ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКИ ПРОУЧВАНИЯ НА ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА ХРОНИЧНАТА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ)

Препис

1 ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКИ ПРОУЧВАНИЯ НА ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА ХРОНИЧНАТА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) К. Ташков, М. Димитрова, К. Митов, А. Савова PHARMACOECONOMIC STUdIES OF COPd PHARMACOTHERAPY K. Tashkov, M. Dimitrova, K. Mitov, A. Savova Р е з ю м е. Настоящият литературен обзор има за цел да представи основните фармакоикономически проучвания на фармакотерапията на ХОББ у нас и в международната литература. Проведено е систематично търсене на световните бази данни и научна литература като PubMed, Scopus, Google Scholar, както и търсене в базите данни с българска научна литература на Централната медицинска библиотека (ЦМБ). Ключови думи на търсенето са ХОББ, фармакоикономика, фармакоикономически методи (СМА, СЕА, СВА, CUA), разходи. Идентифицирани са 115 проучвания, които са представени в резюме в обзора. В обобщение на проучванията е видно, че фармакоикономическите характеристики на лекарствата са важна част от фармакотерапевтичните препоръки. В България има предимно регионални проучвания на фармакоикономическите характеристики на лекарствената терапия на ХОББ. Не са изследвани връзките с дългосрочните здравни резултати. Ограничени са националните епидемиологични и фармакоикономически проучвания. S u m m a r y. This review presents the main pharmacoeconomic studies of COPD pharmacotherapy in the Bulgarian and foreign scientific literature. A systematic search was performed in PubMed, Scopus, Google Scholar, as well as in the scientific medical literature in Bulgaria. Key words were COPD, pharmacoeconomics, pharmacoeconomic methods (СМА, СЕА, СВА, CUA), cost. On total 115 studies were identified and presented as a summary in the current review. The studies shows that the pharmacoeconomic characteristics of medicines are an important part of the pharmacotherapeutic recommendations. There are mainly regional studies in Bulgaria. The correlation with the long term results and the therapy are still under evaluated, as well as limited data on epidemiology and pharmacoeconomics of COPD in Bulgaria exists. Key words: COPD, pharmacoeconomic, pharmacotherapy Въведение Глобалната инициатива за ХОББ (GOLD) дефинира заболяването като често, предотвратимо и лечимо заболяване, което се характеризира с постоянни респираторни симптоми на ограничен въздушен поток, поради дихателни и/или алвеоларни анормалии, обикновено причинени от значително излагане на вредни частици или газове [1]. Прогнозите са, че ХОББ ще бъде втората по големина диагноза след диабета до 2030 година [2, 3]. На световно ниво това е четвъртата причина за смърт и прогнозите са, че ще стане трета водеща причина до 2020 година. Дефинициите и прогнозите показват, че ХОББ може да има значителна здравна, икономическа и социална тежест за обществото [4, 5]. Научните асоциации признават нуждата от използване на обективен процес за гарантиране, че ръководствата за лечение се основават на най-добрите възможни доказателства [6]. Препоръчва се да се включват разходите и ресурсите в терапевтичните ръководства, като се обръща внимание на 4 основни въпроса: (1) Кога е важно да се включва информация за разходите, и/или влиянието на ресурсите, и/или стойностната ефективност, и/или въпроси с достъпността в ръководствата? (2) Кои разходи и ресурси трябва да се имат предвид в ръководствата? (3) Какви източници на доказателства трябва да се използват за оценка на разходите, ресурсите и стойностната ефективност? (4) Как трябва да се оценяват данните за ефективността, разходите, влиянието на ресурсите, и достъпността? Много институции посочват, че е необходимо да се отчитат разходите, употребата на здравни ресурси и достъпността на лечението по време на разработване на фармакотерапевтичните ръководства. Клиничните ръководства обикновено съдържат множество препоръки и в този смисъл информацията за разходите и свързаните с тях резултати е важна за тяхната пълнота. Настоящият литературен преглед има за цел да представи основните фармакоикономически проучвания на фармакотерапията на ХОББ у нас и в международната литература. Материали и методи Проведено е систематично търсене в световните бази данни и научна литература като PubMed, Scopus, Google Scholar, както и търсене в базите данни с българска научна литература на Централната медицинска библиотека (ЦМБ). Ключови думи на търсенето са ХОББ, фармакоикономика, фармакоикономически методи (СМА, СЕА, СВА, CUA), разходи. Идентифицирани са 115 проучвания, които са представени в резюме в обзора. Резултати Препоръки на терапевтичните ръководства Според тежестта на протичане на заболяването ХОББ се класифицира в четири категории в последното ръководство на GOLD от 2017 година [7]. Диагнозата трябва да се потвърди спирометрично и да се оцени дихателната обструкция, както и риска от или развитието на екзацербации. Тежестта се оценява от форсирания екпираторен обем (FEV), наличието и честотата на екзацербации, които изискват или не хоспитализации Фигура 1. При наличие на който и да е от симптомите се препоръчва спирометрия за установяване на наличието и тежестта на заболяването. В случай на диагностициране на ХОББ в ръководството на GOLD от 2016 година се препоръчват фармакотерапевтичните пътища от Таблица 1. Бронходилататорите са основни при лечение на ХОББ. Това са лекарствени продукти, които засилват ФЕО и други спирометрични показатели. Действат върху гладката мускулатура на дихателните пътища. Съществуват доказателства, че подобряват и хипер вентилацията на мускулите при физически натоварвания. Делят се на бета 2 агонисти, бавно-действащи (Фенотерол, Салбутамол) и бързо действащи (Арформетерол, Индакатерол), антихолинергетици отново бавно- и бързо действащи (Oxitropium bromide и Umeclidinium) антагонисти са на мускариновите рецептори, като блокират действието на ацетилхолин върху М3 рецепторите, метил-ксантини (Аминофинилин и Теофилин), инхалаторни кортикостероиди (Беклометазон, Будезонид и др.), или ком- 20

