СЪРЦЕ - БЯЛ ДРОБ HEART - LUNG (Varna)

Препис

1 СЪРЦЕ - БЯЛ ДРОБ HEART - LUNG (Varna) ГОДИНА 24, 2018 Издание на Асоциация Сърце - бял дроб VOLUME 24, 2018 Journal of the Heart-Lung Association - Varna СЪДЪРЖАНИЕ CONTENTS НАУЧНИ ОБЗОРИ Рехабилитационни грижи при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест Николай Недев Рехабилитационни грижи при пациенти, подложени на оперативна интервенция за намаляване обема на белите дробове Николай Недев Методи за оценка на миокардната фиброза (Част II) Антония Кишева Особености на предсърдното мъждене при възрастни пациенти Весела Тодорова, Татяна Чалъкова Някои показатели и биомаркери при нарушения на дишането по време на сън Арпине Киркорова, Таня Добрева Нарушена бъбречна функция и сърдечна недостатъчност епидемиология и клинично значение Атанас Ангелов REVIEWS 3-8 Rehabilitation care for patients with chronic obstructive pulmonary disease Nikolay Nedev 9-14 Rehabilitation care in patients subjected to surgical intervention for lower lung volume reduction Nikolay Nedev Methods for assessment of cardiac fibrosis. Part II Antoniya Kisheva Characteristics of atrial fibrillation in older people Vesela Todorova, Tatyana Chalakova Variables and biomarkers in patients with sleep-related respiratory disorders Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance Atanas Angelov КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТ С ЕМБОЛИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ С НЕЯСЕН ПРОИЗХОД Весела Тодорова, Антония Кишева, Евгения Калевска, Пенчо Кратунков CASE REPORT WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE Vesela Todorova, Antoniya Kisheva, Evgeniya Kalevska, Pencho Kratunkov

2 Сърце - бял дроб година 24, 2018 Heart - Lung (Varna) Volume 24, 2018 ГЛАВЕН РЕДАКТОР Доц. д-р Диана ПЕТКОВА, Варна ЗАМ. ГЛАВЕН РЕДАКТОР Доц. д-р Ангел АНГЕЛОВ, Варна ОТГОВОРЕН СЕКРЕТАР Д-р Антония КИШЕВА, Варна РЕДАКЦИОННА КОЛЕГИЯ Проф. д-р Йото ЙОТОВ, Варна Проф. д-р Красимира КИСЬОВА, Варна Проф. д-р Николай ПЕНКОВ, Варна Проф. д-р Христо ЦЕКОВ, Варна Проф. д-р Димитър КОСТАДИНОВ, София Проф. д-р Данаил ПЕТРОВ, София Проф. д-р Радослав РАДЕВ, Варна Проф. д-р Румен НЕНКОВ, Варна Доц. д-р Явор ИВАНОВ, Плевен Доц. д-р Христо ГАНЧЕВ, Варна Проф. д-р Светослав ГЕОРГИЕВ, Варна Доц. д-р Маринка ПЕНЕВА, Варна Доц. д-р Камен ЯНКОВ, Варна Проф. д-р Веселин ПЕТРОВ, Варна Проф. д-р Пламен ПАНАЙОТОВ, Варна Доц. д-р Атанас АНГЕЛОВ, Варна EDITOR-IN-CHIEF Assoc. prof. Diana Petkova, MD, PhD, Varna CO-EDITOR-IN-CHIEF Assoc. prof. Angel Angelov, MD, PhD, Varna MANAGING EDITOR Antoniya Kisheva, MD, PhD, Varna EDITORIAL BOARD Prof. Yoto Yotov, MD, PhD, Varna Prof. Krasimira Kisyova, MD, PhD, DSc, Varna Prof. Nikolay Penkov, MD, PhD, DSc, Varna Prof. Hristo Tsekov, MD, PhD, Varna Prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD, Sofia Prof. Danail Petrov, MD, PhD, DSc, Sofia Prof. Radoslav Radev, MD, PhD, Varna Prof. Rumen Nenkov, MD, PhD, Varna Assoc. prof. Yavor Ivanov, MD, PhD, Pleven Assoc. prof. Hristo Ganchev, MD, PhD, Varna Prof. Svetoslav Georgiev, MD, PhD, Varna Assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD, Varna Assoc. prof. Kamen Yankov, MD, PhD, Varna Prof. Veselin Petrov, MD, PhD, Varna Prof. Plamen Panayotov, MD, PhD, Varna Assoc. prof. Atanas Angelov, MD, PhD, Varna Издание на Асоциация Сърце-бял дроб - Варна Адрес на редакцията: 9010 Варна ул. Христо Смирненски 1 МБАЛ Св. Марина ЕАД за сп. СЪРЦЕ-БЯЛ ДРОБ доц. д-р Йото Йотов, д.м. Journal of the Heart-Lung Association, Varna Address for corre spon dence: BG-9010 Varna, Bulgaria 1 Hristo Smirnenski Street St. Marina University Hospital HEART-LUNG (Varna) Assoc. Prof. Yoto Yotov, MD, PhD СЪРЦЕ-БЯЛ ДРОБ, година 24, 2018 Гл. редактор: доц. д-р Диана ПЕТКОВА, Варна Отг. секретар: д-р Антония КИШЕВА, Варна Езиков редактор: Йорданка Петева, Галя Христоскова Превод: Йорданка Петева Предпечат: Емилия Йорданова Корица: Магдалена Радкова Литературна група: III-3 Дадена за печат: 2018 г. Излязла от печат: 2018 г. ISSN Асоциация Сърце-бял дроб - Варна, 2018

3 Сърце-бял дроб, 24, 2018, 3-7 Медицински университет - Варна РЕХАБИЛИТАЦИОННИ ГРИЖИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ Николай Недев УС Рехабилитатор, Медицински колеж, Медицински университет Варна РЕЗЮМЕ Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е често срещана, предотвратима и лечима болест, характеризираща се с персистиращи респираторни симптоми и обструкция на дихателните пътища и/ или алвеоларни увреждания, обичайно причинени от значима експозиция на вредни частици или газове. Найчестите респираторни симптоми са задух, кашлица и/или експекторация. Пациентите подценяват тези симптоми. Болестта е водеща причина за смъртност. Тя засяга около 329 милиона души в цял свят. Тези данни показват увеличение от 65% от 1990 г. насам. През 2013г. болестта бележи повишаване с смъртни случая, спрямо през 1990 г. Броят на леталните случаи се предвижда да продължи да нараства, поради по-изразеното излагане на рисковите фактори, от които най-вече тютюнопушенето. Прогнозите сочат, че до 2020 г. тази негативна тенденция ще се задълбочи. Според различни оценки 4 6% от населението над 40-годишна възраст в Европа страда от ХОББ, като честотата на заболяването нараства с възрастта. Дейности от ежедневния живот, като изкачване на стълби или наклон, се превръщат в ежедневна битка за живеещи с ХОББ. Повечето хора не прекарват времето си, мислейки за своето дишане, но ежедневието на други е изпълнено с това. ХОББ е тежко заболяване, но са известни стъпки, с които да се избегне влошаване на състоянието. Тези тревожни данни са силен аргумент за необходимостта да се направи повече за хората с ХОББ, за по добро качество на живот и оптимизиране на физическата активност. Цел на изследването е да се направи преглед на литературата за ползата от респираторна физиотерапия. Ключови думи: ХОББ, физиотерапия ВЪВЕДЕНИЕ Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е често срещана, предотвратима и лечима болест, характеризираща се с персистиращи респираторни симптоми и обструкция на дихателните пътища и/или алвеоларни увреждания, обичайно причинени от значима експозиция на вредни частици или газове. Най-честите респираторни симптоми са задух, кашлица и/или експекторация. Heart-Lung (Varna), 24, 2018, 3-7 Medical University of Varna REHABILITATION CARE FOR PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE ABSTRACT Nikolay Nedev ТRS Rehabilitator, Medical College, Medical University of Varna Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common, preventable and treatable disease characterized by persistent respiratory symptoms and airway obstruction, and/or alveolar damage, usually caused by significant exposure to harmful particles or gas. The most common respiratory symptoms are shortness of breath, cough, and/or expectoration. Patients underestimate these symptoms. Illness is the leading cause of mortality. It affects around 329 million people worldwide. These figures show an increase of 65% since In 2013, the disease increased by 2,900,000 deaths, up from 2,400,000 in The number of deaths is expected to continue increasing, due to more pronounced exposure to risk factors, the most significant of which is smoking. Prognosis indicates that by 2020 this negative trend will deepen. According to various estimates, 4-6% of the population over 40 in Europe suffers from COPD, with the incidence of the disease increasing with age. Daily activities, such as climbing stairs or walking on a slope, become a daily battle for those living with COPD. Most people do not spend time thinking about their breathing, but other people s daily lives are centered around it. COPD is a serious illness, but there are some steps to prevent it from getting worse. This worrying data is a strong argument in the need to do more for people with COPD to keep their condition under control. The purpose of the study is to review the literature on the usefulness of respiratory physiotherapy. Keywords: COPD, physiotherapy INTRODUCTION Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common, preventable and treatable disease characterized by persistent respiratory symptoms and airway obstruction, and/or alveolar damage, usually caused by significant exposure to harmful particles or gas. The most common respiratory symptoms are shortness of breath, cough, and/or expectoration. Patients underestimate these symptoms. Illness is the leading cause of mortality. It affects around 329 million people worldwide. These figures show an increase of 65% since In 2013, the disease increased by 2,900,000 deaths, up from 2,400,000 in The 3

4 Nikolay Nedev Пациентите подценяват тези симптоми. Болестта е водеща причина за смъртност. Тя засяга около 329 милиона души в цял свят. Тези данни показват увеличение от 65% от 1990 г. насам. През 2013 г. болестта бележи повишаване с смъртни случая, спрямо през 1990 г. Броят на леталните случаи се предвижда да продължи да нараства, поради по-изразеното излагане на рисковите фактори, най-вече от които тютюнопушенето. Прогнозите сочат, че до 2020 г. тази негативна тенденция ще се задълбочи. Според различни оценки 4 6% от населението над 40-годишна възраст в Европа страда от ХОББ, като честотата на заболяването нараства с възрастта (4). Дейности от ежедневния живот, като изкачване на стълби или наклон, се превръщат в ежедневна битка за живеещи с ХОББ. Повечето хора не прекарват времето си, мислейки за своето дишане, но ежедневието на други е изпълнено с това. ХОББ е тежко заболяване, но са известни стъпки, с които да се избегне влошаване на състоянието. Тези тревожни данни са силен аргумент за необходимостта да се направи повече за хората с ХОББ, за по добро качество на живот и оптимизиране на физическата активност. Пациенти с тежка ХОББ стават прогресивно по-малко мобилни и намаляват ежедневните си активности (ЕА). Загубата на мускулна маса е често срещана находка и оказва негативно влияние за общото им състояние. Натрупването на телесно тегло, мускулна маса и сила са свързани с по-добра поносимост към упражнения и води до възможността за по-дълго преживяване. В този смисъл подобряване на функцията на мускулите е подходяща терапевтична цел при пациенти с ХОББ. Намалената физическата активност е един от основните предиктори за смъртност от всички причини при пациенти с ХОББ, а повишената активност е свързана с по-добри прогнози в борбата за преживяване. Следователно не е изненадващо, че рехабилитацията има благоприятен ефект върху симптомите и качеството на живот, свързано със здравето, особено при стабилни пациенти с ХОББ. Мултидисциплинарната рехабилитация може да подобри периферната и дихателната мускулна функция, както и дейностите от ежедневния живот (ДЕЖ). Приложението на респираторната физиотерапия може да се осъществи независимо от местоположението (1). В стационарни условия може да се осъществи рехабилитация, в която пациентът е приет директно по показания и констатирана необходимост от грижи по време на приема по причина обостряне на здравословното му състояние. Тази обстановка е number of deaths is expected to continue increasing, due to more pronounced exposure to risk factors, the most significant of which is smoking. Prognosis indicates that by 2020 this negative trend will deepen. According to various estimates, 4-6% of the population over 40 in Europe suffers from COPD, with the incidence of the disease increasing with age (4). Daily activities, such as climbing stairs or walking on a slope, become a daily battle for those living with COPD. Most people do not spend time thinking about their breathing, but other people s daily lives are centered around it. COPD is a serious illness, but there are some steps to prevent it from getting worse. This worrying data is a strong argument in the need to do more for people with COPD to keep their condition under control. Patients with severe COPD become progressively less mobile and decrease their daily activity (DA). Muscle loss is a common thing and has a negative effect on their general condition. Weight gain, muscle mass, and strength are associated with greater exercise tolerance and lead to the possibility of increased lifespan. In this sense, improving muscle function is an appropriate therapeutic goal in patients with COPD. Reduced physical activity is one of the major predictors of all-cause mortality in COPD patients, and increased activity is associated with better prognosis in the fight for survival. It is therefore not surprising that rehabilitation has a beneficial effect on the symptoms and the quality of life associated with health, especially in stable COPD patients. Multidisciplinary rehabilitation can improve peripheral and respiratory muscle function, as well as activities of daily living (ADL). Respiratory physiotherapy can be administered regardless of location (1). In stationary conditions, rehabilitation may be performed in which the patient is admitted directly as indicated, and a need for care is ascertained during admission depending on the aggravation of the health state. This setting is more appropriate for patients with serious illness. A potential drawback would be the lack of health insurance, or if particular services are not covered by health insurance. Outpatient respiratory physiotherapy is the most commonly used and can be performed in a hospital unit serving respiratory patients or in a separate, specialized practice. Its potential benefits include cost-effectiveness, a safe environment and the availability of trained staff. Most of the studies describing the benefits of respiratory physiotherapy have come from hospital outpatient programs. Home rehabilitation is the most comfortable for the patient. This method can extend the benefits of reha- 4

5 Rehabilitation Care for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease по-подходяща за пациенти с тежко заболяване. Потенциален недостатък би била липсата на здравно осигуряване или по-конкретно услуги, които не се покриват от здравното осигуряване. Респираторната физиотерапия в амбулаторни условия е най-често използваната и може да се осъществи в болнично звено, обслужващо респираторни пациенти, или в самостоятелна обособена специализирана практика. Потенциалните й предимства включват ефективност на разходите, безопасна среда и наличие на обучен персонал. По-голямата част от изследванията, описващи ползите от РФ, са получени от болнични амбулаторни програми. Домашната рехабилитация е найудобното място за пациента. Този метод може да удължи ползите от рехабилитацията, въпреки че при пациенти с тежко увреждане той може да не е толкова удачен и ефективен, тъй като е лимитиран от уврежданията на пациента. Потенциалните недостатъци на домашната рехабилитация включват ограничено присъствие на мултидисциплинарен екип, относителна наличност на оборудване и непокрита здравноосигурена услуга. Съвършенството на една такава програма би могло да се подсигури чрез създаване на прицелна рехабилитационна програма в домашна среда с участието на мултидисциплинарен екип (3,10). СЪЩНОСТ Респираторната физиотерапия е програма с широк спектър, която има за цел да подобри физическото състояние и да повиши психичното благосъстояние на хората с хронични респираторни заболявания. Липсата на физически упражнения води до понижаване на мускулния тонус при болни с ХОББ, нарушава механиката на дишане, което от своя страна води до по-проявена и утежнена съпътстваща болестта симптоматика, повишаване честотата на обострянията и прояви на дихателна недостатъчност. Липсата на физическа активност може да отключи порочен кръг, който да доведе до сърдечни неразположения и проблеми с опорно-двигателния апарат. Физическите упражнения се оказаха полезни при пациенти с ХОББ, чрез подобряване на функционалния капацитет и подпомагане на тонуса на дихателната мускулатура. Аеробните упражнения със съпротивление в тренировъчния процес се използват широко в респираторната физиотерапия при хронични белодробни заболявания. Основната цел на тази рехабилитация е да се подобри функционалният капацитет и по този начин да се подобри качество на живот (78). bilitation, although in severely impaired patients it may not be as successful and effective as it is limited by the patient s disability. Potential disadvantages of home rehabilitation include the limited presence of a multidisciplinary team, only partial availability of equipment, and not being covered by health insurance. The perfection of such a program could be ensured by creating a targeted rehabilitation program in a home environment with the participation of a multidisciplinary team (3,10). ESSENCE Respiratory physiotherapy is a broad-spectrum program that aims to improve physical state and increase the mental well-being of people with chronic respiratory illnesses. Lack of exercise leads to a decrease in muscle tone in patients with COPD, disrupts the breathing mechanics, which in turn leads to more manifested and aggravated concomitant disease symptoms, increased frequency of exacerbations and manifestations of respiratory failure. Lack of physical activity can unlock a vicious circle that can lead to cardiac ailments and musculoskeletal problems. Exercise has been proven beneficial in COPD patients by improving functional capacity and supporting respiratory muscle tone. Aerobic exercise with resistance included in the training process are widely used in respiratory physiotherapy in chronic pulmonary diseases. The main objective of this rehabilitation is to improve functional capacity and thus to improve quality of life (7,8). A number of researchers have cited the effects of respiratory physiotherapy, which are: Exercise improves gas exchange; Breathing mechanics and shortness of breath are improved; The strength of the expiratory and inspiratory muscles is increased; Exercise tolerance is improving; The mechanical efficiency of breathing is also improved and the vital capacity is increased; Improves overall quality of life, relieves symptoms of anxiety and depression; Hospital stay is reduced. The following recommendations should be taken into account when setting up an individual rehabilitation program: The exercise plan must be individually tailored to the patient s illness and abilities. In a state of persistence, aerobic exercise is recommended as part of pulmonary rehabilitation. Interval training, which is represented by the 5

6 Nikolay Nedev Редица изследователи посочват ефектите на респираторната физиотерапия, които са: Физическото упражнението подобрява газообмена; Механиката на дишане се подобрява и задухът намалява; Силата на експираторните и инспираторните мускули се повишава; Толерантността към упражнения се подобрява; Механичната ефективност на дишането също се подобрява и жизненият капацитет се увеличава; Подобрява се цялостното качество на живота, облекчават се симптомите на тревожност и депресия; Престоят в болница се намален. При изграждане на индивидуалната рехабилитационна програма трябва да се имат предвид следните препоръки: Предписанието на упражнения трябва да бъде индивидуално съобразено с болестта и възможностите на пациента. В състояние на устойчивост аеробните упражнения се препоръчват като част от белодробна рехабилитация. Интервалното обучение, което се представя с присъствието на период между две групи упражнения, дава възможност за увеличаване на натоварването от упражнения. За долните крайници препоръчваните упражнения са: ходене, джогинг, гребане, колоездене и плуване. Сърдечната честота, кислородната консумация и оценката на възможно натоварване се вземат предвид, докато се предписва интензивността на упражненията. Упражненията както с ниска, така и с висока интензивност, са полезни при белодробни заболявания с различна тежест, като се има предвид, че ползите от тренировката се увеличават с увеличаване на интензивността. Препоръчва се упражняване с целеви сърдечен ритъм за поне минути. Ако пациентът е в състояние да извърши минути непрекъснато упражнение в рамките на целевия диапазон на сърдечната честота, тогава се препоръчват 3-5 равномерно разположени сесии. Във всички случаи продължителността на тренировката варира в зависимост от индивидуалната толерантност на пациента. Честите периоди на почивка могат да бъдат запълнени с упражнения, с които да се постигате общо 20 до 30 минути тренировка с прекъсвания (2,5). presence of a period between two groups of exercises, makes it possible to increase the exercise load. For the lower limbs, the recommended exercises are: walking, jogging, rowing, cycling, and swimming. Heart rate, oxygen consumption, and assessment of possible exercise are taken into account while prescribing the intensity of exercise. Both lowand high-intensity exercises are useful in pulmonary conditions, since the benefits of the workout increase with increasing intensity. Both low- and high-intensity exercises are useful for pulmonary diseases of varying severity, given that the benefits of the workout increase with increasing intensity. Exercise with a target heart rate for at least minutes is recommended. If the patient is able to perform minutes of continuous exercise within the target heart rate range, then 3-5 evenly spaced sessions are recommended. In all cases, the duration of training varies depending on the individual patient s tolerance. Frequent rest periods can be filled with exercises to achieve a total of 20 to 30 minutes of training with breaks (2,5). CLINICAL TRIAL RESULTS After rehabilitation has been conducted in various conditions, patients report improvement of the quality of life, reduction of respiratory symptoms, increased exercise tolerance, and the ability to perform daily activities, leading to greater independence. The number of COPD patients worldwide who benefit from a pulmonary rehabilitation program is not small. Although some report that one quarter to one third do not respond to it, this is the reason why part of the studies fail to identify important moments of success or failure of the treatment. A large, prospective, controlled study is needed to investigate the possible effect of pulmonary rehabilitation on mortality. However, as COPD patients are more exercise tolerant and being hospitalized less often after rehabilitation, survival rates are increasing. Since pulmonary rehabilitation provides these benefits, it is reasonable to note that it is an effective tool for protecting human health (6,9). CONCLUSION Literature data indicates that respiratory physiotherapy reduces shortness of breath, increases exercise tolerance, promotes better psycho-emotional state and improves the quality of life in patients with COPD. For best results, patients should be carefully selected to make best use of physical resources and to maxi- 6

7 Rehabilitation Care for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease РЕЗУЛТАТИ ОТ КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ След проведена рехабилитация в различни условия пациенти съобщават за подобряване на КЖ, намаляване на респираторните симптоми, повишаване на толерантността към упражнения и способността им да извършват дейности от ежедневния живот (ДЕЖ), водещи до по-голяма независимост. Не е малък броят пациенти по света с ХОББ, които се възползват от белодробна програма за рехабилитация. Въпреки че някои съобщават, че една четвърт до една трета от тях не дават отговор и това се явява причина част от проучванията да не успяват да идентифицират важни моменти на успеха или неуспеха от лечението. Необходими са големи, проспективни, контролирани проучвания, за да се проучи възможният ефект от белодробната рехабилитация върху смъртността. Въпреки това, тъй като пациентите с ХОББ са с по-добра поносимост към упражнения и по-ниска степен на хоспитализация след проведена рехабилитация, процентите на преживяемост се повишават. След като белодробната рехабилитация осигурява тези ползи, е разумно да се отбележи, че тя е ефективен инструмент за опазване на човешкото здраве (6,9). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Литературните данни сочат, че респираторната физиотерапия намалява задуха, повишава поносимостта към упражнения, благоприятства психо-емоционалното състояние и подобрява КЖ при пациенти с ХОББ. За достигане на най-добри резултати пациентите трябва да бъдат внимателно подбрани, за да бъдат използвани най-добре физикалните ресурсите, за да е възможно да се извлекат максимални ползи от рехабилитационната грижа. Въпреки че съществуват нерешени въпроси, респираторните рехабилитационни програми трябва да бъдат задължително включени в комплексното лечение на пациенти с ХОББ и други хронични респираторни заболявания. Нещо повече! Необходимо е, освен включването, да се създадат възможности и за дългосрочен достъп. Адрес за кореспонденция: Николай Недев, д.оз. УС Рехабилитатор Медицински колеж Медицински университет Варна бул. Цар Освободител 84 Варна, mize the benefits of the rehabilitation care. Although there are unresolved issues, respiratory rehabilitation programs should be included in the comprehensive treatment of COPD patients and other chronic respiratory diseases. Something more! In addition to including it, it is also necessary to create opportunities for long-term access. Address for correspondence: Nikolay Nedev, PhD ТRS Rehabilitator Medical College of Varna 84 Tsar Osvoboditel Blvd, Varna REFERENCES 1. Blondeel A. Demeyer H. Janssens W. Troosters T. The role of physical activity in the context of pulmonary rehabilitation. COPD Dec;15(6): Cuccurullo S. Physical Medicine and Rehabilitation Board Review. 2015; 3: Ergün P. Kaymaz D. Günay E. Erdoğan Y. Turay UY. Demir N at all. Comprehensive out-patient pulmonary rehabilitation: Treatment outcomes in early and late stages of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Thorac Med. 2011; 6(2): Global initiative for chronic obstructive lung disease. Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Edition Jane R. Richard C. Michael M. Linda N. Carolyn R. Pulmonary rehabilitation for COPD. Respiratory Med.2005; 99 S19 S Kleeberg SR. Levitt RC. Zhang LY.et all. Linkage analysis ofsusceptibility to ozone-induced lung inflammation in inbred mice. Nat Genet. 1997; 17: Ringbeak Th. Martinez G. Lange P. A Comparison of the Assessment of Quality of Life with CAT, CCQ, and SGRQ in COPD Patients Participating in Pulmonary Rehabilitation. 2012; 3: Sheetu S, Virendra S Pulmonary Rehabilitation in COPD. Supplement to JAPI. Feburary 2012 VOL Wei-Chun Lin, Tsuey-Yuan Huang, Chieh-Yu Liu, Mei-Ling Yeh, Chia-Hui Yu, Shiow-Li Hwang. Validation of the Clinical COPD Questionnaire in Taiwan. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2016, 3: Wijkstra PJ. Van Altena R. Kraan J. Otten V. Postma DS. Koeter GH. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease improves after rehabilitation at home. European Respiratory Journa.l 1994; 7:

8 Сърце-бял дроб, 24, 2018, 8-13 Медицински университет - Варна РЕХАБИЛИТАЦИОННИ ГРИЖИ ПРИ ПАЦИЕНТИ, ПОДЛОЖЕНИ НА ОПЕРАТИВНА ИНТЕРВЕНЦИЯ ЗА НАМАЛЯВАНЕ ОБЕМА НА БЕЛИТЕ ДРОБОВЕ Николай Недев УС Рехабилитатор, Медицински колеж, Медицински университет Варна Heart-Lung (Varna), 24, 2018, 8-13 Medical University of Varna REHABILITATION CARE IN PATIENTS SUBJECTED TO SURGICAL INTERVENTION FOR LOWER LUNG VOLUME REDUCTION Nikolay Nedev ТRS Rehabilitator, Medical College, Medical University of Varna РЕЗЮМЕ Емфиземът е фенотип на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), която се дефинира като анормално и постоянно разширяване на дихателните пространства, отдалечени от терминалните бронхиоли и разрушаване на алвеоларните стени. Емфиземът се проявява клинично със задух чрез ограничаване на въздушния поток, хиперинфлация и загуба на газообменни повърхности в белите дробове (известен също като увеличено физиологично мъртво пространство). Оперативната интервенция за намаляване на обема на белите дробове (ОИНОБД, наричана още редукционна пневмопластика или двустранна пневмектомия) е хирургична техника, която може да бъде от полза за някои пациенти с напреднал емфизем, които имат лош контрол върху заболяването си, въпреки максималната медикаментозна терапия. Белодробната рехабилитация (БР) е неразделна част при подготовката и възстановяването от хирургичната интервенция. БР има значително място и роля в подпомагане на възстановяването и качеството на живот на пациенти, подложени на ОИНОБД. Целта на изследването е да представи ролята на белодробната рехабилитация в ОИНОБД, да се представят компонентите и да се опишат очакваните ползи. Ключови думи: ХОББ, емфизем, качество на живот, рехабилитация ВЪВЕДЕНИЕ Емфиземът е фенотип на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), която се дефинира като анормално и постоянно разширяване на дихателните пространства, отдалечени от терминалните бронхиоли и разрушаване на алвеоларните стени. Емфиземът се проявява клинично със задух чрез ограничаване на въздушния поток, хиперинфлация и загуба на газообменни повърхности в белите дробове (известен също като увеличено физиологично мъртво пространство). Оперативната интервенция за намаляване на обема 8 ABSTRACT Emphysema is a phenotype of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), defined as an abnormal and permanent expansion of the respiratory space distant from the terminal bronchioles and destruction of the alveolar walls. Emphysema manifests clinically with shortness of breath by restricting airflow, hyperinflation, and loss of gas exchange surfaces in the lungs (also known as increased physiologic dead space). Lung volume reduction surgery (LVRS), also called reduction pneumoplasty or bilateral pneumonectomy, is a surgical technique that may be helpful for some patients with advanced emphysema who have poor control of their disease despite maximum dose of medication. Pulmonary rehabilitation (PR) is an integral part of the preparation and recovery from surgical interventions. PR has a significant place and role in supporting the recovery and quality of life of patients undergoing LVRS. The purpose of the study is е to present the role of PR in LVRS, outline the components and describe the expected benefits. Keywords: COPD, emphysema, quality of life, rehabilitation INTRODUCTION Emphysema is a phenotype of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), defined as an abnormal and permanent expansion of the respiratory space distant from the terminal bronchioles and destruction of the alveolar walls. Emphysema manifests clinically with shortness of breath by restricting airflow, hyperinflation, and loss of gas exchange surfaces in the lungs (also known as increased physiologic dead space). Lung volume reduction surgery (LVRS), also called reduction pneumoplasty or bilateral pneumonectomy, is a surgical technique that may be helpful for some patients with advanced emphysema who have poor control of their disease despite maximum dose of medication. Pulmonary rehabilitation (PR) is an integral part of the preparation and recovery from surgical interventions (SIs). PR has a significant place and role in supporting

