстраполираната AUC показва напълно подходящ период на вземане на пробите/времена на вземане на пробите. Оценката на времето на забавяне показва клинично незначими разлики, отнасящи се до забавяне в абсорбцията на пантопразол от двете формулировки. В заключение, и двата резултата се считат за напълно приемливи. 10

11 ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ Като се има предвид, че CHMP счита, че обосновките за модел на проучването са задоволителни по отношение на: -график на вземане на пробите, -предварително дефиниране на маргинални случаи, -резултати от потвърждаващото проучване, изследване на разтворимостта и резултат за дългосрочната стабилност на замразената плазма. CHMP приема, че е демонстрирана биоеквивалентност между изследвания и оригиналния продукт и при условия на прием след хранене; CHMP препоръчва да бъдат издадени разрешения за употреба при условията, изложени в Приложение IV. Валидната кратка характеристика на продукта, означенията върху опаковката и листовката са последните версии, постигнати по време на процедурата на координационната група, както е отбелязано в Приложение III за Pantoprazole Olinka и сродни имена (вж. Приложение I). 11

12 ПРИЛОЖЕНИЕ III КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА 12

13 Актуалната Кратка характеристика на продукта, Данните върху опаковката и Листовката за пациента са последните версии, постигнати при процедура на Координационната група. 13

14 ПРИЛОЖЕНИЕ IV УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 14

15 УСЛОВИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА БЕЗОПАСНАТА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Заявителят се ангажира да актуализира кратката характеристика на продукта и листовката в съответствие с изхода на течащата към момента процедура по хармонизация на КХП, съгласно член 30 на Директива 2001/83/EО за референтния продукт Protium и сродни имена. 15

Canazole Clotrimazole cream 1%_AnnexI_III_bg

Canazole Clotrimazole cream 1%_AnnexI_III_bg Приложение I Списък на имената, лекарствена форма, количествата на активното вещество в дозова единица, в %, за даден обем или маса на лекарствения продукт, път на въвеждане, заявител/притежател на разрешението

Подробно

Приложение I Списък на имената, лекарствена форма, количество на активното вещество в дозова единица, път на въвеждане на лекарствените продукти, прит

Приложение I Списък на имената, лекарствена форма, количество на активното вещество в дозова единица, път на въвеждане на лекарствените продукти, прит Приложение I Списък на имената, лекарствена форма, количество на активното вещество в дозова единица, път на въвеждане на лекарствените продукти, притежател на разрешение за употреба в държавите членки

Подробно

Microsoft Word - myderison_annexI_II_bg.doc

Microsoft Word - myderison_annexI_II_bg.doc ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА, ЗА ДАДЕНА МАСА ИЛИ ОБЕМ ИЛИ В %, ПЪТ НА ВЪВЕЖДАНЕ, ЗАЯВИТЕЛИТЕ/ПРИТЕЖАТЕЛИТЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Подробно

Prevora Annex I-II-III - H-A BG

Prevora Annex I-II-III - H-A BG ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ И ИЗМЕНЕНИЕ НА КРАТКАТА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯТА ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА, ПРЕДСТАВЕНИ ОТ ЕВРОПЕЙСКАТА АГЕНЦИЯ ПО

Подробно

Приложение II Научни заключения и основания за спиране на разрешенията за употреба 4

Приложение II Научни заключения и основания за спиране на разрешенията за употреба 4 Приложение II Научни заключения и основания за спиране на разрешенията за употреба 4 Научни заключения Цялостно обобщение на научната оценка на Leflunomide Apotex (вж. Приложение I) Агенцията по храните

Подробно

PSUSA variation - atorvastatin

PSUSA variation - atorvastatin Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за аторвастатин, научните заключения

Подробно

Oxycodone: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSU

Oxycodone: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSU Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за оксикодон, научните заключения са,

Подробно

Доклад за оценка на здравната технология съгласно чл. 17, ал. 5 от Наредба 9 от на МЗ