2 Фигура 1. Диагностициране на ХОББ Таблица 1. Фармакотерапия на ХОББ Тежест по GOLD Първа линия терапия Алтернативна терапия Други възможни алтернативи GOLD A -SA антихолинергичен -LA антихолинергичен ЛП или Theophylline ЛП при нужда или -LA β 2 -агонист или -SA β 2 -агонист при -SA антихолинергичен ЛП и нужда SA β 2 -агонист GOLD B GOLD C GOLD D LA антихолинергичен ЛП или LA β 2 -агонист ICS + LA β 2 -агонист или LA антихолинергичен ЛП ICS + LA β 2 -агонист и/или LA антихолинергичен ЛП LA антихолинергичен ЛП и LA β 2 -агонист LA антихолинергичен ЛП и LA β 2 -агонист или LA антихолинергичен ЛП и PDE-4 инхибитор или LA β 2 -агонист и PDE-4 инхибитор ICS + LA β 2 -агонист и LA антихолинергичен ЛП или ICS + LA β 2 -агонист и PDE-4 инхибитор или LA β 2 -агонист и LA антихолинергичен ЛП или LA антихолинергичен ЛП и PDE-4 инхибитор бинация на различните продукти или един с друг, или с инхалаторни кортико-стероиди. Фармакоикономически проучвания на ХОББ Съществуват данни, че само 21 25% от хората с ХОББ са имали предишни симптоми. Високата икономическа тежест на ХОББ в ЕС се оценява на около 20 млн. Общите разходи за респираторни заболявания в 28 държави се оценяват на повече от 380 млрд. годишно. Тези разходи включват разходите за първични и болнични грижи (поне 55 млрд.), разходите за изгубена трудоспособност (поне 42 млрд.) и монетаризирана стойност на DALY (поне 280 млрд.). Годишните разходи за здравни грижи и изгубена трудоспособност поради ХОББ се оценяват на 48.4 млрд., а тези от астма на 33.9 млрд. Приблизително половината от икономическата тежест на респираторните заболявания се дължи на тютюнопушенето. През 2010 година в САЩ разходите за ХОББ са били $49.9 млрд директни и индиректни медицински разходи. Общите разходи на пациентите с ХОББ са $6000 по-високи от останалите % от болните с ХОББ имат повторни болнични приеми; 41-49% имат повторни приеми до 60 дни. SA антихолинергичен ЛП и/или SA β 2 -агонист Theophylline SA антихолинергичен ЛП и/или SA β 2 -агонист Theophylline Carbocysteine N-acetylcysteine SA β 2 -агонист и/или SA антихолинергичен ЛП Theophylline Лечението, което намалява екзацербациите намалява и разходите, 40% от разходите за ХОББ могат да бъдат избегнати чрез преодоляване на екзацербациите и хоспитализациите. Хората с ХОББ имат по-високи индиректни разходи. [8, 9] Факторите, които могат да се използват за прогнозиране на разходите са проучени от Mapel и кол. [10]. Събрани са досиетата на 2116 пациенти за периода година и са анализирани за белодробна функция, наличие на съпътстващи заболявания, тютюнопушене и други параметри. Проучването установява, че тежестта на белодробната обструкция е важен фактор, но не е добър предиктор на бъдещите разходи, за разлика от предходни хоспитализации, диспнея, употреба на кислород, съпътстващите заболявания. Нов метод за анализ на спестяването на разходите при намаление на екзацербации е разработен от Mapel et al. [11] Пациенти с ХОББ (n= 1074), включени в застрахователна програма в САЩ са идентифицирани по техните административни данни и използвани лекарства и са разделени на три групи (salbutamol, ipratropium и salmeterol). Екзацербациите са определени по МКБ код и е създаден логистичен модел, който описва екзацербациите за период от 6 месеца. Лечението, което намалява тежестта на екзацербациите е разход-ефективно сред тези пациенти, които имат чести екзацербации и хоспитализации. Данни за ефекта на комбинираните лекарства при лечение на ХОББ представя друга публикация [12]. Тя определя стойностната ефективност на добавения salmeterol (S) или fluticasone/salmeterol (FS) към tiotropium (T) за ХОББ. Това е конкурентен, проспективен икономически анализ на разходите и здравните резултати от 52 седмично рандомизирано проучване, сравняващо: (1) T 18 mg дневно + placebo два пъти дневно (TP група); (2) T 18 mg дневно + S 25mg/пяна, 2 пъти дневно (TS group); и (3) T 18 mg дневно + FS 250/25 mg/пяна, 2 два пъти дневно (TFS група). Средният пациент в групата на TP генерира CAN $2678 в директните медицински разходи сравнени с $2801 (TS група) и $4042 (TFS група). Стратегията с TS е доминирана от TP и TFS. Сравнена с TP, стратегията TFS има ICER от $6510 за избегната екзацербация, и $ за QALY. В заключение TFS има значително подобро качество на живот и по-малко хоспитализации от лечението с TP, но е свързано с нарастващи разходи. 2-3*2017 Социална медицина 21

3 За да проследи липсата на знания за въздействието на ХОББ върху възрастното работещо население, друго проучване изследва качеството на живот, производителността и употребата на здравни ресурси сред работещи на 65-годишна възраст със и без ХОББ [13]. От 2009 г. респонденти от националната здравна служба на САЩ са включени 297 с ХОББ и отаналите без ХОББ. Оценени са качеството на живот (SF- 12v2), трудоспособността и нарушението на дейностите (с въпросник WPAI), както и използваните здравни ресурси. Работещите с ХОББ имат значително по-ниско качество на живот (52.1 спрямо 53.4, p<.05), и здравни ползи (0.72 спрямо 0.79, p<.05), отколкото тези без ХОББ, както и значителен процент нарушение на трудоспособността по време на работа (12.6% спрямо 8.7%, p<.0001), цялостно нарушение на трудоспособността (19.3% спрямо 10%, p<.05), нарушение на ежедневните дейности (23.9% спрямо 13.7%, p<.05). Няма значителни разлики в употребата на здравни ресурси. Цел на друго проучване е да оцени свързаните с ХОББ разходи във Финландия през периода година и да ги прогнозира за периода година [14]. Разходите са взети от национални източници. Изграден е математически прогнозен модел за периода въз основа на прогнози за населението и промените в навиците на тютюнопушенето. Общите, свързани с ХОББ разходи са около млн. евро през , като се наблюдава леко намаление. Моделът прогнозира увеличение с 60% (до 166 млн. евро) на свързаните с ХОББ годишни разходи до 2030 г. Това основ - но се дължи на увеличение на директните медицински разходи, които се дължат на застаряване на финландското население и свързаното с това увеличение на хоспитализациите. В Дания спирометричните проучвания показват, че около души имат ХОББ [15]. Проучванията на разходите за лечение на заболяването заключават, че разходите за ХОББ в Дания са значителни. Проведен е анализ на разходите на обществото за лекарства по рецепта при ХОББ. Проучването е основано на националната база данни за разходите за лекарства (ATC група R03), свързани с ХОББ през периода г. Включени са пациенти над 40 години, които имат поне една рецепта по код R03 и са хоспитализирани с диагноза ХОББ. Това са души, от които са останали живи до 2010 година. Средно годишните разходи (R03) са DKK 7842 (EUR 1055) на пациент през 2010, което е общо DKK 685 милиона (EUR 92 милиона). Средният разход на пациент за цялото лечение на ХОББ, по време на целия му живот е оценено на DKK (EUR ) по цени от 2010 година. Авторите правят заключение, че разходите за ХОББ в Дания са значителни. Влошеното икономическо състояние на Гърция влошава и достъпа на възрастните до лечение и намалява придържането им към терапията, особено при тези, които са на кислородна терапия и имат нужда от по-продължителни хоспитализации [16]. Литературен преглед на стойностната ефективност на фармакотерапията на ХОББ в амбулаторни условия е проведен от Симоенс [17]. Проучени са публикации в Medline (PubMed) и National Health Service (NHS) Economic Evaluation Database. Проучването се фокусира предимно върху икономическите оценки. Включени са икономически оценки, които сравняват фармакотерапията на ХОББ, хроничния бронхит и белодробния емфизем, като изследват разходите и резултатите. Повечето от икономическите оценки установяват, че фармакотерапията на ХОББ в амбулаторни условия е стойностно-ефективна. Стойностната ефективност се дължи на подобрение в дихателните функции, намаление на екзацербациите, което довежда до спестявания от хоспитализации. Фармакотерапията е стойностно по-ефективна при пациенти с по-тежки форми на ХОББ. При прилагането на тези резултати към различни държави, стойностната ефективност ще зависи от разпределението на болните по тежест на ХОББ, алтернативите, с които се сравнява фармакотерапията, въздействието върху екзацербациите, разходите