9 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction на белите дробове (ОИНОБД, наричана още редукционна пневмопластика или двустранна пневмектомия) е хирургична техника, която може да бъде от полза за някои пациенти с напреднал емфизем, които имат лош контрол върху заболяването си, въпреки максималната медикаментозна терапия. Белодробната рехабилитация (БР) е неразделна част при подготовката и възстановяването от хирургичната интервенция. БР има значително място и роля в подпомагане на възстановяването и качеството на живот на пациенти, подложени на ОИНОБД (1,12). Съобщава се, че следоперативните усложнения достигат до 30% след торакотомия и белодробна резекция при пациенти с ХОББ (19). Повечето от усложненията се дължат на промяна в обема на белите дробове в отговор на дисфункция на дихателните мускули и промени в механиката на гръдната стена в отговор на оперативна интервенция (7). По принцип предоперативната подготовка, комбинирана с физическа рехабилитация и ранна екстубация и мобилизация, може да подобри клиничните резултати при високорискови оперативни интервенции (12). Използвайки предварителните знания за периоперативните грижи, НПЛЕ (Национално проучване за лечение на емфизема) предостави координирани грижи от специализирани екипи от торакални хирурзи, пулмолози, анестезиолози, както и рехабилитационен и сестрински персонал, прилагайки стратегии за намаляване на следоперативните усложнения и повишаване възможностите за възстановяване. Белодробна рехабилитация при ХОББ ХОББ е четвъртата най-голяма причина за смърт в Съединените щати, като изчисленото национално разпространение варира между 14 и 20 милиона души (5). По плащания в категория инвалидност се нарежда на второ място след сърдечните заболявания. При пациенти с ХОББ, които са кандидати за ОИНОБД, НПЛЕ установи белодробната рехабилитация като съществен терапевтичен не фармакологичен метод. Фокусът на рехабилитацията е да подобри функцията, да облекчи физиологичните ефекти и да подобри психосоциалната адаптивност. Ранните програми за лечение и рехабилитация вече са приета практика (17,18). Предимства на белодробната рехабилитация Основните белодробни рехабилитационни цели за пациенти преди ОИНОБД са повишаване на функцията, подобряване на КЖ и намаляване на задуха. Рехабилитацията подготвя пациентите както физически, така и психологически за предизвикателното и трудно възстановяване. Множество проучвания показват намаляване на субективната диспнея по the recovery and quality of life of patients undergoing LVRS (1,12). Postoperative complications have been reported to reach 30% after thoracotomy and pulmonary resection in patients with COPD (19). Most of the complications are due to changes in lung volume in response to respiratory muscle dysfunction and changes in chest wall mechanics as a result of SI (7). In general, preoperative preparation combined with physical rehabilitation and early extubation and mobilization can improve clinical outcomes in high-risk SI (12). Using prior knowledge of perioperative care, NETT provided coordinated care to specialized teams of thoracic SI, pulmonologists, anesthesiologists, and rehabilitation and nursing staff, and implemented strategies to reduce postoperative complications and increase recovery options. Pulmonary Rehabilitation with COPD COPD is the fourth largest cause of death in the United States, with an estimated national prevalence of between 14 and 20 million people (5). Disability payments should be ranked second after heart disease. In patients with COPD who are candidates for LVRS, NETT identified PR as significant. The focus of rehabilitation is to improve function, alleviate physiological effects and improve psychosocial adaptability. Early treatment and rehabilitation programs are an already accepted practice. (17,18) Benefits of Pulmonary Rehabilitation The main PR goals for patients before undergoing LVRS are to increase function, improve the quality of life, and reduce shortness of breath. Rehabilitation prepares patients both physically and psychologically for a challenging and difficult recovery. Multiple studies show a reduction in subjective dyspnea during daily activities (ADLs). Although breath measurement is qualitative, it is a clinical symptom that should be monitored. Breath scales are routinely used to quantify rehabilitation outcomes. (20,22) Elements of the LVRS Rehabilitation Program Smoking: In general, people who start a pulmonary rehabilitation program should either have stopped smoking or committed themselves to smoking cessation (1,11). Training: Training is essential to the PR program, the goals being: compliance with medical prescriptions, including dosage forms, use of oxygen, improving the environment and lifestyle, and striving to increase physical fitness. The benefits of training should have an impact on reducing hospitalizations and improving exacerbations. Educating patients alone would not be as effective as education combined with a rehabilitation program incorporating knowledge of motor activ- 9

10 Nikolay Nedev време на ежедневните дейности (ЕД). Въпреки че измерването на задух е качествено, това е клиничен симптом, който трябва да се следи. Скали за задух се използват рутинно за количествено определяне на резултатите от рехабилитацията (20,22). Елементи на рехабилитационна програма при ОИНОБД Тютюнопушенето: По принцип хората, които започват белодробна програма за рехабилитация, трябва или да са спрели да пушат, или да са се ангажирали с прекратяване на тютюнопушенето (1,11). Обучение: Обучението е от съществено значение за белодробната рехабилитационна програма, като целите са: спазване на лекарските предписания, в това число лекарствени форми, употреба на кислород, подобряване на средата и начина на живот и стремеж в повишаване на физическите възможности. Ползите от обучението следва да дадат отражение върху намаляване броя на хоспитализациите и подобряване на обострянията. Само по себе си обучението на пациентите не би било толкова ефективно, отколкото съчетано с програма за рехабилитация с включени в нея знания за двигателна активност (14,20). Основните образователни компоненти насочват вниманието върху: Съхранение на енергия: Основният принцип е, че всички дейности трябва да бъдат възможно най-ефективни, за да се запази енергията (16). Медикаменти: Много пациенти не познават лекарствените форми и тяхното действие и взаимодействие. Освен това те често използват неправилно инхалаторните си устройства. Обучението включва обсъждане на общи лекарства с преглед на механизмите на действие и страничните ефекти. Преглеждат се лекарствените взаимодействия, като се обръща внимание на лекарствата без рецепта (9). Кислородна терапия: Обучението за използване на домашна кислородотерапия е свързано със знания за правилно използване на кислорода. Домашната кислородотерапия подобрява преживяемостта и качеството на живот при пациенти в краен стадий на хронично белодробно заболяване (15). Хранителни консултации: Специалист по хранене или друг член на екипа може да извършва консултации, вариращи от групово обучение до интензивна индивидуална намеса. Диетата с по-високо съдържание на мазнини и протеини е подходяща при ХОББ (5). Специфично за заболяването обучение: Дидактическото обучение, специфично за заболяването, може да бъде осигурено с поредица от ity (14,20). The main educational components focus on: Energy conservation: The basic principle is that all activities must be as efficient as possible in order to conserve energy (16). Medication: Many patients are unaware of the dosage forms and their action and interaction. In addition, they often misuse their inhaler devices. Training involves discussing common medicines with an overview of the mechanisms of action and side effects. Drug interactions are reviewed, taking into account over-the-counter drugs (e.g., the interaction of pseudoephedrine and albuterol) (9). Training in the use of home oxygen therapy is related to the knowledge of proper use of oxygen. Home oxygen therapy improves survival and quality of life in patients with end-stage chronic lung disease (15). Nutrition counseling: A nutrition specialist or other team member can provide counseling ranging from group training to intensive individual intervention. A diet high in fat and protein is appropriate for COPD (5). Disease-specific training: Disease-specific didactic training can be provided with a series of materials that can be inserted into a loose leaf binder and updated during a PR program (3). Pulmonary prophylaxis: Patients should become familiar with pre-operative techniques to stimulate secretion, including aspects of physical therapy. These include percussion, postural drainage and more (2). Rehabilitation Phases and Specifics for Patients with LVRS There are 4 phases of rehabilitation for people undergoing LVRS: preoperative, perioperative, postoperative, and maintenance (3). Preoperative rehabilitation includes: 1. Diagnosis of COPD with proven need for SI; 2. A patient-specific prescription containing a comprehensive rehabilitation program that includes the patient s training, psychosocial and nutritional needs, oxygen needs, intensity, duration, and goals of the motor program; 3. The frequency and duration of training (three times a week, 6 to 8 weeks for a total of 18 to 24 sessions); 4. Precautions to be taken when specifying heart rate and blood pressure parameters and oxygen limits. Perioperative rehabilitation program: The perioperative program involves rapid mobilization. The goal is 10

11 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction материали, предоставени на пациента, актуализирани и да се използват по време на рехабилитационната програма (2). Белодробна профилактика: С техники за стимулиране на секрецията, включително аспекти на физикалната терапия, пациентите трябва да се запознаят предоперативно. Те включват перкусия, постурално дренаж и др. (3). Рехабилитационни фази и специфики за пациентите с ОИНОБД Има 4 фази на рехабилитация за хора, подложени на ОИНОБД: предоперативна, периоперативна, следоперативна и поддържаща (3). Предоперативна рехабилитация включва: 1. Диагностика на ХОББ с доказана необходимост от оперативна намеса; 2. Предписание, специфично за всеки пациент, съдържащо подробна рехабилитационна програма, която включва обучителни, психосоциалните и хранителните нужди на пациента, нуждите от кислород, интензивност, продължителност и цели на двигателната програмата; 3. Честотата и продължителността на тренировката (три пъти седмично, 6 до 8 седмици по общо 18 до 24 сесии); 4. Предпазни мерки, при които трябва да се посочат параметрите на сърдечната честота и кръвното налягане и кислородните граници. Периоперативна програма за рехабилитация: Периоперативната програма включва бърза мобилизация. Целта е в първия следоперативен ден пациентът да бъде вертикализиран до седеж. Тази програма трябва да съдържа 2 сесии на ден в продължение на седем дни, за да се увеличи максимално възстановяването. В идеалния случай интервалът от оперативната интервенция до изписване е 5 до 7 дни (6). Постоперативна програма за рехабилитация: Въпреки че повечето пациенти се прибират сравнително бързо след оперативната интервенция, някои пациенти може да се нуждаят от стационарна рехабилитация преди да се върнат у дома поради постоперативни усложнения. Домашната рехабилитация трябва да бъде кратък преход към амбулаторната програма. Изискванията на амбулаторната програма са същите, като тези за предоперативната фаза. Програмата за упражнения се прави веднъж или два пъти седмично (6). Поддържаща фаза: След приключване на постоперативната рехабилитация, постоянната подкрепа от семейството и членовете на мултидисциплинарния екип е от съществено значение за създаването на среда, която насърчава спазването на всички необto have the patient verticalized to a sitting position on the first postoperative day. This program should contain 2 sessions per day for seven days to maximize recovery. Ideally, the interval from the operative intervention to discharge is 5 to 7 days (6). Postoperative rehabilitation program: Although most patients return relatively quickly after the operative intervention, some patients may need inpatient rehabilitation before returning home due to postoperative complications. Home rehabilitation should be a brief transition to the outpatient program. The requirements of the outpatient program are the same as those for the preoperative phase. The exercise program is carried out once or twice a week (6). Maintenance phase: After completion of postoperative rehabilitation, ongoing support from the family and members of the multidisciplinary team is essential to creating an environment that encourages compliance with all necessary recommendations (13). CONCLUSION PR with COPD aims to maximize the quality of life and functional capacity of patients. For patients undergoing LVRS, rehabilitation plays an important role in all treatment periods. Preoperative and postoperative rehabilitation is necessary for LVRS because of the benefits it provides. The PR program prepares the patient for the procedure before and after SI, improves conditioning, and reduces pre- and postoperative complications. Address for correspondence: Nikolay Nedev, PhD RS Rehabilitator Medical College Medical University of Varna 84 Tsar Osvoboditel Blvd 9002 Varna nikolay.nedev@mu-varna.bg REFERENCES 1. American Thoracic Society. Cigarette smoking and health (the official statement of the American Thoracic Society). Am J Respir Dis. 1996; 153: Bach J.R. Moldover J.R. Cardiovascular, pulmonary, and cancer rehabilitation. Pulmonary rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil. 1996; 77: S45 S51. 11

12 Nikolay Nedev ходими препоръки (13). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Белодробната рехабилитация при ХОББ има за цел да увеличи максимално КЖ и функционалните показатели на пациентите. За пациентите, подложени на ОИНОБД, рехабилитацията играе важна роля във всички периоди на лечение. Предоперативна и следоперативна рехабилитация е от решаващо значение при пациенти с ОИНОБД поради добрите клинични резултати, които се отчитат при приложението й. Програмата за БР преди и след оперативната интервенция подготвя пациента за процедурата, подобрява кондицията и намалява пре- и постоперативните усложнения. Адрес за кореспонденция: Николай Недев, д.оз. УС Рехабилитатор Медицински колеж Медицински университет Варна бул. Цар Освободител 84 Варна, Bartels M.N. Pulmonary rehabilitation in severe emphysema. in: M. Argenziano, M.E. Ginsburg (Eds.) Lung volume reduction surgery. Humana Pr, Totowa; 2002: Celli. B.R. Snider G.L. Heffner J. et al. Standards for the diagnosis and care of patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: S78 S Creutzberg E.C. Schols A.M. Bothmer-Quaedvlieg F.C. and Wouters E.F. Prevalence of an elevated resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to body composition and lung function. Eur J Clin Nutr. 1998; 52: De Rose J.J. Steinglass K.M. The history of surgery for emphysema. in: M. Argenziano, M.E. Ginsburg (Eds.) Lung volume reduction surgery. Humana Pr, Totowa; 2002: Dureuil B. Management of COPD patients undergoing surgery. In: Simlowski T, Whitelaw WA, Derenne JP, editors. Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease. New York: Marcel Dekker; pp Fishman A. Martinez F. Naunheim K. et al. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. New Engl J Med. 2003; 348: Gilmartin M.E. Pulmonary rehabilitation (Patient and family education). Clin Chest Med. 1986; 7: Global initiative for chronic obstructive lung disease. Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Edition Goldstein R.S. Principles and practice of pulmonary rehabilitation. WB Saunders, Philadelphia; 1993: Grichnik KP. Hill SE. The perioperative management of patients with severe emphysema. J Cardiothorac Vasc Anesth 2003;17: Mahler D.A. Pulmonary rehabilitation. Chest. 1998; 113: 263S Make B. Collaborative self-management strategies for patients with respiratory disease. Respir Care. 1994; 39: Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet. 1981; 1:

13 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction 16. Milani R.V. Lavie C.J. Disparate effects of out-patient cardiac and pulmonary rehabilitation programs on work efficiency and peak aerobic capacity in patients with coronary disease or severe obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil. 1998; 18: National Emphysema Treatment Trial Research Group. Rationale and design of the National Emphysema Treatment Trial (a prospective randomized trial of lung volume reduction surgery. Chest. 1999; 116: National Emphysema Treatment Trial Research Group. Rationale and design of the National Emphysema Treatment Trial (a prospective randomized trial of lung volume reduction surgery). J Cardiopulm. Rehabil. 2000; 20: Reardon J. Awad E. Normandin E. Vale F. Clark B et al. The effect of comprehensive outpatient pulmonary rehabilitation on dyspnea. Chest. 1994; 105: Ries A.L. Kaplan R.M. Linberg T.M. Drewitt L.M. Effects of pulmonary rehabilitation on physiologic and psychosocial outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1995; 122: Thompson JP. Boyle JR. Thompson MM. Bell PR, Smith G. Nocturnal hypoxaemia and respiratory function after endovascular and conventional abdominal aortic aneurysm repair. Br J Anaesth 1999;82: Wijkstra P.J. van der Mark T.W. Kraan J. et al. Long-term effects of home rehabilitation on physical performance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153:

14 Сърце-бял дроб, 24, 2018, Медицински университет - Варна МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА МИОКАРДНАТА ФИБРОЗА (ЧАСТ II) Антония Кишева УС по кардиология, Първа катедра по вътрешни болести, Медицински университет -Варна Heart-Lung (Varna), 24, 2018, Medical University of Varna METHODS FOR ASSESSMENT OF CARDIAC FIBROSIS. PART II Antoniya Kisheva ES of Cardiology, First Department of Internal Diseases, Medical University of Varna РЕЗЮМЕ Биомаркерите могат да бъдат използвани за оценка на миокардната фиброза. Изследва се значението на проколагеновите пропептиди, матриксните металопротеинази, ST-2 и галектин-3. Най-много данни са натрупани при пациенти със сърдечна недостатъчност. Провеждат се проучвания и при предсърдно мъждене. Ключови думи: миокардна фиброза, биомаркери, проколагенови пропептиди, матриксни металопротеинази, ST-2, галектин-3 Биомаркерите намират все по-голямо място при диагностиката, лечението и проследяването на болните със сърдечно-съдови заболявания. Според определението на Националния институт по здравето на САЩ (National Institutes of Health) биомаркерите са биологични маркери като клетки, протеини и/ или метаболитни продукти, които могат да се измерят обективно и да се оценят като индикатор на нормален биологичен процес, патологичен процес или фармакологичен отговор на дадени терапевтични интервенции (1). Особено внимание се обръща на маркерите, свързани със сърдечното ремоделиране. Проучва се значението на такива, свързани с колагеновия синтез procollagen type I amino-terminal propeptide (PINP), procollagen type III aminoterminal propeptide (PIIINP) и carboxy-terminal propeptide of collagen I (PICP), протеазите, осигуряващи колагеновата деградация MMP и TIMP, както и carboxytelopeptide of collagen I fibrils (ICTP) пептид, който се освобождава при разцепването на колаген тип I от колагеназата. Проколагеновите пропептиди PICP, PINP, PIIINP и ICTP са лесни за изучаване (2, 3). Те отразяват количеството предсърден колаген. По време на синтезата на фибрилите, формиращи колаген тип I и тип III, се отцепват карбокси- и аминотерминалните от съответния проколаген и могат да бъдат открити в кръвта. Високата степен на интерстициална предсърдна фиброза показва висока степен на пространствена хетерогенност на интерстициалния колаген. ICTP може да служи като индекс на колагенова деградация. При пациенти с ПМ нивата на PIIINP са по-високи в сравнение с контроли. Биомаркерът корелира с фиброзата на ЛП и може да е ABSTRACT Biomarkers could be used for evaluation of myocardial fibrosis. The most studied are the procollagen peptides, the matrix metalloproteinases, ST-2 and galectin-3. We have observed the best evidence in heart failure patients. Trials are conducted also in atrial fibrillation. Keywords: cardiac fibrosis, biomarkers, procollagen peptides, matrix metalloproteinases, ST-2, galectin-3 Biomarkers play an important role in the diagnostics, treatment and follow-up of patients with cardiovascular diseases. The National Institute of Health, USA defines biomarkers as biological markers - cells, proteins and/or metabolite products, which can be measured objectively and evaluated as an indicator for normal biological processes, pathological processes or pharmaceutical response of therapeutic interventions (1). Markers of myocardial remodeling are of special interest. The most studied are markers associated with the synthesis of collagen - procollagen type I amino-terminal propeptide (PINP), procollagen type III amino-terminal propeptide (PIIINP) and carboxy-terminal propeptide of collagen I (PICP), proteases, providing collagen degradation MMP and TIMP, as well as carboxytelopeptide of collagen I fibrils (ICTP) peptide that is released by the cleaving of collagen I from the collagenase. The procollagen peptides are easy to study (2,3). They reflect the quantity of atrial collagen. During the synthesis of fibrils forming collagen type I and type III, carboxy- and amino-terminal peptides are cleaving and can be measured in blood. The high degree of interstitial atrial fibrosis shows a high degree of spatial heterogeneity of the interstitial collagen. ICTP may serve as an index of the collagen degradation. Patients with atrial fibrillation (AF) have higher levels of PIIINP than controls. The biomarker correlates with left atrial fibrosis and may be a predictor of postoperative AF. It is used for monitoring of the anti-remodeling effect of some drugs as aldosterone antagonists (4-7). The matrix metalloproteinases are a polygenic family of structurally and functionally homogenous proteolytic enzymes in balance with their tissue inhibitors (TIMPS). They regulate the turnover of the extracellular matrix and have a certain role in the atrial structural remodeling. During the collagen synthesis and degradation, an up- 14

15 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction предиктор на постоперативно ПМ. Той се използва за мониториране на антиремоделиращия ефект на някои лекарства напр. алдостеронови антагонисти (4-7). Матриксните металопротеинази са полигенно семейство от структурно и функционално хомогенни протеолитични ензими в баланс с техните тъканни инхибитори (TIMPs). Te регулират реорганизацията (turnover) на екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ) и имат определяща роля в предсърдното структурно ремоделиране. По време на колагеновата синтеза и деградация настъпва up-регулация на MMPs. При пациенти с перманентно предсърдно мъждене се установяват значително по-високи стойности на MMP-9 в сравнение с пароксизмално ПМ или синусов ритъм (р<0,001). При предсърдно мъждене, независимо от типа, има повишаване на MMP-3. ММР- 2 са сигнификантно по-високи при пароксизмално в сравнение с перманентно ПМ или контроли (р<0,001 за двете), при сравними стойности между перманентно ПМ и контроли. При перманентно ПМ се отчитат по-ниски стойности на TIMP-1 от пароксизмално. Потенциални индуктори на експресията на ММР са ангиотензин II, инфламаторни цитокини, повишена трансмурална разтегливост и TGF beta-1 (4, 8). Друг биомаркер, който интегрира фиброзата, възпалението и камерната разтегливост, е разтворимият протеин ST-2. Той се използва в допълнение към клиничните, ехографските и биохимичните маркери като N-терминалния пронатриуретичен пептид (NTproBNP) за оценка на ремоделирането и прогноза на смъртността при пациенти с остра и хронична сърдечна недостатъчност (9). През последните години се натрупаха редица доказателства за ролята на галектин-3 (гал-3), нов биомаркер за фиброзата и ремоделирането (10). Галектините са семейство разтворими β-галактозидсвързващи лектини, които играят важна регулаторна роля във възпалението, имунологичния отговор и неопластичния растеж. Te се свързват със специфични въглехидратни молекули, използвайки въглехидратразпознаваща област на галектина (11). Галектин-3 е най-добре проученият член на тази фамилия. Той е протеин с молекулно тегло kda и единствен притежава разширен N(амино)-краен домейн, състоящ се от тандемно повтарящи се къси аминокиселинни сегменти. Галектин-3 взаимодейства с множество лиганди въглехидрати като N-ацетилгалактозамин и негликозилирани молекули като повърхностни клетъчни рецептори (макрофаги) и екстрацелуларни рецептори (колаген тип IV). С-крайният домейн отговаря за лектиновата активност, а наличието на N-краен домейн е необходимо за пълната биологична активност на гал-3 (10). Галектин-3 се съдържа в редица тъкани (12). Той се намира предимно в цитоплазмата и понякога в ядрото или митохондриите. Експресията на гал-3 в здрави сърца е ниска, но с развитието на фиброзата настъпва бърза и значима up-регулация (13-16). Точната локализация на гал-3 не е докрай regulation of MMPs occurs. In patients with permanent AF the levels of MMP-9 are significantly higher than in patients with paroxysmal AF or sinus rhythm (p<0.001). In all AF patients there is a rise of MMP-3. MMP-2 is significantly higher in paroxysmal than in permanent AF or controls (p<0.001 for both) with comparable levels between permanent AF and controls. In permanent AF the values of TIMP-I are lower than in paroxysmal. Angiotensin II, some inflammatory cytokines, the increased transmural stretching, and TGF beta-1 are potential inductors of the expression of MMP (4,8). Another biomarker, which integrates fibrosis, inflammation, and ventricular stretching, is the soluble protein ST-2. It is used on top of the clinical, echographic and biochemical markers as N-terminal pro natriuretic peptide (NT-proBNP) for the assessment of the remodeling and prognosis of mortality in patients with acute and chronic heart failure (9). Recently there has been accumulation of evidence for galectin-3 (Gal-3), a new biomarker for fibrosis and remodeling (10). Galectins are a family of soluble β-galactoside binding lectins, which play an important role in inflammation, immunological response, and neoplastic growth. They bind specific carbohydrate molecules using a carbohydrate-recognition binding domain (11). Gal- 3 is the best studied member of this family. It is a kda protein and is the only one having also an N-terminal domain consisting of tandem short amino acid segments. Gal-3 interacts with a number of ligands carbohydrates, like N-acetylgalactosamine, and non-glycosylated molecules, like surface cell receptors (macrophages) and extracellular receptors (collagen type IV). The C-terminal domain is responsible for the lectin activity and the presence of the N-terminal domain is necessary for the full biological activity of Gal-3 (10). A number of tissues contain Gal-3 (12). It is found predominantly in the cytoplasm or sometimes in the nucleus of mitochondria. The expression of Gal-3 in healthy hearts is low, but with the development of a fibrotic process, there is a rapid and significant up-regulation (13-16). The exact localization of Gal-3 is not fully understood. Immunohistochemical and microscopic analyses of hypertrophied myocardium in rats show that Gal-3 binds predominantly in the matrix, fibroblasts, and macrophages (14). Gal-3 is necessary for the normal activity of phagocytes (17). Gal-3 stimulates the migration of macrophages (14,18). It liberates in ECM and circulation from activated macrophages as a response to inflammation. It is considered that Gal-3 stimulates the migration of macrophages. Gal-3 is detected on the fibrotic area together with fibroblasts and macrophages, but not with cardiomyocytes. In vitro trials on cultures of cardiac fibroblasts show that Gal-3 causes proliferation and collagen synthesis (13,19). The biomarker influences also the degradation of ECM components from TIMPs and MMPs (10). Elevation of Gal-3 is observed in other organs affected by fibrotic diseases, such as liver cirrhosis, idiopathic lung fibrosis, and chronic pancreatitis (13,14,20). The expression of Gal-3 is temporally and spatially associated with fibrosis 15