Доклад за оценка на здравната технология съгласно чл. 17, ал. 5 от Наредба 9 от на МЗ Доклад за оценка на здравната технология съгласно чл. 17, ал. 5 от Наредба 9 от 1.12.2015 на МЗ I. Анализ на здравния проблем. 1. Анализът на здравния проблем включва: 1.1. Описание на здравния проблем,

Подробно

ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ 3

ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ 3 ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО СТАНОВИЩЕ 3 Научни заключения Общо резюме на научната оценка за Okrido и свързани с него имена (вж. Приложение I) Okrido представлява перорален

Подробно

Nimesulide - Annex I_IV_bg

Nimesulide - Annex I_IV_bg Приложение II Научни заключения и основания за измененията на кратката характеристика на продукта и листовката, представени от Европейската агенция по лекарствата 45 Научни заключения Цялостно обобщение

Подробно

Annex I

Annex I ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНА/И ФОРМА/И, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА, В %, ЗА ДАДЕН ОБЕМ ИЛИ МАСА, ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ/ТЕ ПРОДУКТ/И, ЗАЯВИТЕЛ/И, ПРИТЕЖАТЕЛ/И

Подробно

Tapentadol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PS

Tapentadol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PS Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за тапентадол, научните заключения

Подробно

fentanyl: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS

fentanyl: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за фентанил (трансдермални пластири,

Подробно

Paroxetine: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation – PS

Paroxetine: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation – PS Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за пароксетин, научните заключения

Подробно

ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА (ЗА ДАДЕНА МАСА ИЛИ ОБЕМ, ИЛИ В %), ПЪТ НА ВЪВЕЖД

ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА (ЗА ДАДЕНА МАСА ИЛИ ОБЕМ, ИЛИ В %), ПЪТ НА ВЪВЕЖД ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА (ЗА ДАДЕНА МАСА ИЛИ ОБЕМ, ИЛИ В %), ПЪТ НА ВЪВЕЖДАНЕ И ПРИТЕЖАТЕЛИТЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА В ДЪРЖАВИТЕ-ЧЛЕНКИ

Подробно

НАРЕДБА 10 ОТ 17 НОЕМВРИ 2011 Г. ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА ЛЕЧЕНИЕ С НЕРАЗРЕШЕНИ ЗА УПОТРЕБА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, КАКТО И ЗА УСЛОВИ

НАРЕДБА 10 ОТ 17 НОЕМВРИ 2011 Г. ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА ЛЕЧЕНИЕ С НЕРАЗРЕШЕНИ ЗА УПОТРЕБА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, КАКТО И ЗА УСЛОВИ НАРЕДБА 10 ОТ 17 НОЕМВРИ 2011 Г. ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА ЛЕЧЕНИЕ С НЕРАЗРЕШЕНИ ЗА УПОТРЕБА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, КАКТО И ЗА УСЛОВИЯТА И РЕДА ЗА ВКЛЮЧВАНЕ, ПРОМЕНИ, ИЗКЛЮЧВАНЕ И ДОСТАВКА

Подробно

Numeta: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSR-S-

Numeta: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSR-S- Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно окончателния доклад от наложеното неинтервенционално

Подробно

diclofenac (topical formulations): CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for

diclofenac (topical formulations): CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба 1 Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за диклофенак (лекарствени форми за

Подробно

Methadone_AnnexI-V_bg

Methadone_AnnexI-V_bg Приложение II Научни заключения 7 Научни заключения Пълно резюме на научната оценка за метадоновите продукти за перорално приложение, съдържащи повидон Метадонът е синтетичен опиоид. Използва се при лечение

Подробно

cyproterone acetate /ethinylestradiol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable

cyproterone acetate /ethinylestradiol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable Приложение I Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешението(ята) за употреба Научни заключения Предвид оценъчния доклад на PRAC относно крайния доклад от наложилото се неинтервенционално