и терапевтичните навици, както и цената на фармакотерапия. Проучване, проведено в САЩ, сравнява стойностната ефективност на фармакотерапията в амбулаторни условия, без да се фокусира върху отделни алтернативи за 9-годишен период [18]. Пациентите с ХОББ приемат поне едно от следните лекарства инхалаторни кортикостериоди, дългодействащи b2-агонисти, антихолинергици или methylxanthin. Сравнението е с алтернативата на нелечение. Фармакотерапията намалява риска от хоспитализация, в сравнение с нелечението. Проучвания в САЩ заключават, че употребата на formoterol от пациенти със средно тежък и тежък ХОББ е свързано с подобрение на белодробната функция и качеството на живот, но и с по-високи разходи за лекарства в сравение с плацебо и с ipratropium [19, 20, 21]. Според икономически оценки във Великобритания, salmeterol е стойностно-ефективен спрямо плацебо [22, 23]. Проучване в САЩ подкрепя стойностната ефективност на salmeterol в сравнение с плацебо и отчита, че това се дължи на намалението на екзацербациите и болничните дни, подо - брението в продължителността и качеството на живот със salmeterol [24]. Икономическа оценка в Германия оценява стойностната ефективност на indacaterol спрямо tiotropium, или спрямо salmeterol [25]. Indacaterol е по-ефективен и по-евтин от двете сравнявани алтернативи, независимо от близките разходи и резултати. Стойностната ефективност на indacaterol се повлиява от времевия хоризонт на оценката, в частност въздействието върху лечението на ХОББ, белодробната функция и смъртността. Проучвания в САЩ сравняват стойностната ефективност на инхалаторните кортикостероиди в сравнение с плацебо [26, 27]. Инхалаторните кортикостероиди намаляват риска от екзацербации и са вероятно стойностно ефективни и спрямо други алтернативи. Холандски проучвания също достигат до заключението за стойностната ефективност на инхалаторните кортикостероиди в сравение с плацебо и по отношение на намаляване на честотата на екзацербациите [28]. Друго проучване във Великобритания достига до заключението, че инхалаторните кортикостероиди са по-ефективни (по-малко спешни посещения и инциденти, по-малко болнични посещения) и са с по-ниски разходи от ipratropium [29]. Петгодишната стойностна ефективност на tiotropium, salmeterol и ipratropium за испанската система показва, че tiotropium има по-високи очаквани ползи за съществуващото желание за заплащане за QALY [30]. Оценките на fluticasone са в негова полза спрямо плацебо, поради намалението на честота и тежестта на екзацербациите, което довежда до спестявания на болнични разходи [31]. Стойностната ефективност на fluticasone се подобрява при пациенти с по-тежка форма на ХОББ. Испанска икономическа оценка изчислява здравните разходи и резултати от неподходящo широката употреба на инхалаторни кортикостероиди (несъответстваща на терапевтичните ръководства) в сравнение с подходящата употреба [32]. Неподходящата употреба довежда до намаляване на физическото здраве и увеличаване на разходите. Факторите, които довеждат до неправилна употреба са образованието, история на сърдечно заболяване, депресия, алергия и физическото здраве. Сред антихолинергиците стойностната ефективност на ipratropium зависи от алтернативната здравна технология, с която се сравнява. Ipratropium самостоятелно и ipratropium 22

4 в комбинация със salbutamol са по-ефективни и с по-ниски разходи от salbutamol самостоятелно [33, 34]. Това довежда до по-малко екзацербации, по-ниски разходи за допълнително лечение и за хоспитализации. Въз основа на допускане за евивалентност, проучване в САЩ изчислява, че здравните разходи свързани с ipratropium, са по-ниски от тези със salbutamol.[35] Друго проучване установява, че ipratropium е свързан с по-висок риск от посещения в спешните отделения или до болницата в сравнение със salmeterol [36]. Литературно проучване показва, че tiotropium е по-ефективен от други монотерапии и е свързан с по-ниски разходи за хоспитализации и други здравни разходи (без тези за лекарства), като резултат от по-редките екзацербации. Когато се отчетат и разходите за лекарства, tiotropium е или по-ефективен или е с по-малко разходи от алтернативните здравни технологии, или е стойностно-ефективен според приетия праг на рентабилност в обществото [37]. Проведени в Италия и Германия здравно икономически оценки потвърждават стойностната ефективност на tiotropium [38, 39]. Проучване във Великобритания препоръчва да се прехвърлят пациенти с ХОББ, които доскоро са лекувани с ipratropium или salmeterol на tiotropium [40]. Проучване в Сингапур достига до заключението, че tiotropium е стойностно по-ефективен при пациенти с по-тежки форми на ХОББ [41]. Има повече несигурност около стойностната ефективност на tiotropium в сравнение със salmeterol поради по-малката разлика в разходите и здравните резултати между лекарствата [42]. Проучване в САЩ също потвърждава, че стойностната ефективност на tiotropium в сравнение със salmeterol зависи от спазването на терапията от пациентите [43]. Стойностната ефективност на tiotropium по принцип се повлиява от разпределението на пациентите по тежест на ХОББ, от честотата на екзацербациите и разходите за екзацербации, и свързаните с тях хоспитализации [44]. По-високата стойностна ефективност на tiotropium, докладвана в международната литература, контрастира на проучване в Белгия, което сравнява лечение с tiotropium с това без tiotropium [45]. Лечението без tiotropium увеличава здравните разходи, но придобитите години живот в добро здраве са ограничени. Tiotropium не се смята като стойностно-ефективен в резултат на значително по-високата му цена в Белгия и малкия брой на хоспитализациите, свързани с лечението без него и незначителния ефект по отношение на избягване на хоспитализациите поради екзацербации. Муколитиците са друга широко изследвана терапевтична група при лечението на ХОББ. Италианско проучване изследва стойностната ефективност на erdosteine в сравнение с плацебо [46]. Лечението с erdosteine за 8 месечен период довежда до по-малко екзацербации, по-добро качество на живот, при по-ниски разходи. Данните за качеството на живот обаче не са използвани за изчисляване на годините живот в добро здраве (QALY), свързани с erdosteine или с плацебо. Левкотриеновите рецепторни антагонисти или антилевкотриените са лекарствен клас, който е по-широко застъпен при лечението на астма, но едва наскоро започнаха проучванията за използването му в областта на ХОББ. Съществуват проучвания, които документират връзката между засилена екскреция на левкотриени и простагландини, които подкрепят тезата, че левкотриените играят роля в патогенезата при острите екзацербации на ХОББ [47], но ролята на левкотриеновите антагонисти спрямо екзацербациите и поддръжката на болестта е малко изследвана тема в литературата [48]. Gompertz et al. заключват, че инхибитори могат да причиняват леко намаляне на левкотриените в храчките на болни от ХОББ, но е нужна по-голяма извадка. [49] Метилксантините са класическа терапия при ХОББ. Проучване в САЩ показва, че theophylline е по-малко ефективен (по-малко месеци без усложнения), и с по-високи разходи от ipratropium [50, 51]. Икономически оценки на фосфодиестеразните 4-ихбитори, получени в