16 Antoniya Kisheva изяснена. Имунохистохимични и микроскопски анализи на хипертрофирал миокард при плъхове показват, че местата на свързване на гал-3 са предимно в матриксa, фибробластите и макрофагите (14). Гал-3 е необходим за нормалната фагоцитна активност (17). Той се освобождава в екстрацелуларното пространство и кръвообращението от активирани макрофаги в отговор на възпаление. Смята се, че гал-3 стимулира миграцията на макрофагите (14, 18). Гал-3 се намира на мястото на фиброзата заедно с фибробластите и макрофагите, но не и с кардиомиоцитите. Опити in vitro на култури от сърдечни фибробласти показват, че гал-3 причинява пролиферация и синтез на колаген (13, 19). Биомаркерът повлиява и разграждането на компоненти на екстрацелуларния матрикс от TIMPs и MMPs (10). Покачване на гал-3 се наблюдава и в други органи, засегнати от фибротични заболявания като чернодробната цироза, идиопатичната белодробна фиброза и хроничния панкреатит (13, 14, 20). Експресията на гал-3 е времево и пространствено свързана с фиброзата (21). При пациенти със сърдечна недостатъчност има натрупани доказателства за ролята на гал-3 като прогностичен маркер. Някои проучвания показват, че високите му нива се свързват с по-висок риск от настъпване на ПМ и стойностите корелират със степента на миокардната фиброза (22-24). Миокардната фиброза повлиява повечето сърдечносъдови заболявания и оценката й е от важно клинично значение. Необходими са допълнителни изследвания за установяването на този метод, който е надежден и може да бъде използван в ежедневната практика. Адрес за кореспонденция: Антония Кишева Факултет по медицина, Медицински университет Варна ул. Марин Дринов 55 Варна, (21). There is evidence in heart failure patients that Gal-3 is a marker of prognosis. Some studies show that high circulating levels are associated with a greater risk of AF onset. A correlation between Gal-3 values and the amount of myocardial fibrosis is found (22-24). Myocardial fibrosis influences most of the cardiovascular diseases and its assessment is clinically relevant. Additional studies are needed to determine this method, which is reliable and can be incorporated in the everyday practice. Address for correspondence: Antoniya Kisheva Faculty of Medicine Medical University of Varna 55 Marin Drinov St 9002 Varna tony_kisheva@yahoo.com REFERENCES: 1. Chow S, Maisel A, Anand I, Bozkurt B, de Boer R, et al. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 2017; 30;135(22):e1054- e1091. doi: /CIR Neuberger HR, Cacciatore A, Reil JC, Gräber S, Schäfers HJ. Procollagen propeptides: serum markers for atrial fibrosis? Clin Res Cardiol 2012; 101(8): doi: /s Dzeshka, MS, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. Cardiac fibrosis in patients with atrial fibrillation. JACC, 2015; 66 (8) doi: /j. jacc Sonmez О, Ertem FU, Vatankulu MA, Erdogan E, Tasal A, et al., Novel fibro-inflammation markers in assessing left atrial remodeling in nonvalvular atrial fibrillation, Med Sci Monit, 2014; 20: , DOI: /MSM Swartz MF, Fink GW, Sarwar MF, Hicks Gl, Yu Y, et al. Elevated pre-operative serum peptides for collagen I and III synthesis result in post-surgical atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2012; 60(18): Edwards NC, Ferro CJ, Kirkwood H, Chue CD, Young AA, et al. Effect of spironolactone on left ventricular systolic and diastolic function in patients with early stage chronic kidney disease. Am J Cardiol, 2010; 106: Udelson JE, Feldman AM, Greenberg B, Pitt B, Mukhergee R, et al. Randomized, double-blind,

17 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction multicenter, placebo-controlled study evaluating the effect of aldosterone antagonism with eplerenone on ventricular remodeling in patients with mild-to-moderate heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Circ Heart Fail, 2010; 3: Kalogeropoulos A, Tsiodras S, Rigopoulos A, Sakadakis E, Tryantafillis A, et al. Novel association patterns of cardiac remodeling markers in patients with essential hypertension and atrial fibrillation. BMC Cardiovascular Disorders, 2011; 11:77 9. Shah RV, Januzzi JL Jr. Soluble ST2 and galectin-3 in heart failure. Clin Lab Med., 2014; 34: de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression. Eur J Heart Fail, 2009; 11: Barondes SH, Cooper DNW, Gitt MA, Leffler H. Structure and function of a large family of animal lectins structure and function of a large family of animal lectins. J Biol Chem, 1994; 269, Dumic J, Dabelic S, Flögel M. Galectin-3: an open-ended story. Biochim Biophys Acta, 2006; 1760: Sharma U, Rhaleb NE, Pokharel S, Harding. Novel anti-inflammatory mechanisms of N-Acetyl- Ser-Asp-Lys-Pro in hypertension-induced target organ damage. Am J Physiol, 2008; 294:H1226 H Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, van Berlo JH, Cleutjens JP, Schroen B et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation, 2004; 110: Milting H, Ellinghaus P, Seewald M, Cakar H, Bohms B, Kassner A et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant, 2008; 27: Lok D, van der Meer P, de La Porte PB, Lipsic E, van Wijngaarden J, van Veldhuisen DJ et al. Galectin-3, a novel marker of macrophage activity, predicts outcome in patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007: Sano H, Hsu DK, Apgar JR, Yu L, Sharma BB, Kuwabara I et al. Critical role of galectin-3 in phagocytosis by macrophages. J Clin Invest, 2003; 112: Elliott MJ, Strasser A, Metcalf D. Selective upregulation of macrophage function in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor transgenic mice. J Immuno, 1991; 147: Liu Y-H, D Ambrosio M, Liao T, et al. N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 2009; 296(2):H404-H412. doi: /ajpheart Spinale FG. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: infl uence on cardiac form and function. Physiol Rev, 2007; 87: Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, Poirier F, Russo FP, Iredale JP, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: Chen D, Procter N, Goh V, Liu S, Chua S.J. et al, New onset atrial fibrillation is associated with elevated galectin-3 levels. International Journal of Cardiology, 2016; 223: Szadkowska I, Wlazeł RN, Migała M, Szadkowski K, Zielińska M, et al. The association between galectin-3 and clinical parameters in patients with first acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary angioplasty. Cardiol J, 2013; 20: Yalcin M, Gurses KM, Kocyigit D, Canpinar H, Canpolat U et al. The association of serum galectin-3 levelswith atrial electrical and 25. structural remodeling, J Cardiovasc Electrophysiol, 2015; 26:

18 Сърце-бял дроб, 24, 2018, Медицински университет - Варна 18 ОСОБЕНОСТИ НА ПРЕДСЪРДНОТО МЪЖДЕНЕ ПРИ ВЪЗРАСТНИ ПАЦИЕНТИ Весела Тодорова 1, Татяна Чалъкова 2 1 Медицински университет Варна 2 II клиника по кардиология, УМБАЛ Света Марина Варна, Медицински университет Варна РЕЗЮМЕ Честотата на предсърдното мъждене (ПМ) нараства с напредване на възрастта. То е свързано със значими последици за здравето. Дегенеративните промени и придружаващите заболявания създават анатомичен субстрат за аритмията. Пациентите над 65 години са с повишен емболичен риск. Препоръчва се изписването на не-витамин К антикоагуланти, като това става след оценка и на хеморагичния риск. Индивидуално се преценява изборът на стратегия контрол на ритъма или контрол на сърдечната честота. Контрол на ритъма може да се осъществи чрез електрическо кардиоверзио, фармакологично кардиоверзио или аблация. За контрол на сърдечната честота се препоръчва използването на бета-блокери. Ключови думи: предсърдно мъждене, възрастни хора, антикоагуланти Предсърдното мъждене е най-честата аритмия в клиничната практика. То се установява в около 2% от общата популация. Честотата му нараства значително с напредване на възрастта и достига до 10% в популацията над 75 години (1, 2). Пропорцията на възрастното население се увеличава и съответно се очаква да нарасне честотата на ПМ. Очаква се през 2060 г. населението на възраст над 55 години с ПМ в Европейския съюз да бъде 17,9 милиона (3). Това определя ПМ като значим не само медицински, но и социално-икономически проблем (4). ПМ е свързано със значителни последици за здравето (1). Увеличава се смъртността, особено сърдечно-съдовата. Рискът от емболичен мозъчен инсулт е 5 пъти по-висок. Влошена е когнитивната функция и се развива деменция (5). 10 до 40% от пациентите се хоспитализират всяка година (6). ПМ често е свързано с развитие на левокамерна дисфункция. Влошава се качеството на живот (7). Поради високия риск за инсулт при възрастни пациенти антикоагулантното лечение е ключово. Често е ненужно прекъсвано поради фактори, свързани с възрастта - мултиморбилитета на пациентите и надценяване риска от кървене. Освен ОАК лечението контролът Heart-Lung (Varna), 24, 2018, Medical University of Varna CHARACTERISTICS OF ATRIAL FIBRILLATION IN OLDER PEOPLE Vesela Todorova 1, Tatyana Chalakova 2 1 Medical University of Varna 2 Second Cardiology Clinic, St. Marina University Hospital - Varna, Medical University of Varnа ABSTRACT The prevalence of atrial fibrillation (AF) increases with aging. It is associated with serious health consequences. The degenerative changes and the comorbidities result in anatomical substrate for this arrhythmia. Patients over 65 years old have higher embolic risk. Prescription of nonvitamin K antagonists is recommended after evaluation of the hemorrhagic risk as well. The preferred strategy rhythm or rate control is selected based on the patient s characteristics. Rhythm control is performed by electrical cardioversion, pharmacological cardioversion or ablation. For rate control, beta-blockers are mostly recommended. Keywords: atrial fibrillation, older people, anticoagulants Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the clinical practice. It affects 2% of the general population. The incidence is increasing with age, reaching 10% in the population over 75 years of age (1,2). The proportion of elderly individuals is growing and respectively, the prevalence of AF increases. In 2060, the number of individuals over 55 years with AF is expected to be 17.9 million in the European Union (3). Thus, AF represents a significant medical and socioeconomic problem (4). AF leads to important health consequences (1). The mortality is increased, especially the cardiovascular one. The risk of embolic stroke is 5 times higher. The cognitive function is impaired and vascular dementia can develop (5). A total of 10-40% of AF patients are hospitalized each year (6). AF is often associated with left ventricular (LV) dysfunction. The quality of life is impaired (7). Because of the tremendous risk of stroke in older people oral anticoagulation (OAC) is a cornerstone in the therapy for AF. Often OAC is needlessly withheld because of age-associated factors such as multi-morbidities and overestimation of the bleeding risk. In addition to anticoagulation, rate and rhythm control is among the main strategies. Optimizing AF management using an integrated multidisciplinary approach is crucial particularly for the most vulnerable older individuals. Age is no longer a limiting factor for treatment modalities, including all kinds of invasive techniques. The relationship between AF and age is well-described in the literature. Aging itself is the most prominent risk factor for AF. It predisposes to different cardiovascular diseases and is characterized by myocardial fibrosis and atrial

19 Characteristics of atrial fibrillation in older people на честотата и ритъма е от непосредствено значение. Използването на интегриран мултидисциплинарен подход е от изключителна важност за оптимизирането на лечението на възрастните пациенти с ПМ. Възрастта не трябва да е ограничаващ фактор откъм лечение, включително и за инвазивни техники. Връзката между ПМ и възрастта е добре описана в литературата, тя е един от най-значимите рискови фактори. Възрастта сама по себе си е един от найизявените рискови фактори за ПМ. Тя предразполага към различни сърдечно-съдови заболявания и се характеризира с миокардна фиброза и предсърдна дилатация. Причина е за електрофизиологични промени в миокарда. Факторите, които допринасят за ПМ, могат да бъдат групирани на модифицируеми и немодифицируеми. Модифицируемите фактори са захарен диабет, индекс на телесна маса, хипертония и обструктивна сънна апнея (ОСА). Немодифицируемите рискови фактори включват генетична обремененост, етнос, пол и възраст (4). Застаряващото сърце предлага перфектна среда за развитие на ПМ. Възрастните хора често имат подлежащ анатомичен субстрат за ПМ поради налични структурни заболявания като ревматични митрални пороци, ИБС, АХ, СН, вродени пороци, перикардити, клапни заболявания, пулмонална хипертония и хронично белодробно сърце, сърдечна хирургия, коронарна артериална болест, синдром на болния синусов възел, предсърдна хипертрофия и други (8). Настъпват промени в хистопатологията на предсърдията, което води до фиброза на миокарда и предсърдна дилатация увеличавайки риска за ПМ (9-11). Повтарящите се епизоди на ПМ изменят проводимостта на клетките на миокарда и способстват за персистирането на аритмията. Екстракардиални предразполагащи фактори за ПМ (4) могат да бъдат напредналата възраст с последващите дегенеративни процеси, заболявания на щитовидната жлеза, захарен диабет, феохромоцитом, хемохроматоза, алкохолна токсичност, хипоксия, стрес, подагра (12), карцином (13) и др. Най-често ПМ при възрастни пациенти е свързано с наличие на клапни заболявания, хипертония и/ или дилатация на ЛП. Според проучвания клапните заболявания се срещат в 13 25% от пациентите с ПМ, главно митрални клапни увреди (14), включително пролапс и калцифициране на клапния пръстен. Връзката между ПМ и хипертонията е добре проучена. Според Фрамингамското проучване от хипертония страдат повече от 55% от пациентите с ПМ (8), според Cardiovascular Health Study повече антихипертензивна терапия се изписва на пациенти с ПМ (15). В ATRIA повече от 49% от пациентите с ПМ страдат и от хипертония (16). Докладите от AFFIRM, събрани главно сред възрастни пациенти с ПМ, показват 71% с придружаваща хипертония преди рандомизирането (17). Данни от същите проучвания сочат, че дилатацията на dilatation. It produces electrophysiological changes in the myocardium. There are numerous risk factors that increase the probability of AF and can be grouped into modifiable and non-modifiable risk factors. Modifiable risk factors are diabetes, body mass index, hypertension, and obstructive sleep apnea. Non-modifiable risk factors include genetics, ethnicity, gender, and age (4). The aging heart offers an ideal environment for the development of AF. Older people often have underlying anatomical substrate for AF because of structural heart diseases such as rheumatic valve lesions, ischemic heart disease, arterial hypertension, heart failure, congenital heart diseases, pericarditis, valvular diseases, pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale, cardiac surgery, coronary artery disease, sick sinus syndrome, atrial hypertrophy, etc. (8). These have been associated with histopathological and atrial chamber abnormalities, which result in myocardial fibrosis and atrial dilation thus increasing the risk of AF (9-11). Repeated episodes of AF alter the cell conduction and this results in a reduced threshold for AF triggers and conditions, which sustain AF. Therefore, it gives rise to additional risk factors, which contribute to its progression. Extra-cardiovascular predisposing factors for AF (4) could be aging with the concomitant degenerative changes, thyroid pathology, diabetes mellitus, pheochromocytoma, hemochromatosis, alcohol toxicity, hypoxia, stress, gout (12), cancer (13), and others. The most common association of AF in older people is with valve diseases, hypertension and/or left atrial dilatation. According to studies, valvular heart disease is found in 13 to 25% of patients with AF, predominantly mitral valve diseases (14), including mitral valve prolapse and calcification of the mitral annulus. The strong relation between AF and hypertension is now well established. According to the Framingham Heart Study hypertension was found in more than 55% of AF patients (8), in the Cardiovascular Health Study more antihypertensive drugs were prescribed to individuals with AF (15). As stated in the ATRIA study, more than 49% of patients with AF also had hypertension (16). As reported by the AFFIRM study, which enrolled predominantly elderly patients with atrial fibrillation, 71% of patients had a history of hypertension, prior to randomization (17). ANTICOAGULATION IN OLDER PEOPLE As both age and AF are independent risk factors for stroke, the older patient with AF is vulnerable to developing a stroke (18). Older patients are more likely to have a stroke even on OAC. According to the CHA2DS2-VASc score OAC is indicated in patients over 65 years of age. It is important to evaluate also the hemorrhagic risk. More specific to older people regarding age-associated factors risk stratification tools should be used to minimize concerns and uncertainties toward prescribing OAC. Novel oral anticoagulants (NOAC) are generally preferable to warfarin for prevention of stroke and systemic emboli in patients aged > 75, because they do not require routine monitoring, have fewer drug and food interactions and a wide therapeutic window. However, 19

20 Vesela Todorova, Tatyana Chalakova ЛП е значим и независим предиктор за ПМ. АНТИКОАГУЛАЦИЯ ПРИ ВЪЗРАСТНИ ПАЦИЕНТИ Тъй като и възрастта, и ПМ са независими рискови фактори за появата на инсулт, възрастните пациенти са по-податливи (18). Вероятността да получат инсулт остава дори и да приемат орални антикоагуланти (ОАК). CHA2DS2-VASc точковата система дава основание да се предписва ОАК при всички възрастни пациенти (>65 г.). Важно е да се определи и рискът от кървене. По-специфични калкулатори за определяне на риска биха били полезни, за да се намалят опасенията при предписване на ОАК. Новите орални антикоагуланти се предпочитат пред антагонистите на витамин К (ВКА) за превенция на инсулт и системни емболи при пациенти над 75 г., защото не изискват рутинно проследяване на INR, имат по-малко лекарствени взаимодействия, не се влияят от приема на храни и имат широк терапевтичен прозорец. Поради това, че има различни видове, НОАК не трябва да бъдат сравнявани колективно с ВКА. Дабигатран и апиксабан сигнификантно намаляват случаите на инсулт и системни емболи, докато ривароксабан и едоксабан не показват значими различия спрямо ВКА (19). Значителна редукция на кървенето се наблюдава само при апиксабан, останалите НОАК са с подобни странични ефекти. Рискът от кървене често се цитира като причина за ненужно прекъсване и намалена употреба на НОАК, което води до по-лоши резултати. НОАК имат задоволителен профил на безопасност, като при апиксабан и едоксабан рискът от хеморагии е дори по-малък, отколкото при ВКА (20). ПРОМЯНА В КОГНИТИВНАТА ФУНКЦИЯ Според няколко проучвания пациентите с ПМ имат увеличен риск от намалени когнитивни способности и съдова деменция. Деменцията и ПМ имат общи сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония, злоупотреба с алкохол, тютюнопушене, диабет и сърдечна недостатъчност. Зад връзката между ПМ и когнитивните нарушения се крият множество възможни механизми. Най-вероятното обяснение е тромбоемболичният феномен, който се проявява при пациенти с мозъчен инфаркт. Нарушени когнитивни способности се откриват и при пациенти, които не са прекарали инсулт. Вероятната причина е увреда на малки съдове или микроинфаркти ( тихи инсулти ) (5). Друга вероятност за връзката между когнитивния упадък и ПМ е мозъчната хипоперфузия вследствие на вариабилността в сърдечната честота при ПМ. Преустановяването на ОАК при пациенти със съдова деменция може да доведе до по-сериозни увреди и да увеличи вероятността за инсулт. Препоръчва се само при пациенти, при които е силно вероятно да имат неконтролируеми падания (епилептици), или такива, които трудно ще се придържат към терапията. 20 as there are different NOAC, they should not be collectively compared with warfarin. Dabigatran and apixaban both significantly reduced events of stroke and systemic emboli whilst rivaroxaban and edoxaban showed no significant differences to warfarin (19). A significant reduction in major bleeding was observed only with apixaban, other NOAC were with similar adverse events. Bleeding risk is often cited as a reason for inappropriate cessation and underuse, which leads to worse outcomes. However, NOAC in general have satisfactory safety profiles and apixaban and edoxaban even demonstrate superiority over vitamin K antagonists (VKA) with significant reduction in major hemorrhages (20). COGNITIVE IMPAIRMENT According to several studies patients with AF have an increased incidence of impaired cognitive function and dementia. Dementia and AF have common cardiovascular risk factors, such as hypertension, excessive alcohol consumption, smoking, diabetes mellitus, and heart failure. The association between AF and cognitive impairment has a number of proposed mechanisms. The most probable explanation is a thromboembolic phenomenon, which presents as a stroke resulting in cerebral infarction. However, impaired cognitive function has been observed in patients without strokes. The probable underlying cause is small vessel disease or cerebral microinfarcts (silent strokes) (5). Another proposed concept for the link between cognitive decline and AF is the intermittent cerebral hypoperfusion because of the beat-to-beat variability that occurs in AF. Withholding OAC in patients with dementia may cause a greater disability and increase the chances of developing a stroke. It is advised only in patients who are likely to have uncontrollable falls or in patients who cannot ensure treatment adherence. RATE OR RHYTHM CONTROL Usually rate control is sufficient to control the symptoms and is the first-line therapy in elderly patients. It is a choice of treatment when rhythm control is not efficacious. However, the best type of rate control remains unclear. The choice is often made on an individual basis regarding patients comorbidities. Older patients often have coexisting heart and renal diseases, which can cause some limitations when choosing proper therapy. Monotherapy or a combination of beta-blockers, digoxin and non-dihydropyridine calcium channel blockers (CCBs) can be used as long-term rate control. Patients should undergo a routine examination for development of tachycardia-related cardiomyopathy. In case of symptoms we should consider different treatment strategy rhythm control or ablation. Rhythm control consists of cardioversion to sinus rhythm followed by medications for its maintenance. However, many trials showed no difference in mortality and stroke risk comparing rhythm and rate control strategy. Pharmacological cardioversion is efficacious in nearly half of the patients, mostly in patients with recent onset.

21 Characteristics of atrial fibrillation in older people КОНТРОЛ НА ЧЕСТОТАТА И РИТЪМА Обикновено контролът на сърдечната честота е достатъчен, за да се купира симптоматиката, затова е и първа стъпка в терапията на възрастни пациенти. Избира се и когато опитът за повлияване върху ритъма не е ефективен. Най-добрият метод за контрол на честотата не е напълно изяснен. Изборът се прави индивидуално спрямо придружаващите заболявания на пациента. По-възрастните пациенти често имат придружаващи сърдечни и бъбречни заболявания, които могат да се окажат пречка при назначаването на терапия. За продължителен контрол на сърдечната честота може да се използват монотерапия или комбинация от бета-блокери, дигоксин и недихидропиридинови Caантагонисти. Пациентите трябва да се подлагат на рутинни изследвания с цел предотвратяване на развитие на кардиомиопатия, обусловена от тахикардия. В случай на проява на симптоматика трябва да се прибегне към друг метод на лечение контрол върху ритъма или аблация. Контрол върху ритъма може да се постигне с кардиоверзия до синусов ритъм с последваща медикаментозна терапия с цел запазването му. Въпреки това голям брой проучвания показват, че няма разлика в смъртността и риска от развитие на инсулт, сравнявайки двете стратегии контрол на сърдечната честота или ритъма. Фармакологичната кардиоверзия е ефективна при близо половината пациенти, найчесто при скоро появилата се аритмия. При възрастни пациенти е предпочитана, т.к. няма необходимост от седация. Амиодарон може да се използва при всички пациенти при липса на контраиндикации (1). Стратегията за pill in the pocket с пропафенон или флекаинид също може да се използва при липса на структурни заболявания. Не трябва да се забравя, че колкото повече се отлага лечението, толкова потрудно ще е да се възстанови синусовият ритъм. При пациенти с нестабилна хемодинамика препоръчително е електрическата кардиоверзия. Изпълнява се при постоянно мониториране и седация. За да се запази синусовият ритъм, след процедурата е необходима медикаментозна терапия, съобразена с придружаващите сърдечни, чернодробни и бъбречни заболявания. Продължителен контрол върху ритъма е необходимо да се приложи само при персистиране на симптоматиката заради сериозните нежелани странични ефекти. Бета- блокерите са вероятно най-използваните медикаменти сред тази група пациенти за контрол на сърдечната честота, т.к. са добре проучени и безопасни. Метопролол сукцинат и бизопролол са безопасни при пациенти със СН. Дигоксинът не е сред предпочитаните за първа стъпка медикаменти, тъй като не оказва ефект върху честотата по време на физически усилия. Може да бъде полезен при инвалиди и пациенти, които не са физически активни. Всички интервенции за контрол на ритъма и честотата, включително пейсмейкъри и транскатетърна аблация, могат да се използват без ограничения във възрастта. It is favorable in older patients as sedation is not required. Amiodarone can be used effectively in all patients who lack contraindications (1). A pill in the pocket with propafenone and flecainide may also be used, except for structural heart disease. However, the longer the treatment is delayed the more difficult it will be to regain sinus rhythm. In hemodynamically unstable patients, electrical cardioversion is advised. It can be performed safely with continuous monitoring and sedation. To maintain sinus rhythm after successful cardioversion, medications are required, taking into consideration coexisting heart, hepatic or renal diseases. Long-term rhythm control therapy should be used only for symptomatic patients because of the serious side effects. Beta blockers are probably the most used medications, because they are well investigated and safe in this group. Metoprolol succinate and bisoprolol are both safe in heart failure patients. Digoxin is not recommended for first-line therapy, because it has no effect on the ventricular rate during exercise. It may be beneficial in disabled patients or physically inactive ones. Oral amiodarone should be considered in older patients if they are unresponsive to other medications. All available rate or rhythm interventions, including pacemakers and transcatheter ablations, should be used without any age limits. Catheter ablation in patients 75+ years of age is associated with a favorable outcome in patients with paroxysmal AF while in patients with persistent AF results are less promising. However, there are no data for increased harm from ablation in the elderly (21). It is always advisable to know the patient s activity level and mental alertness to make a proper choice of treatment. Recently the role of upstream therapy for AF has been discussed (22). Agents that are studied include angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs), mineralocorticoid receptor antagonists, and statins. CONCLUSION AF is a significant global burden and is more prevalent in the geriatric population. These patients have a high thromboembolic risk but also high bleeding risk, requiring balance with the therapy. What is more is that often the thromboembolic risk is underestimated, while the bleeding risk is overestimated. Therefore, OAC continue to be underused in these individuals. When choosing the proper therapy age should not be of utmost importance it should rather be the patients frailty, cognitive function, and overall status. A unified approach should be used to improve the results of older patients and cut down healthcare costs. Address for correspondence: Vesela Todorova Medical University of Varna 55 Marin Drinov St 9002 Varna vesela.todorova11@abv.bg 21

22 Vesela Todorova, Tatyana Chalakova Катетърната аблация при пациенти над 75 г. показва добри резултати при пациенти с пристъпно ПМ и не е толкова обещаваща при пациенти с персистиращо ПМ. Засега няма данни за увреда от аблацията при възрастни пациенти (21). Препоръчително е да се вземе под внимание каква е физическата активност на пациента, както и менталният му статус, за да се избере правилната терапия. През последните години се обсъжда ролята на т.нар. upstream терапия при ПМ (22). Изследва се ролята на АСЕ-инхибиторите, АРБ, минералкортикоидните рецепторни блокери и статините. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Предсърдното мъждене е глобален проблем, преобладаващ сред застаряващото население. Тези пациенти имат освен висок тромбоемболичен риск и висок риск от кървене, изискващ добро балансиране в терапията. Често тромбоемболичният риск е подценяван, докато рискът от кървене е надценяван. По тази причина често използването на ОАК е ограничено в тази популация. Избирайки подходящата терапия за пациентите, водеща не трябва да е възрастта на пациента, а немощността, когнитивният статус и общото състояние. Използването на разработен подход е предизвикателство, което ще подобри резултатите на пациентите и ще намали разходите за здравеопазване. Адрес за кореспонденция: Весела Тодорова Факултет по медицина, Медицински университет Варна ул. Марин Дринов 55 Варна, REFERENCES 1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016; 37( 38): , ehw Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014: 6: Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GY, Franco OH et al Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to Eur Heart J Sep; 34(35): Chatap, G., Giraud, K. & Vincent, JP. Atrial Fibrillation in the Elderly Facts and Management. Drugs Aging, 2002; 19: org/ / Marzona I, O Donnell M, Teo K, Gao P, Anderson C et al. Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies. CMAJ 2012: 184:E Wolf PA Abbott RD, Kannel WB. Atrial Fibrillation as an Independent Risk Factor for Stroke: The Framingham Study. Stroke. 1991: 22: Thrall G, Lane D, Carroll D, Lip GY. Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med. 2006: 119:448.e Vaziri M, Larson MG, Benjamin EJ, et al. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation. The Framingham Study. Circulation 1994; 89: Burstein B, Nattel S. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: doi: /j. jacc Kisheva A. Role of fibrosis and blocking of mineralcorticoid receptors in atrial fibrillation. PhD Thesis, 2017, Medical University, Varna, Bulgaria. 11. Кишева А, Йотов Й, Сърдечна фиброза и роля на галектин-3 в диагностичната и прогностична оценка на сърдечно болните. Българска кардиология. 2012(4): Kisheva A, Yotov Y, Chervenkov T, Bocheva Y. Does gout matter in patients with atrial fibrillation? Journal of interventional cardiac electrophysiology, 2018; 51:S129-S Kisheva A, Mircheva L, Atrial fibrillation in cancer patients. Heart-Lung (Varna), 2017; 23: Mircheva L, Panayotov P, Yotov Y, Kisheva A, Donchev N, Pashev V, Degenerative mitral valve disease. Heart-Lung (Varna), 2016; 22:

23 Characteristics of atrial fibrillation in older people 15. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects: the Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol 1994; 74: Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. JAMA 2001; 285: The AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM Study. Am Heart J 2002; 143: Кишева А, Йотов Й, Ангелов А, Мирчева Л, Кунчев О, Пенев А. Оценка на риска и антикоагулантно лечение при болни с неклапно предсърдно мъждене в болнични условия. 2012; 17: LinL,LimWS,ZhouHJ,KhooAL,TanKT,ChewAP, etal.clinicalandsafety outcomes of oral antithrombotics for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2015; 16:1103 e1 19. doi: /j.jamda Sharma M, Cornelius VR, Patel JP, Davies JG, Molokhia M. Efficacy and harms of direct oral anticoagulants in the elderly for stroke prevention in atrial fibrillation and secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. Circulation, 2015; 132: doi: /CIRCULATIONAHA Metzner I, Wissner E, Tilz R, Rillig A, Mathew S et al. Ablation of atrial fibrillation in patients 75 years: long-term clinical outcome and safety, EP Europace; 2016; 18(4): , org/ /europace/euv Kisheva A, Yotov Y, Angelov A, Penev A. Upstream therapy in atrial fibrillation. Heart-Lung (Varna), 2011; 17(3-4):

24 Сърце-бял дроб, 24, 2018, Медицински университет - Варна НЯКОИ ПОКАЗАТЕЛИ И БИОМАРКЕРИ ПРИ НАРУШЕНИЯ НА ДИШАНЕТО ПО ВРЕМЕ НА СЪН 24 Арпине Киркорова 1, Таня Добрева² 1 Клиника по вътрешни болести, УМБАЛ Света Марина ЕАД Варна 2 Клиника по пневмология, УМБАЛ Света Марина ЕАД Варна РЕЗЮМЕ: Дихателните нарушения по време на сън са самостоятелен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. Биомаркерите, имащи отношение към сърдечно-съдовите заболявания и към сърдечната недостатъчност като тяхна последица и чиято заболеваемост се увеличава с нарастване на преживяемостта на пациентите, се използват като диагностичен и прогностичен маркер. Изследването им при пациенти с нарушения на дишането по време на сън би подпомогнало създаване на панел от биохимични и инструментални изследвания, определящи кардиоваскуларния риск при тези пациенти. Ключови думи: нарушение на дишането по време на сън, сърдечно-съдов риск, обструктивна сънна апнея Нарушенията на дишането по време на сън се характеризират с абнормности в дишането по време на сън при възрастни и деца (87). Съществуват четири основни групи нарушения на дишането по време на сън: 1. Синдроми на централна сънна апнея (ЦСА) 2. Синдроми на обструктивна сънна апнея (ОСА) 3. Хиповентилационни синдроми по време на сън 4. Свързани със съня хипоксемии Обструктивната сънна апнея е клинично състояние с редуващи се епизоди (десатурация от поне 4% и продължителност над 10 s) на апнея (намаляване на дихателния поток с над 90%) и хипопнея (намаляване на дихателния поток с най-малко 50%) с повтаряне на епизодите пъти на час. Честотата на обструктивната сънна апнея се увеличава значително във връзка с глобалната пандемия от затлъстяване (5). ОСА се среща при около 8% от мъжете и 4% от жените с пик около петата декада. Наличието на апнеи/ хипопнеи води до нарушаване на структурата на съня с количествено нарастване на повърхностните стадии за сметка на дълбоките стадии. Сънят се фрагментира и се появяват прекомерна дневна сънливост с чести краткотрайни заспивания, най-вече в монотонна среда. Повтарящите се епизоди на хипоксия при синдрома на обструктивна сънна апнея водят до активиране на нервни, хуморални, тромботични, метаболитни и възпалителни механизми с роля в патофизиологията на Heart-Lung (Varna), 24, 2018, Medical University of Varna VARIABLES AND BIOMARKERS IN PATIENTS WITH SLEEP-RELATED RESPIRATORY DISORDERS Аrpine Kirkorova 1, Tanya Dobreva 2 1 Clinic of Internal Diseases, St. Marina University Hospital, Varna 2 Clinic of Pneumology, St. Marina University Hospital, Varna ABSTRACT: Sleep-related respiratory disorders are a singular risk factor for cardio-vascular diseases. Biomarkers, related to the cardiovascular diseases and heart failure as a their result with the morbidity increasing with the increase of patients longevity, are used as a diagnostic and prognostic factor. The study of patients with sleep-related respiratory disorders may help the construction of a panel of biochemical and instrumental tools, defining the cardiovascular risk of these patients. Keywords: sleep-related respiratory disorders, cardiovascular risk, obstructive sleep apnea Sleep-related respiratory disorders are abnormalities of breathing during sleep in adults and children (87). There exist four types of sleep related respiratory disorders: 1. Syndromes of central sleep apnea 2. Syndromes of obstructive sleep apnea 3. Syndromes of hypoventilation during sleep time 4. Sleep-related hypoxemia Obstructive sleep apnea (OSA) is a clinical condition of alternation of episodes (desaturation of at least 4% and duration over 10 s) of apnea (reduction of the respiratory flow over 90%) and hypopnea (reduction of the respiratory flow with at least 50%) and repetition of the episodes times per hour. The prevalence of OSA increases considerably, related to the global pandemic of obesity (5). OSA is found in about 8% of men and 4% in women, with highest prevalence in the fifth decade. The episodes of hypopnea and apnea disturb the sleep structure, the shallow phases being more than the deep phases. The result is fragmentation of the sleep and daily sleepiness occurs with frequent episodes of falling asleep, especially in monotonous situations. The repeated episodes of hypoxia in situations of OSA cause activation of nervous, humoral, thrombotic, metabolic and inflammatory mechanisms, related to cardiac and vascular diseases. OSA is related to many factors causing endothelial

25 WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE множество сърдечни и съдови заболявания. Синдромът на обструктивна сънна апнея е свързан с множество фактори, причиняващи ендотелна дисфункция и атеросклероза, като възпаление, повишен ендотелен растежен фактор, реактивни кислородни радикали, повишени нива на разтворими адхезионни молекули и коагулация. Ендотелната дисфункция е съществен механизъм на атеросклероза (33). Съществуват данни както в животински модели (34), така и при хора (35), че обструктивната сънна апнея води до ендотелна дисфункция, която може да бъде регресирана чрез CPAP. Интермитентната хипоксия води до ендотелна дисфункция чрез множество механизми - оксидативен стрес и ендотелна дисфункция, както и хипертония и инсулинова резистентност (33, 36, 37). Пациентите със синдром на обструктивна сънна апнея имат повишени серумни нива на тумор-некротизиращ фактор-α, IL-6, IL-8, CRP и адхезионни молекули (интерцелуларна адхезионна молекула-1, васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1, L-селектин, разтворим Е-селектин, Р-селектин) (38-41), които са маркери на системно възпаление с проатерогенни свойства. При гризачи експерименти показват, че интермитентната хипоксия повишава нивата на ендотелин-1 (42), води до up-регулация на симпатикусовата нервна система и РААС (43), което пък стимулира ендотелната дисфункция директно или индиректно чрез хипертония. Определения на термините Термин Определение Апнея Спиране на въздушния поток за над 10 секунди Хипопнея Намаление, но не пълно спиране на въздушния поток до под 50% от нормалния, обичайно с нарушение на оксихемоглобиновата сатурация АХИ Честотата на апнея и хипопнея за час сън, мярка за тежестта на сънна апнея ОСА и Апнея или хипопнея, резултат хипопнея от частичен или пълен колапс на фаринкса по време на сън ЦСА и хипопнея Кислородна десатурация Синдром на сънна апнея Апнея или хипопнея, резултат от пълна или частична загуба на централния респираторен импулс към респираторните мускули по време на сън Намаление на оксихемоглобиновата сатурация, най-често поради апнея или хипопнея Поне 10 или 15 епизода на апнея или хипопнея на час сън, асоциирани със симптоми като хъркане, неспокоен сън, нощен задух, сутрешно главоболие, дневна сънливост. dysfunction and atherosclerosis, as inflammation increases the endothelial growth factor, oxygen radicals, and the soluble adhesion molecules and coagulation. Endothelial dysfunction is a basic mechanism of atherosclerosis (33). Existing data in animal models (34) and human models (35) show that OSA leads to endothelial dysfunction that can be reversed by CPAP. Intermittent hypoxia causes endothelial dysfunction by many mechanisms oxidative stress as well as hypertension and insulin resistance (33, 36, 37). Patients with OSA syndrome have elevated levels of TNF-α, IL-6, IL-8, CRP and adhesion molecules (intercellular adhesion molecule-1, vascular cellular adhesion molecule-1, l-selectine, soluble E-selectine, P-selectine (38-41), which are markers of systemic inflammation with proatherogenic properties. In rodents, experiments show that intermittent hypoxia increases endotheline-1, (42), causes up-regulation of the sympathetic nervous system and RAAS (43), which stimulates endothelial dysfunction directly or indirectly by hypertension. Terms and definitions Terms Definition Apnea Cessation of the respiratory flow for over 10s Hypopnea Decrease, but not cessation, of the respiratory flow up to less than 50% of normal, usually with a decrease of the oxyhemoglobin saturation. AHI Incidence of apnea and hypopnea per hour, a measure for the severity of sleep apnea. OSA and Apnea or hypopnea, a result of partial hypopnea or total collapse of the pharynx during sleep-time. CSA and hypopnea Oxygen desaturation Syndrome of sleep apnea Apnea or hypopnea, a result of partial or total loss of the central respiratory trigger towards the respiratory muscles during sleep-time Decreasing of the oxyhemoglobin saturation, mostly as a result of apnea or hypopnea. At least 10 or 15 episodes of apnea per hour, associated with symptoms like snoring, restless sleep, nocturnal shortness of breath, morning headache, daytime sleepiness. Intermittent hypoxia is to be blamed for the atherosclerotic changes in OSA (21). The episodes of hypoxia and reoxygenation form reactive oxygen radicals, that prompt inflammation and atherosclerosis. This condition correlates with the inflammatory markers like CRP, VEGF, cytokines (22). There exist data that vibration from snoring contributes to carotid atherosclerosis. The indirect mechanisms OSA uses to contribute to atherosclerotic progression are insulin 25

26 Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva За възникването на атеросклеротичните промени при обструктивна сънна апнея се обвинява хроничната интермитентна хипоксия по време на сън (21). Епизодите на хипоксия/реоксигенация формират реактивни кислородни радикали, които провокират възпалителни промени и атеросклероза. Възпалителните маркери на атеросклероза като CRP, VEGF, цитокини корелират със състоянието (22). Съществуват и данни за принос на вибрациите при хъркане за развитие на каротидна атеросклероза. Индиректните механизми, чрез които ОСА допринася за атеросклеротичната прогресия, са ролята й в инсулиновата резистентност, диабета, дислипидемията, както и като вторична причина за хипертония (23, 24). Интермитентната хипоксия (в миши модели) индуцира хиперлипидемия чрез увеличаване на нивата на богати на триглицериди липопротеини (VLDL) чрез два механизма - повишена секреция на липопротеини от черния дроб и намален клирънс (25, 26, 27). Интермитентната хипоксия (ИХ) генерира в поголяма степен реактивни кислородни молекули в съдовата стена (26), индуцира липидна пероксидация и формиране на оксидиран LDL като субстрат за атеросклеротична плака (26). ИХ улеснява липидния аптейк от човешките макрофаги инвитро. Няколко клинични проучвания обаче не показват полза от антиоксидантна терапия върху коронарните и цереброваскуларните промени (30,31). Всъщност оксидативният стрес би могъл да бъде по-скоро резултат от съдовото възпаление, отколкото причина за атеросклероза (32). При обструктивна сънна апнея са проучвани и някои нови механизи на атерогенеза. В инвитро условия интермитентната хипоксия показва активиране на транскрипционния фактор нуклеарен фактор кв ((NFκB), който регулира поредица проинфламаторни гени с отношение към атеросклероза (44). В унисон с експерименталните данни при пациенти с ОСА се намират по-високи, отколкото в контролите, нива на TNF-α, но се нормализират след лечение със СРАР (45). Интермитентната хипоксия up-регулира експресията и секрецията на проинфламаторен и проатерогенен цитокин IL-8 (46). Докато NFκB и оксидативният стрес са завишени при ОСА, експресията и активността на ендотелната NO синтаза са понижени и тези промени се модифицират при СРАР лечението. Пациентите с обструктивна сънна апнея се характеризират с дисфункция на вегетативната сърдечно-съдова регулация както през нощта, така и през деня. Те са с висока симпатикусова активност при събуждане и повишено артериално налягане и симпатикусов тонус по време на сън. По време на епизодите на апнея настъпва повишение на еферентната симпатикова нервна активност. Това повишение на симпатиковата активност се дължи основно на хеморефлекторна стимулация, дължаща се resistance, diabetes, dyslipidemia, as well as causing hypertension (23,24). Intermittent hypoxia (IH) (in mice models) induces hyperlipidemia by increasing the levels of rich in triglycerides lipoproteins (VLDL) by two mechanisms increased secretion of lipoproteins from the liver and reduced clearance (25, 26, 27). IH urges the generation of reactive oxygen radicals in the vascular wall (26), induces lipid peroxydation and formation of oxidized LDL as a substrate of atherosclerotic plaque (26). IH facilitates the lipid uptake by human macrophages in vitro. Several clinical studies, on the other hand, do not show positive influence of antioxidant therapy on the coronary and cerebrovascular changes (30,31). In fact, oxidative stress could be a result of vascular inflammation, rather than a cause for atherosclerosis (32). New mechanisms of atherogenesis are studied in OSA. IH shows activation of the transcription nuclear factor kb (NFkB) in in-vitro conditions, which in turn regulates a series of proinflammatory genes, associated with atherosclerosis (44). Confirming the experimental data, patients with OSA are found to have higher levels of TNF-α than in controls, which become normal after treating with CPAP (45). IH causes up-regulation expression and secretion of proinflammatory and proatherogenic cytokine IL-8 (46). While NFkB and oxidative stress are raised in OSA, the expression and activity of endothelial NO synthesis are lowered and these changes are modified by CPAP therapy. Patients with OSA are characterized with dysfunction of the vegetative cardiovascular regulation in nighttime and daytime. They are presented with high sympathetic activity at arousal and elevated blood pressure and sympathetic activity during sleep time. The episodes of apnea are associated with increase of the efferent sympathetic activity. This is explained mainly by the hemoreflectory stimulation due to decrease of the arterial oxygen partial pressure and hypercapnea during the episodes of apnea. This fact is one of the factors explaining the raise of blood pressure and heart rate that are observed when ventilation is restored after such an episode. Increased heart rate and reduced variability of blood pressure are found in patients with OSA, compared to controls (59). Deviations of the cardiovascular variability are associated with increased cardiovascular risk in OSA (8). OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA AND OBESITY OSA is often associated with obesity, confirmed by a lot of epidemiology studies. About 40 % of the obese patients have OSA and 70 % of patients with the condition are obese (47, 48). Parameters like BMI, neck circumference and visceral fat are significant predictors of OSA (49,50). Elevated abdominal fat, seen in patients with OSA and obesity, found by CT, is an independent risk factor for cardiovascular disease (51). Upper-abdominal obesity is 26

27 WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE на понижение на парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв, и хиперкапния по време на епизода на апнея и представлява един от основните фактори, отговорни за повишението на артериалното налягане и сърдечната честота, която съпровожда възстановяването на вентилацията след всеки апноичен епизод. При болните с обструктивна сънна апнея е установено наличие на повишена сърдечна честота, намален вариабилитет на сърдечната честота и повишен вариабилитет на артериалното налягане в сравнение с контроли (59). Отклоненията в сърдечносъдовия вариабилитет се свързват с повишен сърдечно-съдов риск при обструктивна сънна апнея (8). ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ И ЗАТЛЪСТЯВАНЕ Обструктивната сънна апнея често върви редом със затлъстяване и това се потвърждава от множество епидемиологични проучвания. При около 40% от затлъстелите пациенти се среща обструктивна сънна апнея и 70% от пациентите с такъв синдром са затлъстели (47, 48). Параметри на затлъстяването като BMI, обиколка на шията и висцерална мастна тъкан са важни предиктори на ОСА (49, 50). Повишените нива на абдоминална мастна тъкан, които се откриват при пациенти с ОСА и затлъстяване при СТ изследване, са независим рисков фактор за СС заболяване (51). Горно-абдоминалното затлъстяване е свързано с по-изразена инсулинова резистентност и излъчване на метаболитно активни продукти в порталната система. У нас оценката на пациенти с ДНВС е представена в единични публикации по проблема. Д. Петкова публикува данни, касаещи антропометрични характеристики на български пациенти с дихателни нарушения по време на сън (1). В национален план епидемиологични данни относно честотата и характеристиката на пациенти с ДНВС не са налични. Предполага се, че централното затлъстяване провокира и влошава ОСА поради това, че мастните отлагания в горните дихателни пътища повлияват разтегаемостта им (52). Повишеният обем на абдоминална мастна тъкан води до хиповентилация по време на сън и/или намалява кислородния резерв, улеснява кислородната десатурация по време на сън (53). Напоследък вниманието се фокусира върху връзката ОСА и продуктите на мастната тъкан - лептин, адипонектин, резистин, грелин (54). ОСА може да доведе до системна хипертония (93-100) и се свързва с по-висока честота на миокарден инфаркт и сърдечно-съдова смъртност (101, 102). В проспективно проучване, публикувано през 2000 г. в N Engl J Med. (93), се посочва, че е налична връзка между нарушенията на съня и появата на хипертония четири години по-късно, което е независимо от познатите подлежащи фактори. Това показва вероятно участие на нарушенията на съня в последващата related to insulin resistance and secretion of metabolically active substances in the portal system. The evaluation of patients with sleep-related respiratory disorders in our population is presented in several publications. D. Petkova has published data concerning the anthropometric characteristics of Bulgarian patients with sleep-related respiratory disorders (1). Epidemiology data, regarding the incidence and characteristics of patients with sleep-related respiratory disorders on a national scale are missing. It is assumed that central obesity provokes and worsens OSA because of the fact that fat deposition in the upper respiratory airways influences their distension (52). Increased fat quantity causes hypoventilation time and / or reduces the oxygen reserve and enhances oxygen desaturation during sleep (53). Recently, attention has been focused on the relationship between OSA and fat products leptin, adiponectin, ghrelin (54). OSA causes systemic hypertension (93-100) and is related to higher incidence of myocardial infarction (101, 102). In a prospective study, published in 2000 in New England Journal of Medicine, a relationship between sleep disorders and the incidence of hypertension four years later is pointed, independently of the rest underlying factors. This supposes a role of sleep disorders in the cardiovascular incidence resulting from hypertension. This relationship between OSA and left ventricular hypertrophy through hypertension is confirmed in a study, published in 2001 in the Journal of Hypertension (95). There exist few data about the relationship between obstructive sleep apnea and different markers of renin-angiotensin-aldosterone system (61, 62). It is supposed that OSA may elevate aldosterone secretion and this is the basis of resistant hypertension (48). Aldosterone regulates the blood volume and potassium concentration by means of reverse connection in the suprarenal gland. Obese people have higher aldosterone levels compared to people with normal weight (63). This is also supposed to cause resistant hypertension (63). Detecting subclinical coronary calcinosis is significant from the point of view of risk stratification and treatment. Traditional risk factors correlate with the severity of coronary calcinosis (95). Framingham risk scores may underestimate the risk in some patients (95). Apnea/hypopnea index over 15 is associated with a medium Agatston score of 162, a marker for a widespread coronary atherosclerosis. OSA has known side effects on myocardial structure and function. It is supposed that the main risk factor for myocardial ischemia in patients with OSA is the inadequate oxygen supply on top of known coronary artery disease or increased oxygen demands because of tachycardia and sympathetic activation, following inhalation after apnea (10-13). Previous studies on the connection between OSA and myocardial damage, using troponins, are not unambiguous. In a study on 505 people from the overall population, the proportion of those with hstropt ( 3 ng/l) increases with the increase of OSA severity. Taking in mind the significant univariate predictors of detectable hstropt, the association between AHI and hs-tropt becomes statistically non-significant and this is explained by the cardiovascular risk factors in 27

28 Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva хипертонията сърдечно-съдова заболеваемост. Това се потвърждава в проучване, публикувано през 2001 г. в J. Hypert., в което се установява причинноследствена връзка между ОСА и левокамерна хипертрофия чрез хипертонията (95). Съществуват малко данни за корелацията на обструктивната сънна апнея с активността на различни маркери на ренинангиотензин-алдостероновата система (61, 62). Смята се, че обструктивната сънна апнея може да повиши алдостероновата секреция и това е вероятен механизъм на резистентната хипертония (48). Алдостеронът подпомага регулирането на циркулиращия кръвен обем и калиевата концентрация чрез обратна връзка на ниво на кора на надбъбрека. Хората с наднормено тегло имат по-високи нива на алдостерон в сравнение с лица с нормално тегло (63). Предполага се, че затлъстяването води до повишаване на нивата на алдостерон, което предразполага хората с наднормено тегло към резистентна хипертония (63). Откриването на субклинична коронарна калциноза е важно от гледна точка на стратификацията на риска и за лечебния подход. Традиционните рискови фактори корелират с тежестта на коронарната калциноза (95). Фрамингамските рискови скорове обаче могат да подценят риска от субклинична коронарна калциноза при някои (95). Апнея/хипопнея индекс над 15 се асоциира със среден калциев 162 единици по Агатстън, което е показател за значими коронарни лезии или разпространена коронарна атеросклероза с повишен риск от исхемия и коронарни инциденти ( ). Известно е, че ОСА има нежелани ефекти върху миокардната структура и функция. Предполага се, че основният рисков фактор за миокардната исхемия при пациенти с ОСА е неадекватното кислородно снабдяване при наличие на КБС или повишаване на кислородните нужди поради тахикардията и симпатикусовата активация, последващи вдишването след апнея (10-13). Резултатите от предходни проучвания, които са изследвали връзката между ОСА и миокардните увреждания, измервани чрез различни тропонини, не са еднозначни. В проучване с 505 пациенти от общата популация пропорцията на тези с установим hs-tropt ( 3 ng/l) се увеличава с увеличването на тежестта на ОСА. Но след като се вземат предвид значимите унивариатни предиктори на установим hs-tropt, асоциацията между АХИ и hs-tropt става статистически незначима и се обяснява със сърдечно-съдови рискови фактори при пациентите с ОСА (12). От друга страна, Querejeta Roca et al откриват по-високи нива на hs-tropt в независима връзка с тежестта на ОСА у индивиди на средна възраст и такива в напреднала възраст, но без коронарна болест и СН, което ги води до извода, че във връзката на ОСА с риска от СН може би играе роля субклиничното миокардно увреждане (16). Недостатък на това проучване е, че hs-tropt не е бил изследван успоредно с полисомнографски запис и следователно няма категорично отношение към patients with OSA (12). Querejeta Roca et al., on the other hand, find higher levels of hs-tropt independently related to the severity of OSA in middle-aged and advanced aged individuals, but without coronary disease or heart failure, making the conclusion that subclinical myocardial damage has a role in the link between OSA and heart failure (16). A disadvantage of this study is that hs-tropt was not examined long with polysomnography and therefore there is no definite link between hs-tropt and the night ischemia. Unlike the aforementioned study, Einvik et al. find an independent connection between the severity of OSA and the higher levels of hs-tropt (17). The discrepancies may be due to biological reasons as well as due to different sensitivity and accuracy of analyses. OSA AND CARDIOVASCULAR BIOMARKERS The family of natriuretic peptides consists of a group of structurally similar, but genetically different peptide hormones that take part in the regulation of cardiovascular, endocrine and kidney homeostasis (7). Atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide are of primarily cardiac origin, while natriuretic peptide C is released in the vascular endothelium and central nervous system. Misa Valo et al. find elevated levels of NT-pro BNP in non-treated patients with OSA and coronary artery disease before and after sleep. An overnight with CPAP reduces its levels to a considerable extent. In untreated patients the respiratory effort during obstruction of the airways causes fluctuations of the intrathoracic pressure, which leads to right ventricular volume pressure and secretion of natriuretic peptides. CPAP removes the variation of intrathoracic pressure. Some studies reveal decrease of the abnormal levels of NT-proBNP and ANP after treatment with CPAP (19,26,27). Unlike them, Cifci et al study the effect of CPAP in 33 patients with OSA and do not find any difference after 6 months long treatment with CPAP (21). Colish et al. report similar results no difference in the levels of NT-proBNP and troponin in 47 patients with OSA after 12-month-long treatment with CPAP, despite the favorable change of left ventricular remodeling (28). A study, conducted by Barcello et al. finds that treatment with CPAP is followed by increase of the levels of hstroponin T, i.e. CPAP prompts cardiac stress (29). Other studies do find higher levels of NT-pro BNP in patients with OSA (16, 18-20). NT-proBNP is a separate risk factor in patients with coronary heart disease (22). Patients with stable angina demonstrate close relationship between serum concentrations of NT-proBNP, the severity of coronary disease and the induced myocardial ischemia (23, 24). CPAP is a first line therapy in moderate to severe OSA. It induces correction of the left ventricular ejection fraction in patients with patients with OSA and heart failure (HF) (25). In Bulgaria, D. Petkova et. al. examine levels of NT-proBNP in patients with OSA (1,2). V. Dimitrova et al. examine levels of NT-proBNP in patients with chronic hypoxemia and pulmonary vascular pathology (4,5), and 28