Подробно

МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО, ХРАНИТЕ И ГОРИТЕ ЦЕНТЪР ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ПО ХРАНИТЕЛНАТА ВЕРИГА Употреба на макролиди и развитие на антимикробна резист

МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО, ХРАНИТЕ И ГОРИТЕ ЦЕНТЪР ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ПО ХРАНИТЕЛНАТА ВЕРИГА Употреба на макролиди и развитие на антимикробна резист МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО, ХРАНИТЕ И ГОРИТЕ ЦЕНТЪР ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ПО ХРАНИТЕЛНАТА ВЕРИГА Употреба на макролиди и развитие на антимикробна резистентност към тях 9.1. Потребление на макролиди по държави

Подробно

Microsoft Word - Rezume_amended_Drug Law_SG60_ [4]

Microsoft Word - Rezume_amended_Drug Law_SG60_ [4] Резюме за изменение на ЗПЛХМ- ДВ, бр.60/07.08.2012 В глава четиринадесета Административни разпoредби от ЗПЛХМ - ДВ, бр.60/07.08.2012 г. са направени изменения в член 289 и член 291. Промените в посочените

Подробно

Nasonex_Art 30_Annexes

Nasonex_Art 30_Annexes Приложение II Научни заключения и основания за промяна на условията на разрешениeто за употреба 9 Научни заключения Цялостно обобщение на научната оценка на Nasonex и свързани с него имена (вж. Приложение

Подробно

ЗАЩИТА НА ИНОВАЦИИТЕ ЧРЕЗ ТЪРГОВСКИ ТАЙНИ И ПАТЕНТИ: РЕШАВАЩИ ФАКТОРИ ЗА ПРЕДПРИЯТИЯТА В ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ РЕЗЮМЕ Юли 2017 г.

ЗАЩИТА НА ИНОВАЦИИТЕ ЧРЕЗ ТЪРГОВСКИ ТАЙНИ И ПАТЕНТИ: РЕШАВАЩИ ФАКТОРИ ЗА ПРЕДПРИЯТИЯТА В ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ РЕЗЮМЕ Юли 2017 г. ЗАЩИТА НА ИНОВАЦИИТЕ ЧРЕЗ ТЪРГОВСКИ ТАЙНИ И ПАТЕНТИ: РЕШАВАЩИ ФАКТОРИ ЗА ПРЕДПРИЯТИЯТА В ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ РЕЗЮМЕ Юли 2017 г. ЗАЩИТА НА ИНОВАЦИИТЕ ЧРЕЗ ТЪРГОВСКИ ТАЙНИ И ПАТЕНТИ: РЕШАВАЩИ ФАКТОРИ ЗА ПРЕДПРИЯТИЯТА

Подробно

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Наредба за изменение и допълнение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното зд

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Наредба за изменение и допълнение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното зд МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Наредба за изменение и допълнение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерството на здравеопазването

Подробно

ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерств

ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерств ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерството на здравеопазването субсидира лечебни заведения,

Подробно

НАРЕДБА 4 от 31 май 2019 г. за специализираната електронна система за проследяване и анализ на лекарствените продукти Раздел I Общи положения Чл. 1. С

НАРЕДБА 4 от 31 май 2019 г. за специализираната електронна система за проследяване и анализ на лекарствените продукти Раздел I Общи положения Чл. 1. С НАРЕДБА 4 от 31 май 2019 г. за специализираната електронна система за проследяване и анализ на лекарствените продукти Раздел I Общи положения Чл. 1. С тази наредба се уреждат условията и редът за: 1. предоставяне,

Подробно

Pharmaceutics Internationals Inc Art 31

Pharmaceutics Internationals Inc Art 31 Приложение II Научни заключения 8 Научни заключения Фирмата Pharmaceutics International Inc. (PII), базирана в Мериленд, САЩ, е вписана като производител в разрешенията за употреба на четири лекарствени