САЩ и Великобритания показват, че roflumilast е или стойностно по-ефективен и с по-ниски разходи от плацебо, или е стойностно-ефективен по отношение на приетите прагове на рентабилност при пациенти с тежка и много тежка ХОББ [52, 53]. Стойностната ефективност се дължи на значително намаление на броя на екзацербациите. Друга икономическа оценка във Великобритания показва, че добавянето на roflumilast към стандартната терапия е стойностно ефективно при пациенти, които не понасят терапия с инхалаторни кортикостероиди, но и които не се повлияват от нея [54]. През последните години комбинираната терапия се налага като стандарт за лечение на тежката форма на ХОББ. Данните за ефекта на комбинираната терапия с tiotropium са ограничени по отношение на сравнението с tiotropium, прилаган самостоятелно [55]. Проучване в САЩ установява, че комбинираната терапия с дългодействащи b2-агонисти и инхалаторни кортикостероиди е стойностно-ефективна спрямо плацебо при продължаването на живота с приемливо по-високи здравни разходи [56]. Според канаданска икономическа оценка стойностната ефективност на комбинираната терапия с дългодействащ b2-агонист и инхалаторни кортикостероиди подобрява състоянието на пациентите с по-тежки форми на ХОББ [57]. Лечението на хроничен ХОББ с fluticasone propionate/salmeterol е стойностно-ефективно в сравнение с плацебо поради намаление на броя на екзацербациите и броя на болничните дни [58]. По-нови проучвания в САЩ и други държави потвърждават стойностната ефективност на fluticasone propionate/salmeterol и посочват, че е свързан с повече години живот в перфектно здраве (QALY) в сравнение с плацебо [59, 60]. Комбинираната терапия с fluticasone propionate/salmeterol е стойностно-ефективна спрямо антихолинергиците. Икономическа оценка в САЩ потвърждава, че fluticasone propionate/salmeterol е по-ефективен и с по-ниски разходи от краткодействащи и дългодействащи антихолинергици [61]. Два анализа, проведени в САЩ, показват, че fluticasone propionate/salmeterol довежда до по-малко събития, свързани с ХОББ (посещения в спешни отделения и в болница), по-добро съгласие с терапията и еднакви или по-ниски здравни разходи в сравнение с ipratropium самостоятелно или в комбинация със salbutamol [62, 63]. Въпреки напредъка в лечението на ХОББ несъгласието и неспазването на терапията от страна на пациентите са високи [64]. Около 40% 60% от пациентите с ХОББ се придържат към терапията, и само 1 от 10 с инхалиращо устройство изпълнява всички стъпки коректно. Съгласието с терапията е многофакторно и включва както пациентите, така и здравните специалисти. Ефектът на инструкциите за инхалиране и спасителна терапия не е с добри резултати. Употребата на комбинирани инхалаторни устройства подпомага терапията и подобрява ефикасността, фармакоикономическите фактори и резултатите. Систематичен преглед на клиничните и икономическите последици от непридържането е извършен от Boven et al. [65] Проведено е проучване на базите данни PubMed и Web of Science за публикации в пълен текст до 2012 г. за придържането към терапията при ХОББ. 12 публикации в пълен текст са включени в прегледа. Повечето са ретроспективни проучвания на бази данни. Седем от тях докладват връзка между придържането с терапията и клиничните резултати, 2 със смъртността, 3 с разходите, 4 с качеството на живот и 1 с производителността. Резултатите доказват ясна връзка между придържането към терапията и клинич- 2-3*2017 Социална медицина 23

5 ните, и икономически резултати. Доказателствата от проучванията също показват нарастващи хоспитализации, смъртност, влошено качество на живот и загуби на трудоспособност при не придържащите се пациенти. Италианско проучване заключава, че fluticasone propionate/salmeterol е стойностно-ефективен в сравнение със salmeterol самостоятелно при пациенти с много тежка ХОББ [66]. Тази икономическа оценка се основава на модел за вземане на решение, включващ редица предположения за хетерогенни фактори и от различни данни както международни, така и италиански. В друго американско проучване fluticasone propionate/salmeterol е по-ефективен при намаляване на броя на екзацербациите и с по-ниски разходи от salmeterol самостоятелни при пациенти с много тежка ХОББ [67]. Комбинираната терапия с fluticasone propionate/salmeterol е поефективна (по-малко посещения на спешни и болнични отделения) и с по-ниски разходи от ipratropium [68]. Международна икономическа оценка на budesonide/formoterol заключава, че е по-ефективен и с по-ниски разходи от плацебо в Австралия и Канада и е стойностно-ефективен в Швеция [69]. Комбинираната терапия с budesonide/formoterol е свързана с по-малко тежки екзацербации и спестявания, свързани с тях (и по-малко хоспитализации), които компенсират частично или напълно разходите за budesonide/formoterol при три месечен период на проучването. Шведско проучване [70] установява, че budesonide/formoterol е стойностно ефективен спрямо budesonide самостоятелно и в сравнение с formoterol самостоятелно, в сравнение с плацебо при много тежка ХОББ. Италианска икономическа оценка на budesonide/formoterol смята, че продуктът е стойностно-ефективен в сравнение със salmeterol при пациенти с много тежка ХОББ: инкременталното съотношение е 1392 за избегната екзацербация и 3.48 за ден свободен от симптоми. Екстраполацията на дългосрочните пазарни трансформации на фармацевтичния пазар в западните Балкани показва, че употребата на лекарства за лечение на ХОББ нараства като пазарен дял през последното десетилетие. Оборотът на лекарства за респираторни заболявания от 17,090,000 през 2004 г. нараства до 46,500,000 през 2012 година [71]. Парадоксално за същия 9-годишен период употребата в DDD/1000 души/дневно намалява от през 2004 до през Обяснение на този факт може да се намери в навлизането на нови продукти и слабата генерична конкуренция [72]. Предписването на β-адренергични лекарства в комбинация с инхалаторни кортикостероиди ( R03AK ATC група) нараства петкратно от 2,682,320 през 2004 г. до 11,761,775 през 2012 година [73]. Докато пневмонията струва 717 месечно, то ХОББ е 970 месечно при хоспитализирани пациенти [74]. Честотата на свръх- и субдиагностицирането, както и на свръх лечението и тяхното въздействие върху разходите за терапия при ХОББ не са добре проучени [75]. Анализирани са 3200 пациенти (65.5% мъже) от населението (>40 години, настоящи или бивши пушачи) за 3-годишен период. Медицинската история, спирометричните показатели, инхалаторните лекарства, бившите и настоящите пушачи са регистрирани чрез националната система. Диагностицирани са 342 души (10.7%) с ХОББ, от които 180 (52.6%) нямат предходна медицинска диагноза. Свръхдиагностицирането е отчетено при 306 индивиди (9.6%), от които 35.1% са лекувани с инхалаторни лекарства последната година. Изчислено е, че 55.4% от настоящите разходи се дължат на свръхдиагностицирането. Ако се спазва ръководството за лечение GOLD при диагностициране и лечение, спестяванията ще бъдат 36,059 годишно, които могат да се увеличат до 116,017 ако се изключи недиагностицирането. Критичен анализ на инхалаторните бронходилататори предлага друга публикация [76]. Дългодействащите инхалаторни бронходилататори, включително tiotropium, са