29 WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE промените на hs-tropt скоро след нощната исхемия. За разлика от горепосоченото, проучване на Einvik et al върху 514 пациенти показва независима връзка между тежестта на ОСА и по-високите концентрации на hs- Trop I (17). Различията в изследванията биха могли да се дължат както на реални биологични различия, така и на различната чувствителност и точност на анализите. ОСА И СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ БИОМАРКЕРИ Фамилията натриуретични пептиди се състои от група от структурно сходни, но генетично различни пептидни хормони, които играят основна роля в регулацията на сърдечно-съдовата, ендокринната и бъбречната хомеостаза (7). Предсърдният натриуретичен пептид (ANP) и мозъчният натриуретичен пептид (BNP) имат предимно сърдечен произход, а натриуретичният пептид С се освобождава предимно от съдовия ендотел и централната нервна система. Misa Valo et al. установяват повишени нива на NT-proBNP при нелекувани пациенти с тежка ОСА и КБС преди и след сън. Една нощ на CPAP значимо намалява нивата му при тези пациенти. При нелекувани пациенти респираторното усилие по време на обструкция на горните дихателни пътища води до флуктуации на интраторакалното налягане, което води до деснокамерно обемно обременяване и инкреция на натриуретични пептиди. CPAP премахва варирането на интраторакалното налягане. Някои проучвания показват понижение на наднормените нива на NT-ProBNP и атриален натриуретичен пептид след лечение със CPAP (19, 26, 27). За разлика от тях Cifci et al изследват ефекта на CPAP у 33-ма пациенти с ОСА и не намират разлика в pro-bnp след 6 месеца лечение със CPAP (21). Подобни са и резултатите, получени от Colish et al, които не намират промяна в нивата на NT-proBNP и тропонин при 47 пациенти с ОСА след 12-месечно лечение със CPAP въпреки благоприятната промяна в ЛК ремоделиране (28). Изследване на Barcelo et al показва, че лечението със CPAP се последва от повишаване на нивата на hsтропонин Т, т.е. CPAP терапията би могла да индуцира сърдечен стрес (29). Други проучвания също намират по-високи нива на NT-proBNP при пациенти с ОСА (16, 18-20). NTproBNP е независим рисков фактор при пациенти с КБС (22). При пациенти със стабилна ангина пекторис серумните концентрации на NT-proBNP показват тясна връзка със степента на коронарната болест и индуцируемата миокардна исхемия (23, 24). CPAP е първа линия терапия при умерена към тежка ОСА. Наблюдава се подобрение на ЛК фракция на изтласкване при лечение със CPAP при пациенти с нарушения в дишането по време на сън и СН (25). У нас Д. Петкова и кол. (1, 2) изследват NT-proBNP и при пациенти с обструктивна сънна апнея. В. Димитрова Iva Paskaleva (6) et al. - in patients with cardiovascular diagnostic problems. The results of these studies, conducted in Bulgaria, confirm the data in the scientific literature. OSA AND ATRIAL FIBRILLATION Sleep Heart Health Study reports 4-fold higher incidence of atrial fibrillation in OSA. The risk of atrial fibrillation increases with the severity of OSA. Besides, OSA is more common in patients with atrial fibrillation, than in the rest of the population. The question is if OSA adds additional predictive value to the CHA2DS2VASC score. The risk for brain stroke is 1.62 times higher in patient with OSA and score 0, but OSA in patients with a higher score does not raise the risk for stroke. The prospective study, conducted by Gami AS et al., demonstrates a strong correlation between the two conditions (OR 2.19, 95% CI , p = ). AF and OSA have similar risk factors like advanced age, obesity, hypertension, heart failure and heart diseases. OSA has a causative relationship with intermittent hypoxia, impaired autonomic nervous system, oxidative stress and endothelial dysfunction, which are part of the pathophysiology of AF. OSA raises the proinflammatory markers like CRP, inteleukine-6 and TNF-α. The periods of obstruction in OSA cause negative intrathoracic pressure, which in turn causes dilation of the atria, atrial fibrosis and remodeling of the pulmonary vessels. The association between OSA and endocrine-metabolic and cardiovascular alterations shows, that beyond local abnormalities, OSA I a systemic disease. During the hypoxemia-re-oxygenation cycles, oxidative stress and secretion of proinflammatory markers, a vicious circle is formed, stimulating a general state of inflammation. CENTRAL SLEEP APNEA CSA is seen in % of the patients with heart failure. Clinically CSA presents with sleeplessness, fatigue and/ or daily sleepiness, but the latter symptom is often absent. Clinicians often omit CSA as its symptoms are typical for heart failure as well. Thus the possibility for treating it is missed and this independently worsens the prognosis of HF. The risk factors for CSA in patients with HF are male gender, advanced HF, low ejection fraction, hypocapnia at the moment of awakening (РСО2 under 38 mm Hg), atrial fibrillation, high levels of BNP, nocturnal ventricular arrhythmias. Clinical attention is necessary as no questionnaire exists for identifying CSA. Patients with HF have considerable disturbances of nocturnal sleep. Three factors are blamed for the respiratory instability in HF: hyperventilation, circulatory delay and cerebrovascular reactivity. Patients with HF tend to hyperventilate chronically. On the one hand this is due to the distribution of fluids from the periphery to the chest, which activates stretch receptors; on the other hand, the underlying heart disease activates peripheral hemoreceptors, causing overreaction to the low CO2 and apnea. Apnea considerably elevates CO2, causing 29

30 Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva 1. Д. Петкова, Дихателни нарушения по време на сън: оценка на риска и клиничната ефективност от приложението на неинвазивна вентилация - ncpap, BiPAP, VPAP в домашни условия, Дисертация за присъждане на образователна и научна степен доктор, Варна Diana Petkova, Yoto Yotov, Dobrin Paskalev, Yana Bocheva, Silva Andonova, Natalia Usheva N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with obstructive sleep apnea syndrome, Scripta Scientifica Medica 2011;V.43(1): BochevaY, Petkova D, Yotov Y, Banova B, Usheva N. Determination of NT-ProBNP in patients with obstructive sleep apnea syndrome. First European Joint Congress of EFCC and UEMS; October 2010, Lisbon, Portugal. Book of abstracts, Валентина Димитрова, Дисертационен труд, 2018 г., МУ - Варна 5. NT pro BNP прогностичен маркер при пациенти с хронична посттромбоемболична пулмонална хипертония, Димитрова В., Д. Петкова, Й. Йотов, Я. Бочева, Н. Ушева, 6. ИЗВЕСТИЯ НА СЪЮЗА НА УЧЕНИТЕ - ВАРНА /ТОМ XXII, Доц. Ива Паскалева, д-р Борислав Георгиев, д-р Вера Байчева, доц. Нина Гочева Национална кардиологична болница, Наука Кардиология 2/2010, (65-70) 8. В-натриуретичният пептид в диагностиката на сърдечните заболявания. 9. Жанета Георгиева, дм. Сърдечно-съдови биомаркери. Монография, Дихателни нарушения по време на сън. Кардиоваскуларен риск, Т. Добрева Д. Петкова, В. Стратев, В. Димитрова, П. Атанасов, В. Костадинова, GP NEWS, 2015, Aggarwal S, Nadeem R, Loomba RS, et al. The effects of continuous positive airways pressure therapy on cardiovascular end points in patients with sleep-disordered breathing and heart failure: a metaanalysis of randomized controlled trials. Clin Cardiol. 2014;37: Al Lawati N, Mulgrew A, Cheema R, et al. Proи сътр. (4, 5) проучват NT-proBNP при пациенти с хронична хипоксемия и белодробна съдова патология, а Ива Паскалева и сътр. (6) - при диагностиката на сърдечно-съдовите заболявания. Данните от пациентите в България потвърждават резултатите от проучванията в научната литература по този проблем. ОСА И ПРЕДСЪРДНО МЪЖДЕНЕ Sleep Heart Health Study докладва за 4-кратно по-висока честота на предсърдно мъждене при ОСА. Рискът от предсърдно мъждене нараства с тежестта на ОСА (164). Освен това ОСА е по-честа сред пациентите с ПМ, отколкото сред общата популация. Тук е важно да се намери дали ОСА добавя допълнителна предиктивна стойност към CHA2DS2VASC скора. Рискът от инсулт при пациенти с ОСА е 1,62 пъти по-висок при пациенти със скор 0, но наличието на ОСА при пациенти с по-висок скор не повишава заболеваемостта от инсулт. Проспективното проучване на Gami AS и сътр. показва силна асоциация между двете състояния (OR 2.19, 95% CI , p = ). ПМ и ОСА имат сходни рискови фактори като напреднала възраст, затлъстяване, хипертония, сърдечна недостатъчност и сърдечни заболявания. ОСА също е в причинноследствена връзка с интермитентна хипоксия, нарушения на автономната НС, оксидативен стрес и ендотелна дисфункция, които са елементи и в патофизиологията на ПМ. ОСА повишава инфламаторните маркери като CRP, интерлевкин-6 и TNF-α. Обструктивните епизоди при ОСА водят до отрицателно вътрегръдно налягане, което води до дилатация на предсърдията, предсърдна фиброза и ремоделиране на белодробните съдове. Асоциацията между ОСА и ендокринно-метаболитните и сърдечно-съдовите промени показва, че далеч отвъд локалната абнормност СОСА е системно заболяване. При хипоксемично-реоксигенационните цикли, оксидативен стрес и излъчването на провъзпалителни цитокини се оформя порочен кръг, който стимулира генерализирано състояние на възпаление. ЦЕНТРАЛНА СЪННА АПНЕЯ ЦСА се среща при 30-50% от пациентите със СН. Клинично ЦСА у пациенти със СН се представя с безсъние, умора и/или дневна сънливост, но последният признак често липсва (122), или никтурия. Често ЦСА се пропуска поради това, че тези признаци са характерни и за СН, така че се пропуска възможността за лечение и това самостоятелно влошава прогнозата на СН. Рисковите фактори за развитие на ЦСА при СН са мъжки пол, висок клас на СН по NYHA, ниска фракция на изтласкване хипокапния при събуждане (РСО2 под 38 mm Hg ), по-честото наличие на предсърдно мъждене, високи нива на BNP, чести нощни камерни аритмии. Не съществува въпросник за идентификация на ЦСА, така че е необходимо насочено клинично 30 another overreaction hyperventilation thus the cycle of Chayne-Stokes breathing is formed. Instability of the upper airways also takes part. During sleep, the resistance of the upper airways is elevated, explained by the normal decrease of the muscular tone. Address for correspondence: Arpine Kirkorova St. Marina University Hospital 1 Hristo Smirnenski Blvd 9000 Varna arpine@abv.bg REFERENCES

31 WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE мислене. При пациенти със СН настъпват значителни отклонения в съня през нощта. Обвиняват се три фактора за респираторната нестабилност при СН: хипервентилация, циркулаторно забавяне и мозъчносъдова реактивност. Пациентите със СН показват тенденция към хронично хипервентилиране. От една страна, това се дължи на разпределението на течности от периферията към гръдния кош, което активира стреч рецептори; от друга страна, подлежащото сърдечно заболяване активира периферни хеморецептори, които предизвикват свръхреакция към понижените нива на СО 2 и апнея. Апнеята води до значително покачване на нивата на СО 2, което води до друга свръхреакция - хипервентилация - и се затваря цикълът типа на Чейн- Стоксово дишане. Значение има и нестабилността на горните дихателни пътища. С настъпването на съня съпротивлението на горните дихателни пътища се увеличава поради нормалното за съня понижаване на мускулния тонус. Адрес за кореспонденция: Арпине Киркорова УМБАЛ Света Марина Варна бул. Христо Смирненски Варна arpine@abv.bg atherogenic cytokine profile of patients with suspected obstructive sleep apnea. Sleep and Breathing. 2009;13(4): [PubMed] 13. Alonso-Fernández A, García-Río F, Arias MA, et al. Effects of CPAP on oxidative stress and nitrate efficiency in sleep apnoea: a randomised trial. Thorax. 2009;64(7): [PubMed] 14. Arzt M, Harth M, Luchner A, et al. Enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic heart failure and central sleep apnea. Circulation. 2003;107(15): [PubMed] 15. Arzt M, Young T, Finn L, Skatrud JB, Bradley TD. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(11): Barceló A, Barbé F, de la Peña M, et al. Antioxidant status in patients with sleep apnoea and impact of continuous positive airway pressure treatment. European Respiratory Journal. 2006;27(4): [PubMed] 17. Barcelo A, Esquinas C, Bauca JM, et al. Effect of CPAP treatment on plasma high sensitivity troponin levels in patients with obstructive sleep apnea. Respir Med. 2014;108: Belaidi E, Joyeux-Faure M, Ribuot C, Launois SH, Levy P, Godin-Ribuot D. Major role for hypoxia inducible factor-1 and the endothelin system in promoting myocardial infarction and hypertension in an animal model of obstructive sleep apnea. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(15): [PubMed] 19. Bibbins-Domingo K, Ansari M, Schiller NB, et al. B-type natriuretic peptide and ischemia in patients with stable coronary disease: data from the Heart and Soul study. Circulation. 2003;108: Bitter T, Westerheide N, Prinz C, et al. Cheyne- Stokes respiration and obstructive sleep apnoea are independent risk factors for malignant ventricular arrhythmias requiring appropriate cardioverterdefibrillator therapies in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2011;32: [PubMed] 21. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, et al. Association of hypertension and sleep-disordered breathing. Arch Intern Med. 2000;160(15): Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Burnett JC, Jr. Natriuretic peptides in the diagnosis and management of chronic heart failure. Heart Fail Clin. 2009;5: Botros N, Concato J, Mohsenin V, Selim B, Doctor K, Yaggi HK. Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes. Am J Med. 2009;122(12): Bottini P, Dottorini ML, Cordoni MC, Casucci G, Tantucci C. Sleep-disordered breathing in nonobese diabetic subjects with autonomic neuropathy. European Respiratory Journal. 2003;22(4): Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure: part II: central sleep apnea. Circulation. 2003;107(13): [PubMed] 31

32 Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva 26. Brooks B, Cistulli PA, Borkman M, et al. Obstructive sleep apnea in obese noninsulin-dependent diabetic patients: effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin responsiveness. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994;79(6): Brown LK. A waist is a terrible thing to mind: central obesity, the metabolic syndrome, and sleep apnea hypopnea syndrome. Chest. 2002;122(3): [PubMed] 28. Calvin AD, Somers VK, van der Walt C, Scott CG, Olson LJ. Relation of natriuretic peptide concentrations to central sleep apnea in patients with heart failure. Chest. 2011;140: [PMC free article] [PubMed] 29. Calvin AD, Somers VK, van der Walt C, Scott CG, Olson LJ. Relation of natriuretic peptide concentrations to central sleep apnea in patients with heart failure. Chest. 2011;140(6): Campo A, Frühbeck G, Zulueta JJ, et al. Hyperleptinaemia, respiratory drive and hypercapnic response in obese patients. Eur Respir J. 2007;30(2): [PubMed] 31. Canapari CA, Hoppin AG, Kinane TB, Thomas BJ, Torriani M, Katz ES. Relationship between sleep apnea, fat distribution, and insulin resistance in obese children. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2011;7(3): [PMC free article] [PubMed 32. Carmona-Bernal C, Quintana-Gallego E, Villa-Gil M, Sánchez-Armengol A, Martínez-Martínez A, Capote F. Brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure and central sleep apnea. Chest. 2005;127(5): [PubMed] 33. Cassidy AE, Bielak LF, Zhou Y, et al. Progression of subclinical coronary atherosclerosis: does obesity make a difference? Circulation. 2005;111(15): Celec P, Hodosy J, Behuliak M, et al. Oxidative and carbonyl stress in patients with obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure. Sleep and Breathing. 2012;16(2): [PubMed] 35. Cifci N, Uyar M, Elbek O, et al. Impact of CPAP treatment on cardiac biomarkers and pro-bnp in obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Breath. 2010;14: Clerico A, Giannoni A, Vittorini S, Emdin M. The paradox of low BNP levels in obesity. Heart Fail Rev. 2012;17(1): Colish J, Walker JR, Elmayergi N, et al. Obstructive sleep apnea: effects of continuous positive airway pressure on cardiac remodeling as assessed by cardiac biomarkers, echocardiography, and cardiac MRI. Chest. 2012;141: Çuhadaroğlu C, Utkusavaş A, Öztürk L, Salman S, Ece T. Effects of nasal CPAP treatment on insulin resistance, lipid profile, and plasma leptin in sleep apnea. Lung. 2009;187(2): Dan Sorajja, MD,* Apoor S Gami, MD,* Virend K Somers, MD, PhD,* Thomas R Behrenbeck, MD, PhD,* Arturo Garcia-Touchard, MD,* and Francisco Lopez-Jimenez, MD*. Independent Association Between Obstructive Sleep Apnea and Subclinical Coronary Artery Diseasе. Chest April; 133(4): Dean RT1, Wilcox I. Possible atherogenic effects of hypoxia during obstructive sleep apnea.sleep Dec;16(8 Suppl):S15-21; discussion S Dematteis M, Julien C, Guillermet C, et al. Intermittent hypoxia induces early functional cardiovascular remodeling in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(2): [PubMed] 42. Drager LF, Jun J, Polotsky VY. Obstructive sleep apnea and dyslipidemia: implications for atherosclerosis [published correction appears in Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(4):394] Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(2): Drager LF, Jun JC, Polotsky VY. Metabolic consequences of intermittent hypoxia: relevance to obstructive sleep apnea. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24(5): Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002;165(7): [PubMed] 45. Einvik G, Rosjo H, Randby A, et al. Severity of obstructive sleep apnea is associated with cardiac troponin I concentrations in a community-based sample: data from the Akershus Sleep Apnea Project. Sleep. 2014;37: , 1116A 1116B. 46. Elmasry A, Lindberg E, Berne C, et al. Sleepdisordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study. Journal of Internal Medicine. 2001;249(2): Fain JN, Kanu A, Bahouth SW, Cowan GSM, Lloyd Hiler M. Inhibition of leptin release by atrial natriuretic peptide (ANP) in human adipocytes. Biochem Pharmacol. 2003;65(11): [PubMed] 48. Fasshauer M, Kralisch S, Klier M, et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;301(4): [PubMed] 49. Fletcher EC, Lesske J, Qian W, Miller CC, III, Unger T. Repetitive, episodic hypoxia causes diurnal elevation of blood pressure in rats. Hypertension. 1992;19(6 Pt 1): [PubMed 50. Franklin KA, Nilsson JB, Sahlin C, et al. Sleep apnoea and nocturnal angina. Lancet. 1995;345: Gami AS, Howard DE, Olson EJ, et al. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2005;352(12): [PubMed] 52. Gami AS, Pressman G, Caples SM, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110: Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, 32

33 WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE Gard JJ, Davison DE, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110(4): Gasa M, Salord N, Fortuna AM, et al. Obstructive sleep apnoea and metabolic impairment in severe obesity. European Respiratory Journal. 2011;38(5): [PubMed] 55. Goetze JP, Friis-Hansen L, Rehfeld JF, et al. Atrial secretion of B-type natriuretic peptide. Eur Heart J. 2006;27: Grote L, Ploch T, Heitmann J, et al. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for systemic hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(6): [PubMed] 57. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NTpro)BNP. Eur J Heart Fail. 2004;6: Hall MJ, Xie A, Rutherford R, Ando S, Floras JS, Bradley TD. Cycle length of periodic breathing in patients with and without heart failure. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154: [PubMed] 59. Hanly P, Sasson Z, Zuberi N, et al. ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea. Am J Cardiol. 1993;71: Hanly P, Zuberi N, Gray R. Pathogenesis of Cheyne- Stokes respiration in patients with congestive heart failure: relationship to arterial PCO2. Chest. 1993;104: [PubMed] 61. Hanly P, Zuberi-Khokhar N. Daytime sleepiness in patients with congestive heart failure and Cheyne- Stokes respiration. Chest. 1995;107: [PubMed] 62. Harsch IA, Koebnick C, Wallaschofski H, et al. Resistin levels in patients with obstructive sleep apnoea syndrome the link to subclinical inflammation? Medical Science Monitor. 2004;10(9):CR510 CR Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment. European Respiratory Journal. 2003;22(2): Hoff JA, Daviglus ML, Chomka EV, et al. Conventional coronary artery disease risk factors and coronary artery calcium detected by electron beam tomography in 30,908 healthy individuals. Ann Epidemiol. 2003;13(3): [PubMed] 65. Hubner RH, El Mokhtari NE, Freitag S, et al. NTproBNP is not elevated in patients with obstructive sleep apnoea. Respir Med. 2008;102: Ip MS, Tse HF, Lam B, Tsang KW, Lam WK. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(3): [PubMed] 67. Ip MSM, Lam KSL, Ho C, Tsang KWT, Lam W. Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea. Chest. 2000;118(3): Isono S. Obstructive sleep apnea of obese adults: pathophysiology and perioperative airway management. Anesthesiology. 2009;110(4): [PubMed 69. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, Jr, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64(21):e1 76. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014;64(21): Javaheri S, Dempsey JA. Central sleep apnea. Compr Physiol. 2013;3: [PubMed] 71. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation. 1998;97: [PubMed] 72. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation. 1998;97: [PubMed] 73. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations. Circulation. 1998;97(21): [PubMed] 74. Javaheri S. A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Engl J Med. 1999;341: [PubMed] 75. Javaheri S. A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Engl J Med. 1999;341(13): Javaheri S. Sleep disorders in systolic heart failure: a prospective study of 100 male patients. The final report. Int J Cardiol. 2006;106:21 8. [PubMed] 77. Jun J, Polotsky VY. Metabolic consequences of sleepdisordered breathing. ILAR J. 2009;50(3): [PubMed] 78. Kaditis AG, Alexopoulos EI, Hatzi F, et al. Overnight change in brain natriuretic peptide levels in children with sleep-disordered breathing. Chest. 2006;130: Kapsimalis F, Varouchakis G, Manousaki A, et al. Association of sleep apnea severity and obesity with insulin resistance, C-reactive protein, and leptin levels in male patients with obstructive sleep apnea. Lung. 2008;186(4): Kita H, Ohi M, Chin K, et al. The nocturnal secretion of cardiac natriuretic peptides during obstructive sleep apnoea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure. J Sleep Res. 1998;7: Kraiczi H, Peker Y, Caidahl K, et al. Blood pressure, cardiac structure and severity of obstructive sleep apnea in a sleep clinic population. J Hypertens. 2001;19(11): [PubMed] 82. Krapalis AF, Reiter J, Machleidt F, et al. Ghrelin modulates baroreflex-regulation of sympathetic vasomotor tone in healthy humans. The American 33

34 Аrpine Kirkorova, Tanya Dobreva Journal of Physiology. 2012;302(11):R1305 R Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ. 2000;320(7233): [PMC free article] [PubMed] 84. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, Smith PL, O Donnell CP, Polotsky VY. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol. 2007;102(2): Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2000;343: Lonn E, Bosch J, Yusuf S, et al. HOPE and HOPE- TOO Trial Investigators Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293(11): [PubMed] 87. Lorenzi-Filho G, Azevedo ER, Parker JD, Bradley TD. Relationship of carbon dioxide tension in arterial blood to pulmonary wedge pressure in heart failure. Eur Respir J. 2002;19: [PubMed] 88. Louis M, Punjabi NM. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose metabolism in awake healthy volunteers. J Appl Physiol. 2009;106(5): [PMC free article] [PubMed] 89. Luciano F. Drager, MD, PhD, Vsevolod Y. Polotsky, MD, PhD, and Geraldo Lorenzi-Filho, MD, PhDcorresponding authorobstructive Sleep Apnea. An Emerging Risk Factor for Atherosclerosis.Chest Aug; 140(2): MacDonald M, Fang J, Pittman SD, et al. The current prevalence of sleep disordered breathing in congestive heart failure patients treated with beta-blockers. J Clin Sleep Med. 2008;4: [PMC free article] [PubMed] 91. Macrea M, Martin T, Zagrean L, Jia Z, Misra H. Role of leptin as antioxidant in obstructive sleep apnea: an in vitro study using electron paramagnetic resonance method. Sleep and Breathing. 2013;17(1): Maeder MT, Strobel W, Christ M, Todd J, Estis J, Wildi K, Thalmann G, Hilti J, Brutsche M, Twerenbold R, Rickli H, Mueller C. Comprehensive biomarker profiling in patients with obstructive sleep apnea. Clin Biochem Mar;48(4-5): doi: /j. clinbiochem Epub 2014 Sep Makino S, Handa H, Suzukawa K, et al. Obstructive sleep apnoea syndrome, plasma adiponectin levels, and insulin resistance. Clinical Endocrinology. 2006;64(1): [PubMed] 94. Makinodan K, Yoshikawa M, Fukuoka A, et al. Effect of serum leptin levels on hypercapnic ventilatory response in obstructive sleep apnea. Respiration. 2008;75(3): [PubMed] 95. Malakasioti G, Alexopoulos E, Befani C, et al. Oxidative stress and inflammatory markers in the exhaled breath condensate of children with OSA. Sleep and Breathing. 2012;16(3): [PubMed] 96. Malli F, Papaioannou AI, Gourgoulianis KI, Daniil Z. The role of leptin in the respiratory system: an overview. Respir Res. 2010;11(1):152. [PMC free article] [PubMed] 97. Аmerican Academy of Sleep Medicine, International Classification of Sleep Disorders, 3-rd ed. Darien, II,

35 Сърце-бял дроб, 24, 2018, Медицински университет - Варна НАРУШЕНА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ И СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ Атанас Ангелов УС по кардиология, Първа катедра по вътрешни болести, Медицински университет Варна Първа кардиологична клиника с ИКО, УМБАЛ Св. Марина Варна РЕЗЮМЕ Честотата на СН и на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) е с тенденция да нараства сред общата популация поради застаряването на населението и все по-успешното лечение на острите заболявания на сърцето и бъбреците. Двете заболявания често съществуват едновременно, което вероятно се дължи и на споделянето на общи рискови фактори като артериална хипертония (АХ), захарен диабет (ЗД) и атеросклеротична болест. Счита се за доказано, че сърдечната дисфункция може да доведе до бъбречна недостатъчност, както и обратното. Хронично бъбречно заболяване се устaновява при около 30-40% от болните със СН. През последните години се използва и понятието кардиоренален синдром (КРС). Това е патофизиологично състояние на сърцето и бъбреците, при което остро настъпилата или хронична дисфункция на единия от тези органи води до остра или хронична дисфункция на другия орган. С оглед по-точното хронологично и патофизиологично дефиниране КРС се класифицира в 5 типа. В клиничната практика вече навлизат и нови биомаркери за бъбречна увреда като NGAL, KIM-1, NAG, цистатин С. Необходима е поголяма бдителност и по-чест лабораторен мониторинг на серумния креатинин и електролитите при болни със СН и ХБЗ, при които се инициира или провежда лечение с АСЕ-инхибитори/ангиотензинрецепторни блокери и антагонисти на алдостерона. Ключови думи: сърдечна недостатъчност, бъбречна дисфункция, кардиоренален синдром, биомаркери, ACE-инхибитори Прогнозата на болните със сърдечна недостатъчност (СН) се подобри през последните 20 години благодарение на лечението с медикаменти като АСЕ-инхибитори, ангиотензинрецепторни блокери, антагонисти на алдостерона и бета-блокери, както и вследствие на рутинното приложение на ресинхронизиращи устройства и кардиовертердефибрилатори (10). Броят на хоспитализациите за СН на глава от населението е с тенденция да намалява в САЩ и в много европейски Heart-Lung (Varna), 24, 2018, Medical University of Varna RENAL DYSFUNCTION AND HEART FAILURE EPIDEMIOLOGY AND CLINICAL SIGNIFICANCE Atanas Angelov First Cardiology Clinic, St. Marina University Hospital, Medical University of Varna Abstract: The prevalence of heart failure (HF) and chronic kidney disease (CKD) tends to increase in the general population as a consequence of the increasing age and improvement of the management and the outcome of acute cardiac and renal syndromes. Both conditions co-exist very often in one and the same patient which is probably due to sharing common risk factors like arterial hypertension, diabetes mellitus and atherosclerotic disease. It is considered that cardiac dysfunction may lead to renal failure and vice versa. The prevalence of CKD among patients with HF is around 30-40%. In recent years, we speak about cardiorenal syndrome (CRS) which is a pathophysiological condition of the heart and kidneys where the acute or chronic dysfunction of one of these organs leads to acute or chronic dysfunction of the other. For a more precise chronological and pathophysiological definition CRS is classified in 5 types. New biomarkers for renal impairment such as NGAL, KIM- 1, NAG, Cystatin С are already in clinical practice. More vigilance and more frequent laboratory monitoring of serum creatinine and electrolytes is required in patients with HF and CKD who are treated with ACE inhibitors/angiotensinreceptor blocking agents and aldosterone antagonists. Keywords: heart failure, chronic kidney disease, biomarkers, cardiorenal syndrome The prognosis of patients with heart failure (HF) has improved in the last twenty years as a result of the better treatment regimen and the use of ACE inhibitors and beta blockers, as well as the routine implantations of devices like RST (re-synchronization therapy) and cardioverter defibrillators (ICD) (10). There is a trend for diminishing the rate of hospitalizations because of HF in the United States and some European countries but nevertheless early mortality after dehospitalization and the rate of rehospitalizations still remain unchanged (29). There are many cardiac and noncardiac co-morbidities that have been proven to predict morbidity and mortality in HF. The term comorbidity is defined as chronic condition that is found in a patient who already has another chronic disease. Patients with HF, in many cases, have various diseases that can play a crucial role in the progression of the heart condition and on the result of the applied treatment (50). Impaired renal function is one of the most common noncardiac comorbidity among patients with HF. 35