Подробно

Правила за достъп до обществена информация.docx

Правила за достъп до обществена информация.docx І. ПОНЯТИЕ И ВИДОВЕ ОБЩЕСТВЕНА ИНФОРМАЦИЯ 1. Обществената информация по смисъла на Закона за достъп до обществена информация е всяка информация, свързана с обществения живот в Република България и даваща

Подробно

Microsoft Word - BG-SPC-Imazol-Plus-final.doc

Microsoft Word - BG-SPC-Imazol-Plus-final.doc КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Imazol Cream plus Имазол Крем плюс 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ 1 g крем съдържа 10 mg клотримазол и 2.5 mg хексамидинов диизетионат

Подробно

ЕВРОПЕЙСКА КОМИСИЯ Брюксел, г. C(2018) 6560 final ANNEX 1 ПРИЛОЖЕНИЕ към Решение за изпълнение (ЕС).../... на Комисията за установяване на

ЕВРОПЕЙСКА КОМИСИЯ Брюксел, г. C(2018) 6560 final ANNEX 1 ПРИЛОЖЕНИЕ към Решение за изпълнение (ЕС).../... на Комисията за установяване на ЕВРОПЕЙСКА КОМИСИЯ Брюксел, 11.10.2018 г. C(2018) 6560 final ANNEX 1 ПРИЛОЖЕНИЕ към Решение за изпълнение (ЕС).../... на Комисията за установяване на методиката на наблюдение и реда и условията за докладване

Подробно

ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ФАРМАЦЕВТИЧНАТА ФОРМА, КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИЯ ПРОДУКТ, ВИДОВЕТЕ ЖИВОТНИ, ЗА КОИТО Е ПРЕДНАЗНАЧЕН, НА

ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ФАРМАЦЕВТИЧНАТА ФОРМА, КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИЯ ПРОДУКТ, ВИДОВЕТЕ ЖИВОТНИ, ЗА КОИТО Е ПРЕДНАЗНАЧЕН, НА ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ФАРМАЦЕВТИЧНАТА ФОРМА, КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИЯ ПРОДУКТ, ВИДОВЕТЕ ЖИВОТНИ, ЗА КОИТО Е ПРЕДНАЗНАЧЕН, НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ, ЗАЯВИТЕЛ/ПРИТЕЖАТЕЛ НА ЛИЦЕНЗ ЗА

Подробно

Microsoft Word - Poulvac Bursa Plus V-A-052-bg

Microsoft Word - Poulvac Bursa Plus V-A-052-bg ПРИЛОЖЕНИЕ I НАИМЕНОВАНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА, КОНЦЕНТРАЦИЯ НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДЕЦИНСКИЯ ПРОДУКТ, ВИДОВЕ ЖИВОТНИ, ЗА КОИТО Е ПРАДНАЗНАЧЕН, НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ, ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ДОЗА, КАРЕНТЕН СРОК, ЗАЯВИТЕЛ/ПРИТЕЖАТЕЛ

Подробно

З а я в л е н и е за достъп до обществена информация Приложение 1 ДО ДИРЕКТОРА НА ЕГ ИВАН ВАЗОВ ГРАД ПЛОВДИВ От. /трите имена на лицето/ или От. /наим

З а я в л е н и е за достъп до обществена информация Приложение 1 ДО ДИРЕКТОРА НА ЕГ ИВАН ВАЗОВ ГРАД ПЛОВДИВ От. /трите имена на лицето/ или От. /наим З а я в л е н и е за достъп до обществена информация Приложение 1 ДО ДИРЕКТОРА НА ЕГ ИВАН ВАЗОВ ГРАД ПЛОВДИВ От. /трите имена на лицето/ или От. /наименование и седалище на юридическо лице/ Чрез своя представител..

Подробно

ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерств

ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерств ПРОЕКТ Наредба за изменение на Наредба 3 от 2019 г. за медицинските дейности извън обхвата на задължителното здравно осигуряване, за които Министерството на здравеопазването субсидира лечебни заведения,

Подробно