ключови при лечението на ХОББ. Авторите смятат, че терапията трябва да се персонализира към индивидуалните характеристики на пациентите, като екзацербации, хоспитализации, промени в заболяването, подобрение на качеството на живот и смъртността. Важно значение на фармакоикономическите проучвания има иденфицирането на подгрупи пациенти с приемливо съотношение между разходите и резултатите от новите терапии. Болничните разходи при екзацербации на ХОББ са 70% от общите разходи за лечение на болестта [77], и продължителността на престоя е директно свързана с тези разходи. Цел на проучване е да оцени възможните връзки с демографски, клинични, лабораторни и функционални параметри и да изчисли възможните предиктори на продължителността на болничния престой. Включени са 164 пациенти, на които са прилагани по 2 лекарства за респираторни заболявания в 2 болници при екзацебации за ХОББ. Предикторите на удължения болничен престой силно корелират 0.960, и индикатор от > 3 по скàлата AECOPD-F с чувствителност 84.5% и специфичност от 92.5% (95% CI ) е предиктор за продължителен престой. Екзацербациите и хоспитализациите са свързани с лоша прогноза при ХОББ [78]. В проучване на връзката между тях са включени 6125 болни с ХОББ. Пациентите с четири и повече заболявания са 78.5% и имат трикратно повисок риск от екзацербации и хоспитализации, както и пет пъти по-висок риск от посещения на спешни отделения. Пациентите със затлъстяване имат 6.2% по-малко хоспитализации от тези с нормален индекс. Болните в четвърти стадий по GOLD са 74.5% и имат пет пъти по-висок риск от екзацербации и хоспитализации от тези в първи стадий. Допълнителен рисков фактор е неспазването на терапия: 45% съобщават за това, че са забравяли да приемат лекарствата си, а 81% предпочитат по-рядко приемане на доза. Съпътстващите заболявания, тежестта на ХОББ и съгласието са найзначимите рискови фактори за екзацербации, хоспитализации и прием в спешните отделения. Хоспитализациите увеличават разходите за ХОББ [79]. Гръцко проучване изследва разходите за хоспитализации при ХОББ при 142 пациенти с тежки екзацербации през 2006 г. и 2007 г. Средните разходи за тежка екзацербация са 1711, от които се реимбурсират 621. Наблюдават се ценови различия между действителните и номиналните разходи на пациенти. Средните болнични разходи нарастват с увеличаване на тежестта на заболяването. Според последните проучвания, които са направени в Катедра Организация и икономика на фармацията към Фармацевтичния факултет при МУ София, средната стойност на ХОББ за хоспитализация за 2015 г. е 853 лв., като повечето лекарства се реимбурсират на 75% от НЗОК. На българския пазар през 2013 г. навлизат нови инхалаторни устройства в различни комбинации като LABA/ICS (budesonide/formeterol), LABA/LAMA (glycopyrronium bromide/indacaterol). В последните години, на базата на новите инхалатори, тези комбинации, както и самостоятелни продукти, влизат в указанията на GOLD за лечение на ХОББ, като се смята, че новите инхалаторни технологии подобряват доставянето на лекарството и подобряват здравния статус на болните [80, 81]. Съгласието и спазването на терапията са фактори с важно влияние върху разходите за лечение на ХОББ [82]. Съществува положителна корелация между съгласието и придържането към терапията, резултатите от лечението и разходите за лечение при инхалаторните бронходилататори [83]. Удовлетвореността от инхалаторните устройства също 24

6 позитивно корелира с подобреното придържане и клиничните резултати, като довежда до намаление на разходите. Намалената употреба на здравни ресурси е последица от придържането, но разходите, свързани с общите здравни грижи и намалената труоспособност намаляват само при пациентите, които са с тежка форма. Непридържането е свързано с повисока употреба на здравни ресурси и разходи. Дългосрочната кислородна терапия е ключова при лечение на ХОББ. Когато се прилага правилно при ХОББ, кислородната терапия удължава живота на хипоксични болни. Съгласието с кислородната терапия варира между 45% до 70% и използването ѝ за повече от 15 часа на ден е приемливо и ефикасно. Факторите, които повлияват съгласието, са леснотата на приложение, удобството и др. Икономическите бариери пред достъпа до лекарства също повлияват негативно съгласието и спазването на терапията [84]. Безработицата, ниските доходи и липсата на образование повлияват негативно спазването на терапията при хроничните заболявания. Икономическите бариери са различни при сравнение на достъпа до терапия в източноевропейска и западноевропейска държава. Средните годишни разходи са 1, за пациент в Сърбия и 1, в Белгия. За да се подобри съгласието, се използват електронни методи за подсещане на пациентите да посетят лекарите си, да приемат поредната доза и др. Авторите отчитат това като парадокс [85]. Българско проучване определя директните разходи, свързани с коморбидността в болници, чрез ретроспективно 1-годишно проследяване [86]. Общо 512 (397 мъже и 117 жени) пациенти с ХОББ с различно по тежест заболяване са включени в проучването. Средната възраст на пациентите е 67 години (SD ± 10,3). 3,7% са с лека форма на ХОББ, 27,7% средна, 37,5% тежка и 31,2% много тежка обструкция. Средното FEV1 е 42,5%. Общо 82,5% (424) пациенти имат съпътстващи заболявания. Средните директни разходи на пациент са 431 за хоспитализация. Средните разходи при наличие на коморбидност са: сърдечносъдови заболявания 438, диабет 437, анемия 571, остеопороза 426, депресия 503. Болните без съпътстващи заболявания имат средни разходи от 416. Сърдечносъдовите заболявания увеличават разходите с +5.13%, диабета с +4.93%, анемията %, остеопорозата с +2.40% и депресията с %. Средните добавени разходи са 12,34%. Друго българско проучване изследва навиците на предписване при ХОББ от пневмолози от различни райони на страната и спазването на терапевтичните ръководства [87]. Резултатите показват, че не се спазват терапевтичните ръководства. Най-големи несъответствия има в дългодействащите бета ангонисти (LAAC и LABA). За проучвания период разходите за LABA са високи и пациентите не могат да си позволят лечение поради ниски доходи и ограничения. В тези случаи се предпочитат LABA/ICS, дори за лека форма на ХОББ. Цел на друго проучване е да оцени разходите за болнично лечение при екзацербации, изискващи дългодействаща кислородна терапия, която не се реимбурсира в България [88]. Пациентите са проследени за 2 години и са регистрирани техните характеристики хоспитализации, престой в болницата, разходи, използване на кислородна терапия, антропометрични данни и лекарства. Включени са 84 пациента (всички GOLD D) на средна възраст 63±9, от които 53 са мъже (63.1%). Кислородната терапия в домашни условия е 38.1%. Средният брой на хоспитализациите е 3.9±1.6 за целия период на проучването (3.7±1.6 за кислородната терапия спрямо 3.9±1.6 за контролната група, p>0.05), със среден болничен престой за целия период от 31 дни (15.5/годишно) 29 (14.5/годишно) за кислородна терапия спрямо 31 (15.5/годишно) за контролната група. Средните годишни разходи са 920 с 43 повече от контролната група ( 893 спрямо 936, p>0.05). Сърдечносъдови заболявания имат 81.2% от пациентите, 39.3% имат GERD, 64.3% депресия, 