36 Atanas Angelov страни, но въпреки това ранната смъртност след дехоспитализация и честотата на рехоспитализациите остават без значима промяна (29). Множество сърдечни и несърдечни коморбидни състояния са доказани предиктори за болестност и смъртност при СН. Понятието коморбидност се определя като хронично състояние, което съществува при даден болен заедно с друго хронично заболяване, което вече е известно. Сърдечната недостатъчност често се придружава от различни заболявания, които могат да играят съществена роля при прогресията на сърдечнотo заболяване и при отгoвора към приложеното лечение (50). Нарушената бъбречна функция е една от найчестите некардиални коморбидности при болните със СН. Пациентите с декомпенсация на СН продължават да бъдат с повишен риск за настъпване на ВБФ дълго време след дехоспитализацията, като това се асоциира с повишена честота на сърдечно-съдови събития. СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ И ХРОНИЧ- НО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ - ПАТОФИЗИО- ЛОГИЧНИ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ Честотата на СН и на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) е с тенденция да нараства сред общата популация поради застаряването на населението и все по-успешното лечение на острите заболявания на сърцето и бъбреците. Двете заболявания често съществуват едновременно, което вероятно се дължи и на споделянето на общи рискови фактори като артериална хипертония (АХ), захарен диабет (ЗД) и атеросклеротична болест (44, 57). Сърдечната недостатъчност и ХБЗ споделят и общи патогенетични механизми активация на симпатикусовата нервна система (СНС) и ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), възпаление и оксидативен стрес. Счита се за доказано, че сърдечната дисфункция може да доведе до бъбречна недостатъчност, както и обратното (57, 65, 70). Бъбреците са много чувствителни към промени в хемодинамиката като повишено централно венозно налягане и намален сърдечен дебит - фигура 1 (57). При болни с остра СН тези хемодинамични промени се асоциират с повишаване на серумния креатинин (23). Бъбреците са богато инервирани от СНС. Дори слаба стимулация на СНС води до редукция на реналния кръвоток и до повишена ренинова секреция от юкстагломерулните клетки. При СН РААС е активирана. В началото ангиотензин II подобрява гломерулната филтрация чрез вазоконстрикция на еферентните артериоли въпреки намаления бъбречен кръвоток. В дългосрочен план обаче активираната РААС има неблагоприятни ефекти върху бъбреците стимулират се процеси на възпаление, фиброза, повишен оксидативен стрес и ендотелна дисфункция (35, 57). Протективните ефекти на АСЕ-инхибиторите и ангиотензинрецепторните блокери се дължат на повлияването на тези процеси (67). Възпалението играе централна роля във взаимодействието сърце - бъбреци. Повишената 36 HEART FAILURE AND CHRONIC KIDNEY DISEASE - PATHOPHYSIOLOGICAL INTERACTIONS The prevalence of HF and chronic kidney disease (CKD) tends to increase in the general population as a consequence of the increasing age and improvement of the management and the outcome of acute cardiac and renal syndromes. Both conditions co-exist in one and the same patient very often which probably is due to sharing common risk factors like arterial hypertension, diabetes mellitus and atherosclerotic disease (44, 57). HF and CKD have common pathogenic mechanisms - activation of the sympathetic nervous system, renin-angiotensin-aldosterone system, inflammation, and oxidative stress. It is considered that cardiac dysfunction may lead to renal failure and vice versa (57,65,70). The kidneys are organs very sensitive to the changes in the hemodynamics such as increased central venous pressure and diminished cardiac output (Fig.1) (57). In patients with acute HF, these hemodynamic changes are associated with increase in serum creatinine (23). Fig. 1. Mechanisms of the impairment of renal function in heart failure (57). The kidneys are abundantly innervated by the sympathetic nervous system. Even slight stimulation of the sympathetic nervous system can lead to reduction in renal blood flow and to increase of the secretion of renin in juxtaglomerular cells. In HF, the renin-angiotensin-aldosterone system is activated. In the beginning angiotensin II improves glomerular filtration through vasoconstriction of the vas efferens despite diminished blood flow. But in later stages, the activated renin-angiotensin-aldosterone system has an unfavorable effect on the kidneys - inflammatory processes, fibrosis, increased oxidative stress, and endothelial dysfunction are stimulated (35, 57). The protective effects of ACE inhibitors and angiotensinreceptor blockers are due to the influence over these processes (67). The inflammation plays a central role in the interaction between the heart and the kidneys as the increased sodium and water retention stimulates inflammation. Inflammatory cytokines suppress the renal secretion of erythropoietin (19,74). The renal dysfunction itself leads to suppression of erythropoietin production. On the other hand, the inflammation in HF also inhibits erythropoietin secretion, resistance in the bone marrow to its function, and finally leading to anemia. Anemia is a predictor of poor outcome in patients with HF and in those with CKD (4,19,57,74). Lots of the drugs used to treat HF can influence renal function. Transient elevation of serum creatinine levels, observed in some cases when these drugs are applied, should be distinguished from permanent and severe renal impairment (56,57,67).

37 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance натриева и водна задръжка стимулира процеса на възпаление. Проинфламаторните цитокини потискат бъбречната секреция на еритропоетин (19, 74). Самата бъбречна дисфункция води до супресия на еритропоетиновата продукция. От своя страна активираният при СН възпалителен процес също води до инхибиция на секрецията на еритропоетин, до костномозъчна резистентност към него и поява на анемия. Анемията е предиктор за лоша прогноза при болните със СН, както и при тези с ХБЗ (4, 19, 57, 74). Много от медикаментите, използвани за лечение на СН, могат да повлияят на бъбречната функция. Преходното повишение на серумния креатинин при приложението на някои от тях трябва да се отграничава от по-тежкото и перманентно бъбречно увреждане (56, 57, 67). ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Хронично бъбречно заболяване се устaновява при около 30-40% от болните със СН, като честотата е по-висока при тези с по-висок функционален клас (9, 41, 55). Go и сътр. намират GFR<60 ml/min/1,73 m² при 47% от 59б 772-ма пациенти с хронична СН, като сред болните с анемия честотата на ХБЗ достига 54% (33). Според метаанализа на Smith и сътр. (16 студии с над болни) наличие на някаква бъбречна дисфункция е налице при 63% от пациентите, а 29% са имали умерено тежка или напреднала бъбречна недостатъчност (GFR<53 ml/min/1,73 m²). Нарушена бъбречна функция са имали по-често хоспитализираните по повод остра СН (69%), докато при стабилните пациенти с хронична СН тя се е срещала относително по-рядко (51%) (72). В други студии намерената честота на ХБЗ е относително по-ниска от 20% до 30%. Hebert и сътр. установяват ХБЗ при 26% от 1301 болни със систолна СН, които са били в компенсирано състояние. Предиктори за наличие на ХБЗ са: напреднала възраст, по-висок функционален клас NYHA, по-високи стойности на артериалното налягане и ЗД (38). В проведено от нас изследване при хоспитализирани с остра СН болни данни за нарушена бъбречна функция са намерени при 30,3% от участниците, като честотата е по-висока при мъжете (34,5% vs 23,1%, p=0,03) (1). Друго наше изследване при хоспитализирани по повод остра СН лица над 80 г. установява нарастване на честотата на напредналата бъбречна недостатъчност (GFR<30 ml/ min/1,73 m²) през последното десетилетие - 6% през 2006 г. и съответно 14% през 2011 г. (5). Витлянова и сътр. намират честота 18% на нарушена бъбречна функция сред 228 хоспитализирани по повод СН болни, но като критерий е използвана стойност на серумния креатинин над 150 µmol/l (2). През последното десетилетие особен интерес представлява разпространението и прогностичното значение на влошената бъбречна функция по време на вътреболничното лечение при болни с декомпенсирала СН (66). В различните студии влошаването на бъбречната функция (ВБФ) е дефинирано по различен EPIDEMIOLOGY The prevalence of CKD is around 30-40% of patients with HF and it is more prevalent in higher functional classes (9,41, 55). Go et al. find glomerular filtration rate (GFR)<60 ml/ min/1.73 m² in 47% out of patients with HF while the prevalence among patients with anemia and CKD reaches 54% (33). In the meta-analysis of Smith et al. (including 16 studies with more than patients) there is any kind of renal dysfunction in 63%, and 29% of patients have moderate to severe kidney failure (GFR<53 ml/min/1.73 m²). It is noticed that impaired renal function is more common among the hospitalized patients with acute HF (69%), while among stable patients with chronic HF it is relatively less frequent (51%) (72). There are other reports also where the prevalence of CKD is relatively low %. Hebert et al. find CKD in 26% out of 1301 patients with systolic HF in a compensated state. Predictive factors for CKD are: advanced age, higher functional NYHA class, higher blood pressure values and diabetes mellitus (38). In our study including patients that are hospitalized with acute HF, impaired renal function is found in 30.3%, more prevalent in men (34.5% vs 23.1%, p=0.03) (1). In another study performed by our team (5) including again hospitalized patients for acute HF above the age of 80 there is increase in the prevalence of advanced renal failure (GFR<30 ml/min/1.73 m²) in the last decade - 6% in 2006 and 14% in 2011(5). Vitleianova et al. report 18% of impaired renal function among 228 hospitalized for HF patients, but the cut-off value of creatinine is 150 µmol/l (2). In the last decade the focus of clinical interest is pointed to the prevalence and prognosis of worsening of the renal function while patients are hospitalized for decompensated HF (66). In the different studies worsening of the renal function (WRF) is defined in various ways- increase in the levels of serum creatinine by more than 26.5 µmol/l or more than 25%; decrease of GFR by more than 25% (14,20,21,57). Damman et al. find WRF in 11% of patients. Predictive factors are considered to be the initial value of GFR, arterial hypertension, diabetes mellitus, atrial fibrillation, anemia, age and peripheral artery disease (21). Blair et al. find similar prevalence (13.8%) of WRF, and the worsening factors are more pronounced in the reduction in the values of the blood pressure and BNP while patients are hospitalized. It is considered that quicker correction of the congestion could lead to relative hypotension and renal hypoperfusion and consequent worsening of the renal values (14). There are studies that report association between high doses of furosemide and worsening of the renal function (18). In general, high doses of loop diuretics are a sign of poor prognosis (37,52). Worsening of the renal function could be one of the mechanisms that explain that interconnection. But the opposite scenario cannot be excluded - the need of high doses of loop diuretics to be a result and not a cause because the patient is in severe condition with HF and renal dysfunction (59). 37

38 Atanas Angelov начин нарастване стойностите на серумния креатинин с повече от 26,5 µmol/l или с повече от 25%; намаление на GFR с повече от 25% (14, 20, 21, 57). Damman и сътр. установяват ВБФ при 11% от болните. Предиктори за това са: изходна стойност на GFR при хоспитализацията; АХ; ЗД; предсърдно мъждене; анемия; възраст и периферна артериална болест (21). Blair и сътр. намират подобна честота (13,8%) на ВБФ, като предиктори за това са по-голямата редукция в стойностите на артериалното налягане и BNP по време хоспитализацията. Предполага се, че по-бързата корекция на конгестията може да доведе до релативна хипотония и бъбречна хипоперфузия с последващо влошаване на бъбречните показатели (14). В други студии също е установено, че лечението с високи дози фуроземид се асоциира с повишен риск за влошаване на реналната функция (18). По принцип лечението с високи дози бримков диуретик се асоциира с лоша прогноза (37, 52). Влошаването на бъбречната функция може да бъде един от механизмите, който да обясни тази зависимост. Не може да се изключи и обратното прилагането на високи дози бримков диуретик да се явява по-скоро следствие, а не причина, поради това, че се касае за по-тежко болни със СН и съпътстваща бъбречна дисфункция (59). Definition and Classification of Impaired Renal Function and Cardiorenal Syndrome Chronic Kidney Disease For many years the definition of renal dysfunction included three categories: acute renal failure, chronic exacerbated renal failure and chronic renal failure (54). In 2002 the National Kidney foundation presented new terminology according to which all patients with persistent proteinuria or GFR<60 ml/min/1.73 m² for more than three months is considered to be CKD. Patients with CKD are classified into 5 stages according to the values of GFR (Table 1) (38,48). ДЕФИНИЦИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ НА НАРУШЕНАТА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ И КАРДИОРЕНАЛНИЯ СИНДРОМ ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ В продължение на много години понятието бъбречна дисфункция включваше три категории: остра бъбречна недостатъчност, хронична изострена бъбречна недостатъчност и хронична бъбречна недостатъчност (54). През 2002 г. Националната бъбречна фондация в САЩ въведе нова номенклатура, според която при всички пациенти с персистираща протеинурия или гломерулна филтрация (GFR)<60 ml/min/1,73 m² в продължение на повече от три месеца се приема наличието на ХБЗ. Пациентите с ХБЗ се класифицират в 5 степени в зависимост от стойностите на GFR таблица 1 (38, 48). КАРДИОРЕНАЛЕН СИНДРОМ През последните години се използва и понятието кардиоренален синдром (КРС). Това е патофизиологично състояние на сърцето и бъбреците, при което остро настъпилата или хронична дисфункция на единия от тези органи води до остра или хронична дисфункция на другия орган (3, 65). Взаимните въздействия между двата органа се осъществяват чрез сложен комплекс от неврохормонални механизми за обратна връзка. С оглед по-точното хронологично и патофизиологично 38 Тable 1. Stages of chronic kidney disease (Hebert K, 2010) (38) CARDIORENAL SYNDROME In recent years, the term cardiorenal syndrome has been introduced (CRS). This is a pathophysiological condition of the heart and kidneys where the acute or chronic dysfunction of one of these organs leads to acute or chronic dysfunction of the other organ (3,65). The interactions between the two organs are accomplished through a complex of neurohormonal feedback mechanisms. For a more precise chronological and pathophysiological definition CRS is classified into 5 types (65): 1. Type 1 CRS (acute CRS) - acute HF leading to acute renal impairment (ARI). Acute CRS occurs in every fourth or even every third patient hospitalized for acute HF (62). In patients with acute CRS there is often CKD prior to the onset of ARI. The presence of acute CRS in acute HF patients is an independent predictor of death in the next 12 months (64). Predisposing factors for occurrence of acute CRS are: obesity and metabolic syndrome; cachexia; arterial hypertension and diabetes mellitus; proteinuria; hyperuricemia; anemia; recurrent episodes of subclinical ARI (64). Episodes of subclinical ARI are usually not diagnosed as they cannot be established with the routine measurement of serum creatinine. Such episodes of subclinical ARI can be obtained by: extreme dehydration; after planned surgical intervention; after administration of toxic drugs or contrast agent in imaging studies (36). Recurring episodes of subclinical ARI in the past may explain why some patients without CKD or

39 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance дефиниране КРС се класифицира в 5 типа (65): 1. КРС тип 1 (остър КРС) касае се за остра СН, водеща и до остро бъбречно увреждане (ОБУ). Острият КРС се среща при всеки четвърти или дори всеки трети пациент, хоспитализиран по повод остра СН (64). При болните с остър КРС често съществува ХБЗ преди настъпването на ОБУ. Наличието на остър КРС при болен с остра СН е независим предиктор за смъртен изход през следващите 12 месеца (64). За предразполагащи за настъпването на остър КРС се считат: затлъстяване и метаболитен синдром; кахексия; АХ и ЗД; протеинурия; хиперикемия; анемия; повтарящи се епизоди на субклинично ОБУ (64). Епизодите на субклинично ОБУ обичайно не се диагностицират, тъй като не могат да се установят с рутинното измерване на серумния креатинин. Такива епизоди на субклинично ОБУ могат да се получат при: екстремна дехидратация; след планова хирургическа интервенция; след приложение на токсични медикаменти или контрастно вещество при образни изследвания (36). Повтарящите се епизоди на субклинично ОБУ в миналото могат да обяснят защо някои болни без данни за ХБЗ или рискови фактори развиват остър КРС в рамките на острата СН (64). Хемодинамичните промени при остра СН водят до венозна бъбречна конгестия, неврохормонална активация, системен възпалителен процес, експозиция на ендотоксини (освобождават се от червата поради тежката хипоперфузия). Тези механизми се считат за основни за развитието на острия КРС. Допълнително роля могат да играят и насложена инфекция и ятрогенни въздействия (метформин, антибиотици, нестероидни противовъзпалителни средства, контрастни вещества, блокери на РААС, антагонисти на алдостерона, диуретици) (63). 2. КРС тип 2 (хроничен КРС) касае се за хронична СН, водеща до прогресиращо ХБЗ. Механизмите на влошаване на бъбречната функция при хронична СН са по-различни от тези при остра СН. Налице е продължително състояние на ренална хипоперфузия, която често се съчетава и с микро- и макроваскуларна атеросклеротична болест. Налице са и неврохормонални нарушения като ексцесивна продукция на вазоконстрикторни субстанции и променена чувствителност и/или освобождаване на ендогенни вазодилататори (62). Влошената бъбречна функция при СН се асоциира с лоша прогноза и попродължителни хоспитализации (41). Липсва разлика в честотата на ХБЗ при пациентите със СН със запазена фракция на изтласкване (ФИ) и тези със СН с потисната ФИ (12). 3. КРС тип 3 (остър ренокардиален синдром) остро първично влошаване на бъбречната функция (ОБУ, исхемия, гломерулонефрит), което води до остро нарушение на сърдечната функция (СН, исхемия, ритъмно нарушение). Острото бъбречно увреждане се среща все по-често. Честотата му достига от всеки десети хоспитализиран болен до всеки трети пациент в risk factors develop acute CRS within the acute HF (64). Hemodynamic changes in acute HF lead to venous renal congestion, neurohormonal activation, systemic inflammatory process, endotoxin exposure (released from the intestine due to severe hypoperfusion). These mechanisms are considered essential for the development of acute CRS. Additionally, infection and iatrogenic effects (metformin, antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, contrast agents, blockers of RAAS, aldosterone antagonists, diuretics) may contribute to that condition (63). 2. Type 2 CRS (chronic CRS) - this is chronic CH leading to progressive CKD. The mechanisms of impairment of renal function in chronic HF are different from those in acute HF. There is a prolonged state of renal hypoperfusion, which is often combined with micro- and macrovascular atherosclerotic disease. There are also neurohormonal disorders such as excessive production of vasoconstrictor substances and altered sensitivity and/or release of endogenous vasodilators (62). Deteriorated renal function in HF is associated with poor prognosis and prolonged hospitalizations (41). There is no difference in the incidence of CKD in HF patients with preserved ejection fraction (EF) and those with HF and reduced EF (12). 3. Type 3 CRS (acute CRS) - acute primary deterioration of the renal function (ARI, ischemia, glomerulonephritis) resulting in severe cardiac dysfunction (HF, ischemia, rhythm disturbance). Acute kidney damage is more and more common. Its incidence is from every ten hospitalized patients to every third patient in intensive care units (63,76). The mechanisms by which ARI affects the heart are various. Water retention can lead to pulmonary edema. Hyperkalemia may be a cause of rhythm and conduction disorders. Uremia suppresses myocardial contractility by the accumulation of substances with a cardiodepressive effect and by uremic pericarditis (58,61). Metabolic acidosis results in pulmonary vasoconstriction, has a negative inotropic effect and, together with electrolyte disturbances, may increase the risk of rhythm disturbances. Renal ischemia causes inflammation and apoptosis in the heart (11,64) 4. Type 4 CRS (chronic renocardiac syndrome) - primary CKD, which leads to cardiac dysfunction - ventricular hypertrophy, diastolic and/or systolic dysfunction, and rhythm disorders (62). 5. Type 5 CRS (secondary CRS) this is cardiac and renal dysfunction due to acute or chronic systemic disease (sepsis, connective tissue diseases, amyloidosis, etc.). Initially, the disease may affect cardiac function and subsequently, through the mechanisms described above, lead to renal dysfunction as well. However, the reverse pathway is also possible (11,64). CARDIORENAL ANEMIA SYNDROME Silverberg et al. call the combination of chronic HF, impaired kidney function, and anemia cardiorenal anemia syndrome (CRAS) (71). In CRAS HF is the cause of progressive renal failure, and both conditions are associated with the onset of anemia. Anemia itself aggravates the prognosis of patients 39

40 Atanas Angelov интензивните отделения (63, 76). Разнообразни са мeханизмите, чрез които ОБУ повлиява сърцето. Водната задръжка може да доведе до белодробен оток. Хиперкалиемията може да бъде причина за ритъмни и проводни нарушения. Уремията потиска миокардния контрактилитет чрез акумулацията на субстанции с кардиодепресивен ефект и чрез уремичния перикардит (58, 61). Метаболитната ацидоза води белодробна вазоконстрикция, има отрицателен инотропен ефект и заедно с електролитните нарушения може да повиши риска за ритъмни нарушения. Бъбречната исхемия е стимул за процесите на възпаление и апоптоза в сърцето (11, 64). 4. КРС тип 4 (хроничен ренокардиален синдром) касае се за първично ХБЗ, което води до сърдечна дисфункция - камерна хипертрофия, диастолна и/или систолна дисфункция, ритъмни нарушения (62). 5. КРС тип 5 (вторичен КРС) касае се за сърдечна и бъбречна дисфункция вследствие на остро или хронично системно заболяване (сепсис, заболявания на съединителната тъкан, амилоидоза и др.). Първоначално заболяването може да засегне сърдечната функция и впоследствие чрез описаните по-горе механизми СН да доведе и до бъбречна дисфункция. Възможен е обаче и обратният път (11, 64). КАРДИОРЕНАЛЕН АНЕМИЯ СИНДРОМ Silverberg и сътр. наричат съчетанието от хронична СН, нарушена бъбречна функция и анемия с названието кардиоренален анемия синдром (КРАС) (71). При него СН е причина за развитие на прогресивна бъбречна недостатъчност, като и двете състояния се асоциират с появата и на анемия. Самата анемия влошава прогнозата на болните със СН и бъбречна дисфункция (77). Независимо от тежестта на левокамерната дисфункция, КРАС може да се разглежда и като стадий на авансирала СН с лоша прогноза (33, 70). Според Scrutinio и сътр. КРАС се установява при всеки пети болен със СН и се асоциира с много висок риск за смъртен изход Независими предиктори за наличие на КРАС са: напреднала възраст, нисък индекс на телесната маса, исхемична етиология на СН, ниска ФИ и липса на лечение с инхибитори на РААС (70). ПРОГНОСТИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА НАРУШЕНАТА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ ПРИ БОЛНИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Нарушената бъбречна функция e доказан независим мощен предиктор за смъртност и болестност при болните със СН (13, 31, 38, 73). Всяко понижение на креатининовия клирънс с 1 ml/min се асоциира с нарастване на смъртността с 1% през следващите две до три години независимо от ФИ на лява камера (55). В метаанализа на Smith и сътр. след едногодишно with HF and renal dysfunction (77). Regardless of the severity of left ventricular dysfunction, CRAS can also be a progression of advanced HF with poor prognosis (33,70). According to Scrutinio et al. CRAS is detected in every fifth patient with HF and is associated with a very high risk of death. Independent predictors of CRAS include: advanced age, low body mass index, ischemic HF etiology, low EF and lack of treatment with RAAS inhibitors (70). Prognostic Significance of Impaired Renal Function in Patients with Heart Failure The impaired renal function is confirmed independent predictor of morbidity and mortality in patients with HF (13,31,38,73). Each decrease in creatinine clearance by 1 ml/min is associated with an increase in mortality by 1% over the next two to three years, regardless of left ventricular EF (55). In Smith s et al. meta-analysis after one year of follow-up, 38% of patients with some level of renal dysfunction (GFR<90 ml/min/1.73 m²) have died and for those with moderate or advanced renal insufficiency (GFR<53 ml/min/1.73 m²) the mortality reaches 51% (72). At the same time, mortality in patients with GFR>90 ml/ min/1.73 m² is only 24%. The risk of death increases by 7% for each decrease of GFR by 10 ml/min (74). Kidney dysfunction is also associated with an increased risk of hospitalization for HF decompensation. In a large observational study of over HF patients over the age of 65, Braunstein et al. find that out of all noncardiac comorbidities chronic renal failure is the most powerful predictor of hospitalization (16). Similar are the results from the ANCHOR study, where the risk of hospitalization for HF increases significantly with the reduction in glomerular filtration (33). Compared to individuals with GFR>60 ml/ min/1.73 m², patients with GFR from 45 to 59 ml/min/1.73 m² have a 11% higher risk of hospitalization, and those with a GFR of 30 to 44 ml/min/1.73 m² - 44%. For patients with GFR of 15 to 29 ml/min/1.73m² the risk is almost 100% higher (33). Deterioration of the renal function during hospitalization for decompensated HF is also associated with an unfavorable prognosis (20,21,49,59). Patients with WRF have a longer hospital stay and an increased risk of rehospitalization (18). Metra et al. investigate 318 hospitalized patients of whom every third is registered with WRF (59). Multifactorial analysis shows that WRF is an independent predictor for death and rehospitalization (HR 1.47, p = 0.02). This dependence is not influenced by the clinical characteristics of the patients, the EF and the medical treatment. Patients with WRF have almost twice as longer hospital stay as control group without WRF, which is observed in other studies (20,59). Impaired renal function was found in only 11% of patients in the COACH study. However, WRF is associated with an increased incidence (HR 1.63; p = 0.014) of cardiovascular events over the next year (19). The authors monitor the renal function after dehospitalization. The onset of WRF after the hospitalization is again a predictor of poor prognosis. Patients hospitalized for acute HF continue to be at an increased risk of WRF up to 6 months thereafter. 40