36.9% диабет, 21.4% остеопороза и 13.1% остеоартрит. Пациентите със съпътстващи заболявания имат хоспитализации 4.7 спрямо 3.6 за сърдечносъдовите, 4.3 спрямо 3.5 за GERD, 5.0 спрямо 3.6 за остеопороза (p<0.05). П. Глоковска и колектив провеждат фармакоикономическа оценка на стойността на амбулаторни и хоспитализирани пациенти с инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото амбулаторни и 353 хоспитализирани пациенти за 1 и 5 години, респективно, биват проследени, като се оценява стойността на лечението на всеки. При амбулаторните пациенти с най-висок дял са разходите за остри респираторни инфекции (41.9%), докато при хоспитализираните пациенти тежестта е разпределена сравнително равномерно 31.2% поради пневмония (ППО), 36.5% за ХОББ и 32.3% за бронхиектазии. Разходите са найвисоки сред хоспитализирани пациенти над 60 години, със съпътстващо заболяване, с антибиотична резистентност и усложнения на основното заболяване. Амбулаторните пациенти със същите диагнози имат до 30 пъти по-високи разходи за медикаментозно лечение. Всички изчисления сочат, че лечението на пациентите в болнични условия е 2 до 4 пъти по-високо от това на амбулаторните пациенти. Извършеният анализ на публикациите в България показва, че съществуват общо 22 проучвания, проведени от български изследователи, засягащи епидемиологията 8 публикации [89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96], лекарствената употреба и разходите за фармакотерапия на ХОББ 10 публикации [97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104], качеството на живот и придържането към терапия на пациенти с ХОББ [105, 106] 3 публикации [107]. Най-малък е броят на публикуваните в България проучвания относно качеството на живот на пациентите с ХОББ, степента на придържане към терапевтичните схеми и значението на обучението на пациентите за ефективността от лечението [108]. Съществуват данни за болестността от ХОББ в отделни градове, както и сред високо рискови групи като пушачите [109, 110]. Проучена е зависимостта между нивàта на замърсяване на въздуха, температурата на околната среда и нивото на екзацербации при пациенти с ХОББ [111]. Извършен е скрининг за ХОББ сред населението на Плевен с цел да се оцени степента на налична и недиагностицирана ХОББ [112]. Оценени са рисковите фактори при ХОББ. Няма актуална информация за демографските характеристики, тежестта и продължителността на ХОББ в България. В България няма официални данни за болестността и заболеваемостта от ХОББ в общата популация, но са провеждани обзервационни епидемиологични проучвания на регионално ниво, според които средната болестност е около 14,9% [113]. Oчаква ce болните от ХОББ да надвишат тези от диабет. Мащабно проучване, реализирано в периода м. май 2006 г. м. август 2008 г. представя епидемиологични данни за разпространението на ХОББ в цялата страна. Събрана е информация за пациенти от 8 града в страната София, Варна, Пловдив, Видин, Враца, Хасково, Девня и Асеновград. Средната възраст на пациентите е 66 г., тъй като в проучването са включени пациенти над 40 г. Оценени са редица рискови фактори за развитието на болестта. Заключението е, че тежестта на ХОББ е приблизително еднаква в повечето от проучените градове, като преобладава умерената форма на ХОББ [114]. Социално икономическата тежест на ХОББ е проучена в репрезентативно изследване на българското население, в което са събрани данни за 1 година за характеристиките на болните с ХОББ, лечението им, качеството на живот, изпол- 2-3*2017 Социална медицина 25

7 званите здравни ресурси [115]. Включени са 426 души, от които 69% мъже, 40% са изложени на производствени рискови фактори, 45% имат тежка форма на болестта и 11% много тежка. Средните стойности на качеството на живот по CAT са (GOLD A), (GOLD B), (GOLD C), и (GOLD D). Годишните разходи на пациент за хоспитализации са 579. Годишните разходи за лекарства са 693. Индиректните разходи са три пъти по-високи. В заключение авторите обобщават, че България има относително висок брой на болни с тежка форма на ХОББ. Високата честота на заболяване, околната среда и производствени фактори могат да са причина за това. Заключение В обобщение на проучванията е видно, че фармакоикономическите характеристики на лекарствата са важна част от фармакотерапевтичните препоръки. В България има пре - димно регионални проучвания на фармакоикономическите характеристики на лекарствената терапия на ХОББ. Не са изследвани връзките с дългосрочните здравни резултати, както и са ограничени националните епидемиологични и фармакоикономически проучвания. Библиография 1. Agusti Al., M. Decramer, R. Baltolome et al. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2017, Available from: 2. Hubbard R. The burden of lung disease. Thorax. 2006; 61 (7): Buist AS, MA McBurnie, WM Vollmer et al. for BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet. 2007; 370 (9589): Buist AS, W Vollmer, S Sullivan, et al. The burden of obstructive lung disease Initiative (BOLD): rationale and design. COPD 2005; 2 (2): Trupin L, G Earnest, M San Pedro, et al. The occupational burden of chronic obstructive pul monary disease. Eur Respir J. 2003; 22 (3): Hill Suzanne R., L. Olson, Y. Falck-Ytter, A. Cruz, D. Atkins, M. Baumann, R. Jaeschke, T. Woitalla, H. Schunemann; on behalf of the ATS/ERS Ad Hoc Committee on Integrating and Coordinating Efforts in COPD Guideline Developmen. Incorporating Considerations of Cost-Effectiveness, Affordability, and Resource Implications in Guideline Development. Proc Am Thorac Soc 2012; 9, (5): LinkClick.aspx?fileticket=Ir- GCYQoTOpo%3D&t 9. Ramsey S., S. Sullivan. The burden of illness and economic evaluation for COPD. Resp Med., Europ Respir J 2003; 21: 29s DW, G. McMillan, F. Frost et al. Predicting the cost of managing patients with chronic obstructive pulmonary disease. Resp Med 2005; 99: Mapel Douglas W., M. Schum, E. Lydick, J. Marton. A New Method for Examining the Cost Savings of Reducing COPD Exacerbations. Pharmacoeconomics 2010; 28 (9): Najafzadeh M, C A Marra, M Sadatsafavi, S D Aaron, S D Sullivan, K L Vandemheen, P W Jones, J M Fitzgerald. Cost effectiveness of therapy with combinations of long acting bronchodilators and inhaled steroids for treatment of COPD. Thorax 2008; 63: dacosta DiBonaventura M., R. Paulose-Ram, J. Su, M. McDonald, K. H. Zou, J-S. Wagner. The Impact of COPD on Quality of Life, Productivity Loss, and Resource Use among the Elderly US Workforce. COPD: J of Chronic Obstructive Pulmonary Dis,2012; 9 (1): Herse F., T. Kiljander, L. Lehtimäki. Annual costs of chronic obstructive pulmonary disease in Finland during and a prediction model for Primary Care Respiratory Medicine (2015) 25, 15015; 15. Jakobsen M, Anker N, Dollerup J, Poulsen PB and Lange P. Study on drug costs associated with COPD prescription medicine in Denmark. Clin Respir J 2013; 7: Tsiligianni I.G. COPD patients trapped in the fi nancial crisis in rural Crete. The Lancet 2013; 1: e31-e Simoens S. Cost-effectiveness of pharmacotherapy for COPD in ambulatory care: a review. J of Evaluation of Clinical Practice 2013; 19: Stuart, B. C., Simoni-Wastila, L., Zuckerman, I. H., Davidoff, A., Shaffer, T., Yang, H. W., Qian, J., Dalal, A.A., Mapel, D. W., BryantComstock, L. Impact of maintenance therapy on hospitalization and expenditures for Medicare beneficiaries with chronic obstructive pulmonary disease. The American Journal of Geriatric Pharmacotheraphy, 2010; 8 (5): D Souza,A.O.,Smith,M.J.,Miller,L.A.