41 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance проследяване е намерено, че 38% от пациентите с някаква бъбречна дисфункция (GFR<90 ml/min/1,73 m²) са починали, а при тези с умерено тежка или напреднала бъбречна недостатъчност (GFR<53 ml/ min/1,73 m²) смъртността достига 51% (72). В същото време смъртността при болните с GFR>90 ml/min/1,73 m² е само 24%. Рискът за смърт нараства със 7% за всяко понижение с 10 ml/min на GFR (74). Бъбречната дисфункция се асоциира и с повишен риск за хоспитализация по повод декомпенсация на СН. В едно голямо обсервационно проучване при над болни със СН на възраст над 65 г. Braunstein и сътр. намират, че от некардиалните коморбидности хроничната бъбречна недостатъчност е най-мощният предиктор за хоспитализация (16). Подобни са резултатите и от проучването ANCHOR, където рискът за хоспитализация по повод СН нараства сигнификантно с редукцията в стойностите на гломерулната филтрация (33). В сравнение с лицата с GFR>60 ml/min/1,73m² пациентите с GFR от 45 до 59 ml/min/1,73 m² имат с 11% по-висок риск за хоспитализация, а при тези с GFR от 30 до 44 ml/min/1,73 m² съответно с 44%. При болните с GFR от 15 до 29 ml/min/1,73m² рискът е почти 100% по-висок (33). Влошаването на бъбречната функция по време на хоспитализация по повод декомпенсирала СН се асоциира също с неблагоприятна прогноза (20, 21, 49, 59). Пациентите с ВБФ имат по-дълъг болничен престой и повишен риск за рехоспитализации (18). Metra и сътр. изследват 318 хоспитализирани болни, от които при всеки трети е регистрирано ВБФ (59). Многофакторният анализ показва, че ВБФ е независим предиктор за смърт и рехоспитализация (HR 1,47; p=0,02). Тази зависимост не се влияе от клиничната характеристика на болните, ФИ и медикаментозното лечение. Пациентите с ВБФ са имали почти двойно по-дълъг болничен престой в сравнение с контролната група без ВБФ, което е наблюдавано и в други студии (20, 59). Влошаване на бъбречната функция е намерено при само 11% от болните в проучването COACH. Въпреки това ВБФ се асоциира с повишена честота (HR 1,63; p=0,014) на сърдечно-съдови събития в следващата една година (21). Авторите проследяват бъбречната функция и след дехоспитализацията. Настъпването на ВБФ и след периода на хоспитализация е отново предиктор за лоша прогноза. Пациентите, преживели хоспитализация по повод остра СН, продължават да бъдат с повишен риск за настъпване на ВБФ до 6 месеца след това. Това дава основание да се препоръча по-често мониториране на бъбречната функция след изписването от клиниката (21). Провеждането на проследяваща визита в този вулнерабилен период намалява вероятността за рехоспитализация (40). Съчетаването на такава визита с изследване на показателите на бъбречната функция може да се окаже особено полезно не само за болните, които са имали ВБФ по време на хоспитализацията. Постигането на по-бърза деконгестия по време на That is why more frequent monitoring of renal function after discharge from the clinic is recommended (21). Running follow-up visits in this vulnerable period reduces the probability of rehospitalization (40). Combining such a visit with examining of kidney function may be particularly useful not only for patients who have had WRF during hospitalization. Achieving faster decongestion during hospital treatment (based on body weight dynamics and BNP) is a good prognostic sign, but it is associated with an increased risk of WRF. These patients, despite the reduction in symptomatology, remain at high risk and require increased attention in the post-discharge period (14). To rely only on the dynamics of serum creatinine to assume the presence of WRF seems unacceptable to some authors. New biomarkers such as cystatin C and markers of tubular lesion may be better prognostic predictors compared to classical renal function values (58). Serum Markers for Impaired Renal Functional Serum Creatinine Measurement of serum creatinine is routine in everyday clinical practice. Its prognostic value in patients with HF has been confirmed (16,72). The serum creatinine value in hospitalized acute HF patients is a powerful predictor of death in the medium to long term. Serum creatinine can be considered as the cheapest predictive prognostic marker to identify those with poor prognosis (77). However, there are serious limitations on the use of only this marker as a renal function marker (Table 2). Table 2. Limitations of serum creatinine as a marker of renal dysfunction (57) Variable relation with GFR - Creatinine generation is dependent on dietary intake and muscle mass - Creatinine is secreted by proximal tubular cells > Inter-individual variability > Influenced by concomitant drugs - Extrarenal degradation by intestinal bacteria Exponential relation of serum creatinine changes with renal function - Not sensitive to renal injury in the early stages of renal damage - Overestimates renal damage in advanced renal dysfunction Not sensitive to tubular damage Sensitive to changes in volume status and renal haemodynamics unrelated to renal damage (diuretic treatment, initiation of ACE inhibitors or ARBs) Serum creatinine is used to determine the degree of GFR and creatinine clearance. Their use is recommended for the study of serum creatinine only because the renal function assessment also takes into account the gender and age of 41

42 Atanas Angelov болничното лечение (на базата на динамиката в телесното тегло и BNP) е добър прогностичен знак, но той се асоциира с повишен риск за изява на ВБФ. Тези болни въпреки постигнатата редукция в симптоматиката остават високорискови и изискват повишено внимание в периода след дехоспитализацията (14). Да се разчита само на динамиката в стойностите на серумния креатинин, за да се приеме наличието на ВБФ, изглежда неприемливо според някои автори. Нови биомаркери като цистатин С и маркерите на тубуларната увреда могат да бъдат по-добри прогностични предиктори в сравнение с класическите показатели на бъбречната функция (58). МАРКЕРИ ЗА НАРУШЕНА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ СЕРУМЕН КРЕАТИНИН Измерването на серумния креатинин е рутинно в ежедневната клинична практика. Неговата прогностична стойност при болни със СН е доказана (16, 72). Стойността на серумния креатинин при хоспитализирани болни с остра СН е мощен предиктор за смърт в средносрочен и дългосрочен план. Серумният креатинин може да се счита за прогностичния маркер с най-ниска цена за идентификация на лицата с лоша прогноза (77). Въпреки това съществуват и сериозни ограничения при използването само на този показател като маркер за бъбречната функция таблица 2. Стойността на серумния креатинин се използва при определяне на степента на гломерулна филтрация (GFR) и креатининовия клирънс. Използването им се препоръчва пред изследването само на серумния креатинин, защото при тях оценката на бъбречната функция се съобразява и с пола и възрастта на пациента. Използват се няколко формули: формулата на Cockroft-Gault (C-G) за определяне на креатининовия клирънс; MDRD формулата (Modification of Diet in Renal Disease) и CKD-EPI формулата (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) за определяне на GFR. Последната се счита за по-точна при пациенти с GFR>60 ml/min/1,73 m² (69). От двете формули за определяне на GFR MDRD формулата е по-популярна и e използвана в повече клинични проучвания (21, 62, 72). УРЕЯ Изследването на кръвната урея е достъпно и с ниска цена. Стойностите на този показател също са предиктор за болестност и смъртност при болни със СН. Според някои автори прогностичната стойност на кръвната урея е по-добра от тази на серумния креатинин (14, 15, 27, 49). Вероятно това се дължи на зависимостта на кръвната урея от други променливи фактори като неврохормоналната активация, приема и разграждането на протеините и др. (70). the patient. Several formulas are used: the Cockroft-Gault (C-G) formula for determining creatinine clearance; the MDRD formula (Modification of Diet in Renal Disease) and the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) for determining GFR. The latter is considered to be more accurate in patients with GFR> 60 ml/min/1.73 m² (69). Of the two formulas for determining the GFR, the MDRD formula is more popular and is used in more clinical trials (21,62,72) Blood Urea Nitrogen Blood urea examination is available at low cost. The values of this indicator are also a predictor of morbidity and mortality in patients with HF. According to some authors, the prognostic value of blood urea is better than that of serum creatinine (14,15,27,49). This is probably due to the dependence of blood urea on other variables such as neurohormonal activation, absorption, and degradation of proteins (70). Cystatin C Cystatin C is one of the new markers for assessment of renal function and is considered an alternative to serum creatinine (28). Cystatin C is filtered into glomeruli and is reabsorbed by tubular epithelial cells where it is degraded. Unlike creatinine, cystatin C is not dependent on sex, age, body mass, protein intake, and their catabolism (28,57). Compared to creatinine, changes in GFR may be earlier and more accurately detected by a cystatin C study. That is why, cystatin C promises to be a better biomarker for establishing ARI in patients in intensive care units (39). Patients with AHF who have ARI detected with increased cystatin C value >0.3 mg/l have a lower shortterm (within the hospital) and a medium-term prognosis (50). It should be noted that the value of cystatin Cis influenced by thyroid function, neoplastic disease, and corticosteroid treatment. In addition, the examination of cystatin C is not yet possible in routine daily practice (57). Albuminuria The albuminuria study is available and is recommended in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus. Micro- and macroalbuminuria is found in approximately 20-30% of these patients and approximately 5-10% of patients with HF and an independent predictor of death (42,43). Markers for Kidney Tubule Damage Experimental animal studies have found that impaired renal perfusion in heart failure results in hypoxia and tubulointerstitial damage (34). Tubular damage markers may be positive early when the values of GFR are still normal. Unlike GFR and albuminuria, the prognostic significance for these markers in patients with HF is limited (22). Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) This biomarker occurs due to ischemic or toxic effects on the kidney and is detected in plasma and urine in glomerulonephritis, diabetic nephropathy, lupus nephritis, renal involvement in beta-thalassemia patients, and ARI 42

43 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance ЦИСТАТИН С Цистатин С е един от новите маркери за оценка на бъбречната функция и се счита за алтернатива на серумния креатинин (28). Цистатин С се филтрира в гломерулите и се реабсорбира от тубулните епителни клетки, където се разгражда. За разлика от креатинина цистатин С не е зависим от пола, възрастта, телесната маса, приема на протеини и техния катаболизъм (28, 57). В сравнение с креатинина промените в гломерулната филтрация (GFR) могат по-рано и по-точно да бъдат установени с изследване на цистатин С. В този смисъл цистатин С обещава да се окаже по-добър биомаркер за установяване на ОБУ при пациентите в интензивните отделения (39). Болните с остра СН, при които са налице данни за ОБУ на базата на повишена стойност на цистатин С>0,3 mg/l, имат по-лоша краткосрочна (в рамките на болничния престой) и средносрочна прогноза (50). Като недостатъци на този показател могат да се отбележат: макар и слабо, повлияване за стойностите на цистатин С от функцията на щитовидната жлеза, неопластични заболявания и от лечение с кортикостероиди. Освен това изследването на цистатин С засега не е възможно в рутинната ежедневна практика (57). АЛБУМИНУРИЯ Изследването за албуминурия е достъпно и се препоръчва при пациенти с АХ и ЗД. Микро- и макроалбуминурия се установява при около 20-30% от тези пациенти и съответно при около 5-10% от болните със СН и e независим предиктор за смърт (42, 43). МАРКЕРИ ЗА УВРЕДА НА БЪБРЕЧНИТЕ ТУБУЛИ Експериментални студии с животни установиха, че нарушената бъбречна перфузия при СН води до хипоксия и тубулоинтерстициална увреда (34). Маркерите за тубулна увреда могат да се позитивират рано при все още нормални стойности на GFR. За разлика от GFR и албуминурията данните за прогностичната стойност на тези маркери при болни със СН са ограничени (22). Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) Неутрофил желатиназаасоцииран липокалин Този биомаркер се появява вследствие на исхемично или токсично въздействие върху бъбрека и се открива в плазмата и урината при гломерулонефрити, диабетна нефропатия, лупусен нефрит, бъбречно засягане при пациенти с бета-таласемия, ОБУ (7,8). NGAL е рано позитивиращ се маркер за ОБУ. Наличието на сепсис, възпалителен процес или неоплазма може да повлияе стойностите на NGAL (57). Повишените стойности на NGAL в урината при болни с хронична СН се асоциират (7,8). NGAL is an early marker. The presence of sepsis, inflammation or neoplasm may affect its values (57). Elevated NGAL values in urine in chronic HF patients are associated with an increased risk of death regardless of the GFR value (22,25,26). Increase in plasma NGAL values during hospitalization for acute HF is a predictor of WRF (24). Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1) This marker can only be measured in the urine and is a marker for damage to the proximal tubules. In subjects with ARI, urinary KIM-1 is a potent predictor for the subsequent development of renal failure (15,57). Establishing KIM-1 in urine is associated with poor prognosis in patients with HF even at normal GFR (22). N-Acetyl-Beta-D-Glucosaminidase (NAG) It is an enzyme found in the lysosomes of the proximal tubules, which is released into the urine in cases of tubular damage (7). Its detection in HF patients demonstrates the presence of tubular damage and is associated with an increased risk of death and HF hospitalization regardless of GFR values (22, 26). The combination of several markers (NAG, NGAL, KIM-1) has an even better prognostic value (57). MEDICAL TREATMENT IN PATIENTS WITH HEART FAILURE AND IMPAIRED RENAL FUNCTION Most of the drugs used in the treatment of HF patients can affect renal function. Transient increases in serum creatinine levels should be distinguished from permanent changes in renal function due to irreversible changes in renal parenchyma (45,56,57). In most large studies in patients with HF, participants had normal or slightly impaired renal function and only some report subgroups with patients with renal dysfunction (50). In the CIBIS II trial in patients with moderate to severe renal insufficiency, treatment with bisoprolol has the same beneficial effect on mortality and the need for hospitalizations as in participants with normal renal function (30). Despite the evidence that the medication influencing prognosis in patients with HF has a similar effect in subjects with and without renal dysfunction, the real world data are different. The frequency of these medications is inversely proportional to the renal function (31, 38). According to Ezekowitz et al. there is a somewhat therapeutic nihilism with regard to HF patients and impaired renal function resulting in fewer treatments with beta blockers and ACE inhibitors (31). While evidence for beta blockers is more explicit and there are no particular risks linked to their use, treatment with ACE inhibitors/angiotensin-receptor blockers and aldosterone antagonists in patients with HF and CKD may have some adverse effects. The use of ACE inhibitors in patients with HF and renal dysfunction is associated with a reduction in mortality, according to some authors (53). However, according to others, creatinine clearance <30 43

44 Atanas Angelov с повишен риск за смърт независимо от стойността на GFR (22, 25, 26). Установяването на повишени стойности на плазмения NGAL при хоспитализация по повод остра СН е предиктор за изява на ВБФ по време болничния престой (24). Kidney injury molecule 1 (KIM-1) Молекула на бъбречната увреда 1 Този маркер може да бъде измерван само в урината и е маркер за увреда на проксималните тубули. При лица с ОБУ установяването на KIM-1 в урината е мощен предиктор за последващо развитие на бъбречна недостатъчност (15, 57). Установяването на KIM-1 в урината се асоциира с лоша прогноза при болни със СН дори при нормални стойности на GFR (22). N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) Н-ацетилбета-Д-глюкозаминидаза Касае се за ензим, намиращ се в лизозомите на клетките на проксималните тубули, който се освобождава в урината при тубулна увреда (7). Установяването му при болни със СН доказва наличието на тубулна увреда и се асоциира с повишен риск за смърт и хоспитализация по повод СН, независимо от стойностите на GFR (22, 26). Комбинaцията на няколко маркера (NAG, NGAL, KIM-1) има още по-добра прогностична стойност (57). МЕДИКАМЕНТОЗНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ БОЛНИ СЪС СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ И НАРУШЕНА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ Повечето от лекарствените средства, използвани при лечението на болните със СН, могат да повлияят бъбречната функция. Преходното повишаване на стойностите на серумния креатинин следва да се разграничи от трайни промени в реналната функция поради необратими промени в бъбречния паренхим (45, 56, 57). В повечето големи проучвания при болни със СН участниците са с нормална или леко нарушена бъбречна функция и само някои от тях докладват резултати от подгрупови анализи при пациенти с бъбречна дисфункция (50). В проучването CIBIS II при болните с умерено тежка и напреднала бъбречна недостатъчност лечението с бизопролол има същия благоприятен ефект върху смъртността и нуждата от хоспитализации, както при участниците с нормална ренална функция (30). Въпреки доказателствата, че класовете медикаменти, повлияващи прогнозата при болни със СН, имат подобен ефект и при лица с бъбречна дисфункция, в реалния живот картината е различна. Честотата на приложение на тези медикаменти е в обратна зависимост от бъбречната функция (31, 38). Според Ezekowitz и сътр. е налице своеобразен терапевтичен нихилизъм по отношение на болните със СН и нарушена бъбречна функция, изразяваща се в по-ниска 44 ml/min and ischemic etiology of HF is not beneficial to mortality, probably due to the interaction between aspirin and ACE inhibitors (31). Increased attention requires the use of aldosterone antagonists and nesiritide in patients with moderate and severe renal dysfunction (72). Juurlink et al. found an increase of prescription of spironolactone in HF patients in Canada after the publication of the results of the RALES study (46). This trend, however, has been associated with a significant increase in hospitalizations for hyperkalemia. Mortality due to hyperkalemia also increased significantly from 0.3/1000 to 2/1000 (p<0.001) (46). Indeed, the clinical characteristics of this real-life population were different from those of the well-selected cohort of patients in the RALES study (50). This means that more vigilance and more frequent laboratory monitoring of serum creatinine and electrolytes is needed in patients with HF and CKD who are initiated on or treated with ACE inhibitors/angiotensinreceptor blockers and aldosterone antagonists. SOME NOTES ON THE USE OF THE MAIN CLASSES OF MEDICATION IN PEOPLE WITH HF AND IMPAIRED RENAL FUNCTION ACE Inhibitors Due to dilatation of efferent glomerular arterioles, filtration pressure is reduced and transient increases in serum creatinine may be possible. Nonetheless, the long-term effects of both classes of medication are beneficial in influencing interstitial fibrosis, oxidative stress, and inflammation. For serum creatinine values above 220 μmol/l, lower-dose therapy initiation with these classes is recommended. In bilateral renal artery stenosis, both classes are contraindicated. Increase in serum creatinine by less than 50% of baseline or up to 265 μmol/l is considered acceptable. When reaching values of μmol/l, it is advisable to reduce the dose of the drug in half. For serum creatinine >310 μmol/l, discontinuation of treatment is recommended (45,56). Aldosterone Antagonists A slight increase in serum creatinine may occur due to reduced vascular volume and renal perfusion (65). The longterm effects of this class of drugs, however, are beneficial and are related to the influence of interstitial fibrosis and oxidative stress. In patients with CKD, aldosterone antagonists should be used with caution because of the potential risk of hyperkalemia, and in those with serum creatinine above 220 μmol/l it is not recommended (45, 56). Diuretics Elevation of serum creatinine is possible due to neurohormonal activation and reduction in renal perfusion. In addition to the frequent transient increases in serum creatinine, it is also possible to have a lasting adverse effect on the renal function when treated with diuretics (18,32,59,75). In patients with GFR <30 ml/min/1.73 m², administration of thiazide diuretics should be avoided. When ARI occurs during the treatment with diuretics it is recommended to

45 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance честотата на приложение на бета-блокери и АСЕинхибитори (31). Докато за бета-блокерите доказателствата са по-категорични и липсват особени рискове от приложението им, то лечението с АСЕ-инхибитори/ ангиотензинрецепторни блокери и антагонисти на алдостерона при болни със СН и ХБЗ може да има и неблагоприятен ефект. Приложението на АСЕ-инхибитори при пациенти със СН и бъбречна дисфункция се асоциира с редукция в смъртността според някои автори (53). Според други обаче при креатининов клирънс <30 ml/min и исхемична етиология на СН липсва благоприятен ефект върху смъртността, което вероятно се дължи на взаимодействието между аспирина и АСЕ-инхибиторите (31). Повишено внимание за изява на ВБФ изисква и приложението на антагонисти на алдостерона и несиритид при болни с умерена и тежка бъбречна дисфункция (72). Juurlink и сътр. установяват, че скоро след публикуването на резултатите от проучването RALES се повишава рязко честотата на приложение на спиронолактон при пациентите със СН в Канада (46). Тази тенденция обаче се асоциирала със значително нарастване на хоспитализациите по повод хиперкалиемия. Смъртността вследствие на хиперкалиемия също се повишила значително от 0,3/1000 до 2/1000 болни (р<0,001) (46). Действително клиничната характеристика на тази популация болни от реалния живот е била различна от тази на добре подбраната кохорта пациенти в проучването RALES (50). Това означава, че е необходима по-голяма бдителност и почест лабораторен мониторинг на серумния креатинин и електролитите при болни със СН и ХБЗ, при които се инициира или провежда лечение с АСЕ-инхибитори/ ангиотензинрецепторни блокери и антагонисти на алдостерона. ОСОБЕНОСТИ ПРИ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ОСНОВНИТЕ КЛАСОВЕ МЕДИКАМЕНТИ ПРИ ЛИЦА СЪС СН И НАРУШЕНА БЪБРЕЧНА ФУНКЦИЯ АСЕ-ИНХИБИТОРИ/ АНГИОТЕНЗИНРЕЦЕПТОРНИ БЛОКЕРИ Поради дилатацията на еферентните гломерулни артериоли филтрационното налягане намалява и е възможно преходно покачване на стойността на серумния креатинин. Въпреки това дългосрочните ефекти на двата класа медикаменти са благоприятни по отношение повлияване на процесите на интерстициална фиброза, оксидативен стрес и възпаление. При стойности на серумния креатинин над 220 μmol/l се препоръчва инициирането на терапия с тези класове да става с по-ниски дози. При билатерална стеноза на реналните артерии и двата класа са противопоказани. Повишаването на серумния креатинин с по-малко от correct dehydration and avoid the use of other medications that may also potentially impair renal function. In some patients, the use of ultrafiltration as an alternative to high dose loop diuretics (45,56) may be considered. Vasodilators (Nitrates) A transient increase in serum creatinine may occur due to drug-induced arterial hypotension. In patients with advanced CKD, lower doses of vasodilators should be used to avoid potential hypotension (45,56). Dopamine Due to dopamine receptor-mediated vasodilatation of renal vessels, a decrease in serum creatinine may occur. The presence of impaired renal function does not require adjustment of the dose of the drug (57). Nesiritide A transient increase in serum creatinine may be observed due to arterial hypotension induced by the drug (57). There is no evidence of sustained deterioration in renal function with nesiritide (60). Beta Blockers and Digoxin There are no direct effects on renal function when beta blockers and digoxin are administered (6,57). In the presence of impaired renal function, lower doses of digoxin should be administered due to the potential danger of digitalis intoxication (45,56). Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit the synthesis of prostacyclin. When administered, a transient increase in serum creatinine levels due to glomerular arteriolar constriction and reduction of filtration pressure (57) may occur. In such cases, discontinuation of treatment with this class of medication is recommended (45,56). Additional Drugs The administration of drugs with a nephrotoxic effect such as gentamicin should be at a lower dose or avoided in patients with HF and impaired renal function. Drugs with renal excretion (insulin, low molecular weight heparin) should be applied with caution as accumulation and overdosing is possible (56). Regarding treatment with erythropoietin stimulating agents in patients with heart failure, CKD and anemia, the initial expectations for improved prognosis are not justified (4). The recommendation given is that erythropoietin-stimulating agents should be initiated in hemoglobin below 100 g/l in chronic dialysis patients and individual judgment is applied in those who are not yet on dialysis treatment (49). And according to the latest European Society of Cardiology Guideline for Diagnosis and Management of Acute and Chronic Heart Failure in 2016, the use of erythropoietin-stimulating agents, which are in Class III, is not recommended (63). In conclusion, the incidence of renal dysfunction is high 45

46 Atanas Angelov 50% от изходната стойност, или до 265 μmol/l, се приема за приемливо. При достигане на стойности μmol/l се препоръчва намаляване дозата медикамент наполовина. При серумен креатинин >310 μmol/l се препоръчва преустановяване на лечението (45, 56). АНТАГОНИСТИ НА АЛДОСТЕРОНА Възможно е слабо нарастване на стойностите на серумния креатинин вследствие на редуцираните съдов обем и бъбречна перфузия (65). Дългосрочните ефекти на този клас медикаменти обаче са благоприятни и са свързани с повлияване на процесите на интерстициална фиброза и оксидативен стрес. При болни с ХБЗ антагонистите на алдостерона трябва да се прилагат с повишено внимание поради потенциалния риск от поява на хиперкалиемия, а при лица със серумен креатинин над 220 µmol/l не се препоръчва използването им (45, 56). ДИУРЕТИЦИ Повишаване на стойностите на серумния креатинин е възможно вследствие на неврохормоналната активация и редукция в бъбречната перфузия. Освен често наблюдаваното преходно повишаване на серумния креатинин е възможно и трайно неблагоприятно въздействие върху бъбречната функция при лечение с диуретици (18, 32, 59, 75). При пациенти GFR<30 ml/min/1,73 m² приложението на тиазидни диуретици следва да се избягва. При регистриране на ВБФ по време на лечение с диуретици се препоръчва корекция на дехидратацията и избягване приложението на други медикаменти, които потенциално също могат да влошат бъбречната функция. При някои пациенти може да се обмисли приложението на ултрафилтрация като алтернатива на високите дози бримков диуретик (45, 56). ВАЗОДИЛАТАТОРИ (НИТРАТИ) Възможно е преходно повишение в стойностите на серумния креатинин поради индуцирана от медикамента артериална хипотония. При болни с напреднало ХБЗ следва да се прилагат по-ниски дози на вазодилататорите, за да се избегне потенциална хипотония (45, 56). ДОПАМИН Поради провокираната от медикамента чрез допаминовите рецептори вазодилатация на реналните съдове може да се наблюдава понижение в стойностите на серумния креатинин. Наличието на нарушена бъбречна функция не налага корекция в дозата на медикамента (57). among HF patients. Hospitalized patients for decompensated HF often have impaired kidney function, and in some of them it even gets worse during hospitalization. HF and renal dysfunction share some common risk factors and pathogenetic mechanisms. Impaired renal function is an independent powerful predictor of mortality and morbidity in HF patients. Patients with HF decompensation continue to be at an increased risk of developing ARI long after dehospitalization, and this is associated with an increased incidence of cardiovascular events. More vigilance and more frequent laboratory monitoring of serum creatinine and electrolytes is required in patients with HFand CKD who are treated with ACE inhibitors/angiotensin-receptor blocking agents and aldosterone antagonists. Address for correspondence: Atanas Angelov St. Marina University Hospital 1 Hr. Smirnenski Blvd 9000 Varna angelov_atanas@abv.bg REFERENCES 1. Ангелов А, Йотов Й. Клинична характеристика и медикаментозно лечение при болни хоспитализирани с остра сърдечна недостатъчност. Разлики между двата пола. Българска кардиология 2013; 19: Витлянова, К., Т. Донова. Проспективно проучване при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Клинична, инструментална и лабораторна характеристика на пациентите с хронична сърдечна недостатъчност. Българска кардиология 2011; 17: Георгиев Б. Кардиоренален синдром определение, класификация, клинично значение и терапевтично поведение. Наука Кардиология 2013; 14: Димова М, стоянова Л, Маринова Е. Анемия, сърдечна недостатъчност и приложение на еритропоетин стимулиращи агенти, сп. Сърце-бял дроб, 23, 2017, стр Мирчева Л, Кишева А, Ангелов А, Кунчев О, Йотов Й. Особености на протичането на сърдечната недостатъчност при възрастни пациенти в болнични условия. Списание Известия на Съюза на учените Варна 2012; 17: Каназирев Б, Георгиева Ж, Гинкова Я, Димова М, Небиволол бета-блокер със специални ефекти, сп. Наука Кардиология, кн. 6/2011, стр Стоянова Л, Стайкова В, Калева В, Димова М, Маринова Е, Нови уринни биомаркери за установяване на ранно бъбречно увреждане при болни с бета-таласемия майор. Сп. Нефрология, диализа и трансплантация, 2018, стр Стоянова Л, Стайкова С, Димова М, Маринова Е, NGAL (неутрофилен гелатиназа-асоцииран липокалин) биомаркер за ранно бъбречно увреждане и прогресия на ХБЗ, сп. Наука 46

47 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance НЕСИРИТИД Възможно е преходно повишение в стойностите на серумния креатинин поради индуцирана от медикамента артериална хипотония (57). Липсват данни за трайно влошаване на бъбречната функция при лечение с несиритид (60). БЕТА-БЛОКЕРИ И ДИГОКСИН Липсват директни въздействия върху бъбречната функция при приложението на бета-блокери и дигоксин (6, 57). При наличие на нарушена бъбречна функция следва да се прилагат по-ниски дози дигоксин поради потенциалната опасност от дигиталисова интоксикация (45, 56). НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРЕДСТВА Нестероидните противовъзпалителни средства инхибират синтеза на простациклин. При прилагането им може да се наблюдава преходно повишение в стойностите на серумния креатинин вследствие на констрикция на аферентните гломерулни артериоли и редукция на филтрационното налягане (57). В такива случаи се препоръчва преустановяване на лечението с този клас медикаменти (45, 56). ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА Приложението на медикаменти с нефротоксичен ефект като гентамицин следва да бъде в по-ниска доза или да се избягва при болни със СН и нарушена бъбречна функция. Повишено внимание е необходимо при лечение с медикаменти с ренална екскреция (инсулин, нискомолекулярен хепарин), тъй като е възможна акумулация и предозиране (56). Що касае лечението с еритропоетин стимулиращи агенти при пациенти със сърдечна недостатъчност, ХБЗ и анемия, първоначалните очаквания за подобряване на прогнозата не се оправдават (4). Препоръката, която се дава от ръководството за лечение на анемия при хронично бъбречно заболяване, е еритропоетин стимулиращи агенти да се инициарат при хемоглобин под 100 г/л при пациенти на хрониодиализа и индивидуална преценка при тези, които все още не са на диализно лечение (49). А според последното ръководство на Европейската кардиологична асоциация от 2016 г. за диагноза и лечение на oстра и хронична сърдечна недостатъчност указанията за употреба на еритропоетинови препарати е в клас III, т.е. не се препоръчват (63). В заключение, честотата на бъбречна дисфункция е висока сред болните със СН. Хоспитализираните по повод влошена СН пациенти имат по-често нарушена бъбречна функция, а при част от тях тя се влошава допълнително по време на хоспитализацията. Сърдечната недостатъчност и бъбречната дисфункция Кардиология 3/2018, стр Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005; 149: Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J et al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure. Lessons learned from hospitalized heart failure registries. J Am Coll Cardiol 2014; 63; Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology, pathogenesis and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: Bhatia RS, Tu JV, Lee DS et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a populationbased study. N Engl J Med 2006; 355: Bibbins-Domingo K, Lin F, Vittinghoff E e et al. Renal insufficiency as an independent predictor of mortality among women with heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44: Blair JEA, Pang PS, Schrier RW et al. Changes in renal function during hospitalization and soon after discharge in patients admitted for worsening heart failure in the placebo group of the EVEREST trial. Eur Heart J 2011; 32: Bonventre JV, Yang L. Kidney injury molecule-1. Curr Opin Crit Care 2010; 16: Braunstein JB, Anderson GF, Gerstenblith G et al. Noncardiac comorbidity increases preventable hospitalizations and mortality among Medicare beneficiares with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42; Butler J, Chirovsky D, Phatak H et al. Renal function, health outcomes, and resource utilization in acute heart failure. A systematic review. Circ Heart Fail 2010; 3: Butler J, Forman DE, Abraham WT et al. Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients. Am Heart J 2004; 147: Colombo PC, Ganda A, Lin J et al. Inflammatory activation: cardiac, renal, and cardio-renal interactions in patients with the cardiorenal syndrome. Heart Fail Rev 2012; 17: Cowie MR, Komajda M, Murray-Thomas T et al. Prevalence and impact of worsening renal function in patients hospitalized with decompensated heart failure: results of the prospective outcomes study in heart failure (POSH). Eur Heart J 2006; 27: Damman K, Jaarsma T, Voors AA et al. Both inand out-hospital worsening of renal function predict outcome in patients with heart failure: results from the Coordinating Study Evaluating Outcome of Advising and Counseling in Heart Failure (COACH). Eur J Heart Fail 2009; 11: Damman K, Masson S, Hillege HL et al. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart 47

48 Atanas Angelov споделят някои общи рискови фактори и патогенетични механизми. Нарушената бъбречна функция e независим мощен предиктор за смъртност и болестност при болните със СН. Пациентите с декомпенсация на СН продължават да бъдат с повишен риск за настъпване на ВБФ дълго време след дехоспитализацията, като това се асоциира с повишена честота на сърдечно-съдови събития. Необходима е по-голяма бдителност и почест лабораторен мониторинг на серумния креатинин и електролитите при болни със СН и ХБЗ, при които се инициира или провежда лечение с АСЕ-инхибитори/ ангиотензинрецепторни блокери и антагонисти на алдостерона. Адрес за кореспонденция: Доц. д-р Атанас Ангелов Атанасов, д.м. УС по кардиология Първа катедра по вътрешни болести Медицински университет Варна ул. Марин Дринов 55 Варна, atanas.a.atanasov@mu-varna.bg failure. Eur Heart J 2011; 32: Damman K, Navis G, Smilde TD et al. Decreased cardiac output, venous congestion and the association with renal impairment in patients with cardiac dysfunction. Eur J Heart Fail 2007; 9: Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ et al. Volume status and diuretic therapy in systolic heart failure and the detection of early abnormalities in renal and tubular function. J Am Coll Cardiol 2011; 57: Damman K, van Veldhuisen DJ, Navis G et al. Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL), a marker of tubular damage, is increased in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2008; 10: Damman K, van Veldhuisen DJ, Navis G et al. Tubular damage in chronic systolic heart failure is associated with reduced survival independent of glomerular filtration rate. Heart 2010; 96: Damman K, Voors AA, Navis SG et al. Current and novel renal biomarkers in heart failure. Heart Fail Rev 2012; 17: Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: Erdmann E, Lechat P, Verkenne P et al. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: Effect of bisoprolol on high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3: Ezekowitz J, McAllister FA, Humphries KH et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 44: Felker GM, Lee KL, Bull DA et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011; 364: Go As, Yang J, Ackerson Lm et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure. The Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) Study. Circulation 2006; 113: Godfarb M, Abassi Z, Rosen S et al. Compensated heart failure predisposes to outer medullary tubular injury: studies in rats. Kidney Int 2001; 60: Goldsmith SR, Sobotka PA, Bart BA. The sympathorenal axis in hypertension and heart failure. J Card Fail 2010; 16: Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin- 48

49 Renal dysfunction and heart failure epidemiology and clinical significance positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol 2011; 57: Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail 2007; 9: Hebert K, Dias A, Delgado MC et al. Epidemiology and survival of the five stages of chronic kidney disease in a systolic heart failure population. Eur J Heart Fail 2010; 12: Herget-Rosenthal S, Maggraf G, Husing J et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2004; 66: Hernandez AF, Greiner MA, Fonarow GC et al. Relationship between early physician follow-up and 30-day readmission among medicare beneficiaries hospitalized for heart failure. JAMA 2010; 303: Hillege HL, Nitsch D, Pfeffer MA et al. Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Investigators. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure. Circulation 2006; 113: Jackson CE, MacDonald MR, Petrie MC et al. Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) investigators. Associations of albuminuria in patients with chronic heart failure: findings in the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study. Eur J Heart Fail 2011; 13: Jackson CE, Solomon SD, Gerstein HC et al. CHARM Investigators and Committees. Albuminuria in chronic heart failure : prevalence and prognostic importance. Lancet 2009; 374: Japp A, Newby D. Comorbidities associated with chronic heart failure. In Chronic heart failure. Edited by Kearney M., Oxford University Press, Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al focused update: ACCF/AHA Guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009; 119: Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates of hyperkaliemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351: KDOQI. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49: S12-S Klein L, Massie BM, Leimberger JD et al. Admission or changes in renal function during hospitalization for worsening heart failure predict postdischarge survival. Results from the outcomes of a prospective trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart failure (OPTIMIZE-CHF). Circ Heart Fail 2008; 1: Kliger AS, Foley RN, Goldfarb DS, Goldstein SL, Johansen K, Singh A,Szczech L. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for anemia in CKD. Am J Kidney Dis. 2013;62: Lang CC, Manchini DM. Non-cardiac comorbidities in chronic heart failure. Heart 2007; 93: Lassus JPE, Nieminen MS, Peuhkurinen K et al. Markers of renal function and acute kidney injury in acute heart failure: definitions and impact on outcomes of the cardiorenal syndrome. Eur Heart J 2010; 31: Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006; 113: Masoudi FA, Rathore SS, Wang Y et al. National patterns of use and effectiveness of angiotensinconverting enzyme inhibitors in older patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction. Circulation 2004; 110: Maxwell AP, Ong HY, Nicholls DP. Influence of progressive renal dysfunction in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: McAlister FA, Ezekowitz J, Tonelli M et al. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004; 109: McMurray JJV, Adamapoulus S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Eur Heart J 2012; 33: Metra M, Cottеr G, Gheorghiade M et al. The role of the kidney in heart failure. Eur Heart J 2012: 33: Metra M, Davison B, Bettari L et al. Is worsening renal function on ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail 2012; 5: Metra M, Nodari S, Parrinello G et al. Worsening renal function in patients hospitalised for acute heart failure: Clinical implications and prognostic significance. Eur J Heart Fail 2008; 10: Meyer TW, Hostetter TH. Uremia. N Engl J Med 2007; 357: O Connor CM, Starling RC, Hernandez AF et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011; 365: Pfister R, Diedrichs H, Schiedermair A et al. Prognostic impact of NT-proBNP and renal function in comparison top contemporary multi-marker risk scores in heart failure patients. Eur J Heart Fail 2008; 10: Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, 49

50 Atanas Angelov Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37 (27): Ronco C, Cicoira М, McCullough PA. Cardiorenal syndrome type 1. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Ronco C, Haapio M, House AA. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52: Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S et al. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction: insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study. Circulation 2012; 125: Ruggenenti P, Remuzzi P. Worsening kidney function in decompensated heartn failure: treat the heart, don t mind the kidney. Eur Heart J 2011; 32: Schrier RW. Blood urea nitrogen and serum creatinine: not married in heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1: Schrier RW, Shchekochikhin D. Assessment of renal function in heart failure. J Am Coll Cardiol 2012: 59: Scrutinio D, Passantino A, Santoro D et al. The cardiorenal anaemia syndrome in systolic heart failure: prevalence, clinical correlates, and long-term survival. Eur J Heart Fail 2011; 13: Silverberg DS, Wexler D, Iaina A et al. Anemia, chronic renal disease and congestive heart failure the cardio renal anemia syndrome: the need for cooperation between cardiologists and nephrologists. Int Urol Nephrol 2006; 38: Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB et al. Renal impairment and outcomes in heart failure. Systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Smith GL, Shlipak MG, Havranek EP et al. Race and renal impairment in heart failure: mortality in blacks versus whites. Circulation 2005; 111: Tang YD, Katz SD. Anemia in chronic heart failure. Prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation 2006; 113: Testani JM, Chen J, McCauley et al. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010; 122: Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D et al. An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in hospital patients. Crit Care Med 2006; 34: van der Meer P, van Veldhuisen DJ. Anaemia and renal dysfunction in chronic heart failure. Heart 2009; 95: Vaz Perez A, Otawa K, Zimmermann AV et al. The impact of impaired renal function on mortality in patients with acutely decompensated chronic failure. Eur J Heart Fail 2010; 12:

51 Сърце-бял дроб, 24, 2018, Медицински университет - Варна ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТ С ЕМБОЛИЧЕН МОЗЪЧЕН ИНСУЛТ С НЕЯСЕН ПРОИЗХОД КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Весела Тодорова 1, Антония Кишева 2, Евгения Калевска 3, Пенчо Кратунков 4 1 Студент, Медицински университет Варна 2 I клиника по кардиология, УМБАЛ Света Марина Варна, Медицински университет Варна 3 II клиника по нервни болести, УМБАЛ Света Марина Варна, Медицински университет Варна РЕЗЮМЕ 4 УМБАЛ Св. Екатерина - София В кардиологична клиника постъпва 33-годишен мъж без рискови фактори, преживял емболичен мозъчен инсулт с неясен произход (ЕИНП). Физикалният преглед, лабораторните изследвания, Холтер-ЕКГ и трансторакалната ехокардиография (ТТЕ) са без отклонения. В хода на диагностичното уточняване са проведени транскраниална контрастна Доплер сонография и трансезофагеална ехокардиография (ТЕЕ) - с данни за аневризма на междупредсърдната преграда и персистиращ форамен овале (ПФО) със значим дясно-ляв шънт. След скрининг за тромбофилия пациентът е насочен за интервенционално затваряне на дефекта. Постпроцедурно е изписан в задоволително общо състояние с последваща антикоагулантна терапия за 1 година. Провеждането на допълнителни диагностични изследвания при млади пациенти с ЕИНП е важно за етиологично уточняване, последващо лечение и вторична превенция на инсулта. Ключови думи: персистиращ форамен овале, инсулт, дясно-ляв шънт, транскраниален Доплер, парадоксален емболизъм ВЪВЕДЕНИЕ Един на всеки четирима пациенти с исхемичен инсулт е диагностициран с емболичен инсулт от неясен произход. ЕИНП се дефинира като нелакунарен мозъчен инсулт, при който вероятният механизъм е емболизъм и при който не се намира интра- или екстракраниална атеросклероза с 50% обструкция на съдовия лумен, високорисков източник на кардиоемболи или други специфични причини за инсулт (артериит, дисекация, мигрена/вазоспазъм, медикаментозна злоупотреба). Heart-Lung (Varna), 24, 2018, Medical University of Varna WORK-UP IN A PATIENT WITH EMBOLIC STROKE OF UNKNOWN SOURCE CLINICAL CASE Vesela Todorova 1, Antoniya Kisheva 2, Evgeniya Kalevska 3, Pencho Kratunkov 4 1 Student, Medical University of Varna 2 Second Cardiology Clinic, St. Marina University Hospital, Medical University of Varna 3 Second Neurology Clinic, St. Marina University Hospital, Medical University of Varna 4 St. Ekaterina University Hospital, Sofia ABSTRACT А 33-year-old man without risk factors was admitted to Cardiology Department with history of embolic stroke of unknown source (ESUS). The physical examination, laboratory tests, Holter ECG, and transthoracic echocardiography (TTE) were unremarkable. For further evaluation, he underwent transcranial contrast Doppler sonography (TCD) and transesophageal echocardiography (TEE), which showed atrial septal aneurism and patent foramen ovale (PFO) with significant right-to-left shunt. After screening for thrombophilia, the patient was scheduled for percutaneous closure of PFO. After the procedure he was discharged in a satisfactory condition with following anticoagulant therapy for a year. Conducting further clinical testing in young patients with ESUS is important for the assessment of etiology, further treatment, and secondary stroke prevention. Keywords: patent foramen ovale, stroke, right-to-left shunt, transcranial Doppler, paradoxical embolism INTRODUCTION About one in four patients with ischaemic stroke is diagnosed with embolic stroke of unknown source (ESUS). ESUS is defined as non-lacunar brain infarction in which embolism is the likely mechanism, and that is not attributable to extracranial or intracranial atherosclerosis, causing 50% luminal stenosis in arteries supplying the area of ischaemia, major cardioembolism or other identified specific cause of stroke (e.g., arteritis, dissection, migraine/vasospasm, drug misuse). The diagnosis of ESUS is a diagnosis of exclusion that clearly depends on diagnostic modalities and the experience of the physicians. Potential etiologies of cryptogenic stroke are minor-risk potential cardioembolic sources, cancer, covert atrial fibrillation (AF), arteriogenic emboli, and paradoxical embolism (1). Minor-risk cardioembolic sources are associated with a low rate of initial stroke, and are more often incidental 51

52 Vesela Todorova, Antoniya Kisheva, Evgeniya Kalevska, Pencho Kratunkov Диагнозата на ЕИНП е диагноза на изключване, която разчита на диагностичните възможности и опита на лекарския екип. Потенциални причини са кардиоемболични източници с малък риск, карцином, скрито предсърдно мъждене (ПМ), артериогенни емболи и парадоксален емболизъм (1). Кардиоемболични източници с минимален риск са свързани с нисък % първични инсулти и по-често са инцидентна причина, отколкото първична (2). В тази група спадат умерена систолна и диастолна левокамерна (ЛК) дисфункция (3), която може да доведе до предсърден застой и тромбообразуване; аневризми или промени в нормалното движение на ЛК стена след прекарани инфаркти (4); калцификати на митралния клапен пръстен и калцифицираща аортна стеноза (5, 6). Поне едно от тези изменения се наблюдава у близо половината от пациентите с исхемичен инсулт (7, 8, 9). Тромбоемболите, които произхождат от лявото предсърдие (ЛП) и ЛП ухо и са причинени от ПМ, са от голямо значение за ЕИНП. При подлагане на пациенти с ЕИНП на продължителен сърдечен мониторинг се установява ПМ в до 30% според устройството и продължителността на наблюдението (10, 11). Въпреки това при много от изследваните то е краткотрайно, което поставя под въпрос дали кратки епизоди на ПМ могат да бъдат тромбогенни. Друга причина за ЕИНП могат да бъдат артериогенните емболи, произхождащи от атеросклеротичните плаки на аортната дъга, и нестенозиращи плаки в мозъчните артерии, особено ако са улцерирани. Атеромът на Ао дъга може да се пропусне като причина за ЕИНП (12), т.к. изследванията, изобразяващи Ао дъга (ТЕЕ или КТ ангиография), не се правят рутинно при повечето пациенти с инсулт поради липсва на доказателствобазирани показания. Парадоксалният емболизъм, произхождащ от ПФО, междупредсърден дефект или белодробна артериовенозна фистула, е от важно значение при пациенти с ЕИНП. ПФО е най-честата вродена сърдечна патология, срещаща се при приблизително 25% от населението (13) и е отговорна за близо 95% от дясно-левите шънтове (14). Най-често се среща при млади пациенти с ЕИНП. Обичайно пациентите не подозират за наличието на дефекта и той се открива по време на диагностичното уточняване на инсулта. Инжектиране на контраст (ажитиран серум) по време на ТТЕ или ТЕЕ може да изобрази дефекта. Физиологичният разтвор се инжектира венозно и наблюдаваме как мехурчетата навлизат в дясното предсърдие. Впоследствие се виждат в ЛП в рамките на 3-5 сърдечни цикъла. По тази причина ТЕЕ трябва да се обмисли при пациентите с ЕИНП (3). Друг метод за установяване на ПФО е контрастната транскраниална Доплер сонография (ТКД) (15). Ажитиран серум се инжектира в периферна вена и появата на микроемболични сигнали в зоната на средна мозъчна артерия доказва с голяма сензитивност наличието на than the actual cause of stroke (2). These include moderate systolic and diastolic dysfunction of the left ventricle (LV) (3) that can lead to atrial stasis and thrombus formation, aneurysms and abnormalities of the LV wall motion after myocardial infarction (4), mitral annular calcification, and calcific aortic stenosis (5,6). At least one of these minorrisk cardiac abnormalities is present in nearly half of the patients with ischaemic stroke (7,8,9). Thromboemboli that originate in the left atrium and its appendage due to covert AF are important contributors to ESUS. Researchers in several studies in which patients with cryptogenic ischaemic stroke have undergone extended cardiac rhythm monitoring have detected AF in up to 30% of the patients, depending of the device used and the duration of monitoring (10,11). However, in many patients the duration of AF is short, which leads to the question whether brief episodes can be thrombogenic. Another cause of ESUS could be arteriogenic emboli, deriving from the aortic arch atherosclerotic plaques, and cerebral artery non-stenotic plaques, especially if ulcerated. Aortic arch atheroma often can be an underdiagnosed cause of ischaemic stroke (12) as imaging of the aortic arch via transthoracic echocardiography (TTE) or CT angiography is not routinely done in most patients with stroke because there are no evidence-based management implications. Paradoxical embolism deriving from patent foramen ovale (PFO), atrial septal defect or pulmonary arteriovenous fistula is an important reason for ESUS. PFO is the most common congenital cardiac abnormality, present in approximately 25% of the population (13) and responsible for up to 95% of right-to-left shunts (14). It is more commonly present in young patients with ESUS. People are usually unaware of having a PFO until discovered during diagnostic evaluation for stroke etiology. Injection or agitated saline (bubble study) during transthoracic echocardiography (TTE) or TEE can detect a PFO. Agitated saline is injected intravenously and bubbles are seen opacifying the right atrium (RA). Subsequently, bubbles are seen in the left atrium (LA) in less than 3-5 cardiac cycles. TEE should be considered in patients with ESUS given its higher detection rate of abnormalities (3). Another method for detecting shunting from a PFO is transcranial Doppler (TCD) ultrasonography (15). Agitated saline is injected in a peripheral vein and the presence of microembolic signals, detected by TCD recording in the middle cerebral artery, are very sensitive for right-to-left shunt. To establish the relationship between PFO and stroke is challenging. The Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) score has been proposed to risk stratify patients by age and traditional risk factors, table 1 (16). It is a 10-point scale, which can stratify the probability of a discovered PFO to be stroke-related, where 8 points are showing high risk. High ROPE scores are observed in younger patients with little or no traditional risk factors and superficially located infarcts, while low scores are observed in older patients with deep infarcts and traditional risk factors. The risk benefit ratio of performing PFO closure in patients with a RoPE score less 52

53 Rehabilitation Care in Patients Subjected to Surgical Intervention for Lower Lung Volume Reduction дясно-ляв шънт. Да установим връзката между ПФО и инсулт, може да се окаже трудно. Съществува точкова система за пациенти с риск от парадоксален емболизъм въз основа на възрастта и традиционните рискови фактори Rope score (16). Тя представлява 10-точкова скала, която определя възможността наличен ПФО да бъде причина за инсулт, като при 8 и повече точки се счита, че рискът е голям. Висок сбор се наблюдава при млади пациенти с малко или без наличие на рискови фактор и повърхностен инфаркт, докато нисък сбор е наличен при възрастни пациенти с дълбоки инфаркти и традиционни рискови фактори. Отношението полза - риск от интервенционалното затваряне на ПФО при пациенти с по-малко от 7 точки трябва внимателно да се оцени (17). КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Съобщаваме за случай на 33-годишен мъж, без рискови фактори, който постъпва по спешност в кардиологична клиника по повод на внезапно замайване и причерняване пред очите. Съобщава за няколко подобни епизода и в миналото. Има анамнеза за прекаран исхемичен мозъчен инсулт във вертебро-базиларната система, табл. 1. От прегледа се установява задоволително общо състояние, нормостеничен хабитус, без шиен венозен застой. Белият дроб е със сонорен перкуторен тон, двустранно везикуларно дишане, без добавени хрипове. При аускултация на сърцето се установява ритмична сърдечна дейност с честота 60/мин., ясни тонове без прибавени шумове и артериално налягане 110/80. Коремът е мек, палпаторно неболезнен, без органомегалия. Липсват отоци по крайниците. На ЕКГ при постъпването се регистрира синусов ритъм. Холтер-ЕКГ е без данни за патология. Няма отклонения than 7 should be carefully weighed (17). Table 1. Risk of paradoxical embolism score calculator (16). No history of hypertension 1 No history of diabetes 1 No history of stroke or TIA 1 Non-smoker 1 Cortical infarct on imaging age age age age age 1 70 age 0 Total score (sum of individual points) Maximum score (a patient <30 years with no hypertension, no diabetes, no history of stroke or TIA, non-smoker, and cortical infarct) Minimum score (a patient 70 years with hypertension, diabetes prior stroke, current smoker, and no cortical infarct) CASE REPORT We report a case of 33-year-old man with no risk factors, who was admitted to the Cardiology Department because of light-headedness and blurry vision. He had a history of a recent ESUS in the territory of the vertebrobasilar system, confirmed by MRI, fig.1. The physical examination revealed a satisfactory general condition, normostenic habitus, without jugular venous distension. The lung was with sonorous percussion tone, bilateral vesicular breathing, with no added rhonchi. Normal 10 0 Fig. 1. Magnetic resonance imaging of the brain Fig. 2. TCD showing a right-to-left shunt 53

54 Vesela Todorova, Antoniya Kisheva, Evgeniya Kalevska, Pencho Kratunkov Fig. 3. A, B. PFO closure в лабораторните резултати. Резултатите от ДНК анализ за предразположения към вродени тромбофилии не отчитат повишен риск към такива. Трансторакалната ехокардиография показва нормални размери на сърдечните кухини, без данни за ЛК хипертрофия, запазена фракция на изтласкване 60%. Извършена е ТКД, която доказва наличието на значим дясно-ляв шънт. Проведена е и ТЕЕ, установяваща наличие на аневризма на междупредсърдната преграда и персистиращ форамен овале. Пациентът е насочен към специализиран център за интервенционално лечение, където е извършено затваряне на ПФО с 25 мм Амплатцер мултифенестриран оклудер. След процедурата е изписан с назначена антикоагулантна терапия за 1 година. При проследяване е без оплаквания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Отграничаването на причината за инсулта е от изключително значение не само за крайния изход на пациента, но и за последващото лечение и вторичната превенция (15, 18). Основните компоненти на диагностичния алгоритъм включват мониториране на сърдечния ритъм, ТТЕ, ТЕЕ, ТКД, генетични изследвания, допълнителни образни методики (3). Наличието на мултидисциплинарен екип за работа с пациенти с ЕИНП дава по-големи възможности за установяване на скритите причини за емболизъм и съответното подходящо лечение. Адрес за кореспонденция: Весела Тодорова Факултет по медицина, Медицински университет Варна ул. Марин Дринов 55 Варна, vesela.todorova11@abv.bg 54 tones, regular pulse at a rate of 60 beats/min and a blood pressure of 110/80 mmhg were found by auscultation of the heart. The stomach was tender, palpably painless at the chest level, without organomegaly. There was no swelling of the limbs. The ECG at admission was in sinus rhythm. The laboratory tests and Holter ECG were unremarkable. The screening for inheritable thrombophilia showed negative results. The transthoracic echocardiography showed normal dimensions of the heart structures, without evidence of left ventricular hypertrophy, preserved ejection fraction Simpson = 60% The patient underwent TCD which showed significant rightto-left shunt, fig.2. TEE revealed atrial septal aneurysm and PFO. The patient was scheduled for percutaneous closure of PFO with a 25mm-Amplatzer PFO occlude, fig.3. After the procedure, he was discharged in a satisfactory condition with following anticoagulant therapy for a year. He was asymptomatic at the follow-up visits. CONCLUSION Identifying the etiology of stroke has a significant impact not only on the patients outcome and subsequent treatment but also on secondary stroke prevention (15,18). The main components of diagnostic algorithm include cardiac monitoring, TTE, TEE, TCD, genetic testing, further diagnostic techniques. An interdisciplinary team for patients with ESUS gives additional opportunity to establish the true source of embolism and to perform the appropriate treatment. Address for correspondence: Antoniya Kisheva Faculty of Medicine Medical University of Varna 55 Marin Drinov St 9002 Varna tony_kisheva@yahoo.com