&Kavookjian,J. An appraisal of pharmacoeconomic evidence of maintenance therapy for COPD. Chest, 2006; 129 (6): Hogan, T. J., Geddes, R. & Gonzalez, E. R. An economic assessment of inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide pressurized metered dose inhaler in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Therapeutics, 2003; 25 (1), Starkie H., Briggs A. H. & Chambers, M. G. Pharmacoeconomics in COPD: lessons for the future. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2008; 3 (1): Nowak, D., Berger, K., Lippert, B., Kilgert, K., Caeser, M. & Sandtmann, R. Epidemiology and health economics of COPD across Europe: a critical analysis. Treatments in Respiratory Medicine,2005; 4 (6), Jones P., Wilson K., Sondhi S., Cost-effectiveness of salmeterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an economic evaluation. Respiratory Med, 2003; 97(1): Earnshaw, S. R., Wilson, M. R., Dalal, A. A., Chambers, M. G., Jhingran, P., Stanford, R., Mapel, D. W. Cost-effectiveness of fluticasone propionate/salmeterol (500/50 microg) in the treatment of COPD. Respiratory Medicine, 2009; 103 (1): Price, D., Gray, A., Gale, R., Asukai, Y., Mungapen, L., Lloyd, A., Peters, L., Neidhardt, K., Gantner, T. Cost-utility analysis of indacaterol in Germany: a once-daily maintenance bronchodilator for patients with COPD. Respiratory Medicine, 2011; 105 (11): Akazawa M., Biddle A., Stearns S., Economic assessment of early initiation of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease using propensity score matching. Clinical Therapeutics, 2008; 30: Akazawa, M., Stearns, S. C. & Biddle, A. K. Assessing treatment effects of inhaled corticosteroids on medical expenses and exacerbations among COPD patients: longitudinal analysis of managed care claims. Health Services Research, 2008; 43 (6): Rutten-van Molken M., Van Doorslaer E., Jansen M., Kerstjens H., Rutten F., Costs and effects of inhaled corticosteroids and bronchodilators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. American J of Respiratory and Critical Care Med, 1995; 151(4): Akazawa M., Halpern R., Riedel A., Stanford R., Dalal A., Blanchette C. Economic burden prior to COPD diagnosis: a matched case-control study in the United States. Respiratory Medicine, 2008; 102 (12): Maureen P., Rutten-van Molken, Jan B., Oostenbrink E., M. Miravitlles, B. Monz, Modelling the 5-year cost effectiveness of tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ 2007; 8: van der Palen, J., Monninkhof, E., van der Valk, P., Sullivan, S. D. & Veenstra, D. L. Cost effectiveness of inhaled steroid withdrawal in outpatients with chronic obstructive pulmonary disease Thorax, 2006; 61: de Miguel-Diez J., Carrasco-Garrido P., Rejas-Gutierrez J., MartinCenteno A., Gobartt-Vazquez E., Hernandez-Barrera V., Gil de M., Jimenez-Garcia R., Inappropriate overuse of inhaled corticosteroids for COPD patients: impact on health costs and health status. Lung, 2011; 189 (3): Minkoff, N. B. Analysis of the current care model of the COPD patient: a health outcomes assessment and economic evaluation. Journal of Managed Care Pharmacy, 2005; 6 :S3 S Friedman, M., Serby, C. W., Menjoge, S. S., Wilson, J. D., Hilleman, D. E. & Witek, T. J., Jr Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD. Chest, 1999; 115 (3): Ruchlin, H. S. & Dasbach, E. J. An economic overview of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacoeconomics, 2001; 19 (6): Akazawa M., Halpern R., Riedel A., Stanford R., Dalal A., Blanchette C., Economic burden prior to COPD diagnosis: a matched case-control study in the United States. Respiratory Medicine, 2008; 102 (12): Mauskopf J., Baker C., Monz B., Juniper M., Cost effectiveness of tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of the evidence. Journal of Medical Economics, 2010; 13 (3): Zaniolo, O., Iannazzo, S., Pradelli, L. & Miravitlles, M. Pharmacoeconomic evaluation of tiotropium bromide in the long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Italy. The European Journal of Health Economics, 2012; 13: Hoogendoorn M., Al M., Beeh K., Bowles D., von der Schulenburg J., Lungershausen J., Monz B., Schmidt H., Vogelmeier, C., Rutten-van Molken, M. P. Cost-effectiveness of tiotropium versus salmeterol: the POET- COPD trial. The European Respiratory Journal, 2013; 41 (3): Gani, R., Griffin, J., Kelly, S. & Rutten-van, M. M. Economic analyses comparing tiotropium with ipratropium or salmeterol in UK patients with COPD. Primary Care Respiratory Journal, 2010; 19 (1): Lee K., Phua J., Lim T., Evaluating the pharmacoeconomic effect of adding tiotropium bromide to the management of chronic obstructive pulmonary 26

8 disease patients in Singapore. Respiratory Med, 2006; 100 (12): Neyt M., Van den Bruel A., Gailly J., Thiry N., Devriese S., Tiotropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: Health Technology Assess. Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre Naik, S., Kamal, K. M., Keys, P.A. & Mattei, T. J. Evaluating the cost-effectiveness of tiotropium versus salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (Structured abstract). ClinicoEconomics and Outcomes Research, 2010; 2: Rice, K. L., Kunisaki, K. M. & Niewoehner, D. E. Role of tiotropium in the treatment of COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2007; 2 (2: Neyt, M., Devriese, S., Thiry, N. & Van den Bruel, A. Tiotropium s costeffectiveness for the treatment of COPD: a cost-utility analysis under realworld conditions. BMC Pulmonary Medicine, 2010;10: Moretti, M., Bottrighi, P., Dallari, R., Da Porto, R., Dolcetti, A., Grandi, P., Garuti, G., Guffanti, E., Roversi, P., De Gugliemo, M., Potena,A. Theeffectoflong-termtreatmentwitherdosteineon chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE Study. Drugs Under Experimental and Clinical Research, 2004; 30 (4): Montuschi P, Kharitonov S.A,Ciabattoni G, Barnes P.J. Exhaled leukotrienes and prostaglandins in COPD. Thorax 2003;58: Prescott W et al. Randomized Trial of Zileuton for Treatment of COPD Exacerbations Requiring Hospitalization. Journal of Chronic Obstructive Pulmonary disease:2011; 8(1); Gompertz S., Stockley A., A randomized, placebo-controlled trial of leukotriene synthesis inhibitor in patients with COPD. Chest 2002; 122(1): Jubran A., Gross N., Ramsdell J., Simonian R., Schuttenhelm K., Sax M., Kaniecki D., Arnold R., Sonnenberg F., Comparative cost-effectiveness analysis of theophylline and ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. A threecenter study. Chest, 1993; 103 (3): Starkie H., Briggs A., Chambers M., Pharmacoeconomics in COPD: lessons for the future. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2008; 3 (1): Rutten-van Molken M., van Nooten F., Lindemann, M., Caeser, M. & Calverley, P. M. A 1-year prospective cost-effectiveness analysis of roflumilast for the treatment of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacoeconomics, 2007; 25(8): Sun S., Marynchenko M., Banerjee R. et al., Cost-effectiveness analysis of roflumilast/tiotropium therapy versus tiotropium monotherapy for treating severe-to-very severe COPD. J Med Economics, 2011; 14 (6): Hertel N., Kotchie R., Samyshkin Y., Radford M., Humphreys S., Jameson K., Cost-effectiveness of available treatment options for patients suffering from severe COPD in the UK: a fully incremental analysis. Inter J of Chronic Obstructive Pulmonary Dis, 2012; 7: Neyt, M., Devriese, S., Thiry, N. & Van den Bruel, A. Tiotropium s costeffectiveness for the treatment of COPD: a cost-utility analysis under realworld conditions. BMC Pulmonary Medicine, 2010; 10: Gagnon, Y. M., Levy, A. R., Spencer, M. D., Hurley, J. S., Frost, F. J., Mapel, D. W., Briggs, A. H. Economic evaluation of treating chronic obstructive pulmonary disease with inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists in a health maintenance organization. Respiratory Medicine, 2005; 99 (12): Chuck A., Jacobs P., Mayers I., Marciniuk D., Cost effectiveness of combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Canadian Respiratory Jour: J of the Canadian Thoracic Society, 2008; 15 (8): Fritscher, L. & Chapman, K. R. Seretide: a pharmacoeconomic analysis. J. Medical Economics, 2008; 11 (3): Briggs, A. H., Glick, H. A., Lozano-Ortega, G., Spencer, M., Calverley, P. M., Jones, P. W., Vestbo, J. Is treatment with ICS and LABA cost-effective for COPD? Multinational economic analysis of the TORCH study. The European Respiratory Journal, 2010;35 (3): Oba Y., Cost-effectiveness of salmeterol, fluticasone, and combination therapy for COPD. The Am J of Managed Care, 2009; 15 (4): Dalal, A. A., Roberts, M. H., Petersen, H. V., Blanchette, C. M. & Mapel, D. W. Comparative cost-effectiveness of a fluticasonepropionate/salmeterol combination versus anticholinergics as initial maintenance therapy for chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2011; 6: Delea,T.E.,Hagiwara,M.,Dalal,A.A.,Stanford,R.H.&Blanchette, C. M. Healthcare use and costs in patients with chronic bronchitis initiating maintenance therapy with fluticasone/salmeterol vs other inhaled maintenance therapies. Current Medical Research and Opinion, 2009; 25 (1): Rascati, K. L., Akazawa, M., Johnsrud, M., Stanford, R. H. & Blanchette, C. M. Comparison of hospitalizations, emergency department visits, and costs in a historical cohort of Texas Medicaid patients with chronic obstructive pulmonary disease, by initial medication regimen. Clinical Therapeutics, 2007; 29 (6): Ruben D Restrepo Melissa T Alvarez Leonard D Wittnebel et al. Medication adherence issues in patients treated for COPD. International Journal of COPD 2008:3(3) van Boven JF, Chavannes NH, van der Molen T, Rutten-van Mölken MP, Postma MJ, Vegter S. Clinical and economic impact of non-adherence in COPD: a systematic review. Respir Med. 2014; 108 (1): Dal Negro, R., Eandi, M., Pradelli, L. & Iannazzo, S. Costeffectiveness and healthcare budget impact in Italy of inhaled corticosteroids and brochodilators for severe and very severe COPD patients (Structured abstract). International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2007; 2 (2): Dalal, A.A., St, C. M., Petersen, H. V., Roberts, M. H., Blanchette, C. M. & Manavi-Zieverink, KCost-effectiveness of combination fluticasone propionate-salmeterol 250/50 microg versus salmeterol in severe COPD patients. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2010; 5: Akazawa, M., Halpern, R., Riedel, A.A., Stanford, R. H., Dalal, A. & Blanchette, C. M. (2008) Economic burden prior to COPD diagnosis: a matched case-control study in the United States. Respiratory Medicine, 2008; 102 (12): Mittmann,N.,Hernandez,P.,Mellstrom,C.,Brannman,L.&Welte,T. Cost effectiveness of budesonide/formoterol added to tiotropium bromide versus placebo added to tiotropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease:australian, Canadian and Swedish healthcare perspectives. Pharmacoeconomics, 2011; 29 (5): Halpin, D. M. (2008) Symbicort: a pharmacoeconomic review. Journal of Medical Economics, 11 (2), Jakovljevic M, Djordjevic N, Jurisevic M, Jankovic S. Evolution of Serbian pharmaceutical market alongside socioeconomic transition. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (2015). doi: / Jakovljevic M, Nakazono S, Ogura S. Contemporary generic market in Japan key conditions to successful evolution. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (2014) 14(2): Medicines and Medical Devices Agency of Serbia. Available from: o-agenciji/publikacije/ppl2012/ 74. Cupurdija V. Cost Drivers of Community Acquired Pneumonia Treatment. University of Kragujevac: Serbia (2014). Doctoral Dissertation. 75. Spyratos D., D. Chloros, D. Michalopoulou, L. Sichletidis. Estimating the extent and economic impact of under and overdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Chronic Respiratory Disease 2016; 13 (3): Kostikas К., D. Bouros. Show me the money": a fair criticism of economic studies on inhaled bronchodilators for COPD. BMC Pulmonary Medicine 2010, 10: Diamantea F., K. Kostikas, K. Bartziokas, F. Karakontaki, S. Tsikrika, и кол. Prediction of Hospitalization Stay in COPD Exacerbations: The AE- COPD-F Score. Respir Care 2014; 59(11): Alexopoulos E., Foteini M., E. Mitsiki, E. Bania, C. Varounis, K. Gourgoulianis. Frequency and risk factors of COPD exacerbations and hospitalizations: a nationwide study in Greece (Greek Obstructive Lung Disease Epidemiology and health economics: GOLDEN study. International Journal of COPD 2015: 10 : Geitona M, Hatzikou M, Steiropoulos P, Alexopoulos EC, Bouros D. The cost of COPD exacerbations: a university hospital-based study in Greece. Respir Med (3): Dahl, R., et.al., Efficacy and safety of AVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponencts indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. International Journal of COPD 2012; Wedzicha J., et.al., Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study, The Lancet Respiratory Medicine, 2013; 1 (3) : Katsenos S., S. Constantopoulos. Long-term oxygen therapy in COPD: factors affecting and ways of improving patient compliance. Pulmonary Medicine 2011; 8 doi: /2011/ Mäkelä MJ1, Backer V, Hedegaard M, Larsson K. Adherence to inhaled therapies, health outcomes and costs in patients with asthma and COPD. Respir Med. 2013;107(10): Kyriopoulos I-J., D. Zavras, A. Skroumpelos. et al. Barriers in access to health care services for chronic patients in time of austerity: an empirical approach in Greece. International Journal for Equity in Health 2014, 13: Bitsaki M., C. Coutras, G. Coutras et al. Chronic online: Implementing mhealth solution for monitoring and early alerting in chronic obstructive pulmonary disease. Health information journal pii: Yanev N., N. Kyuchukov, Nikolova Р., и кол. COPD comorbidities Do they add more cost? A 1-year follow-up study. European Respiratory Society Annual Congress, *2017 Социална медицина 27

9 87. Andreevska K., Z. Dimitrova, R. Kofinov, V. Petkova. Evaluation of COPD treatment patterns for pulmonologists in Bulgaria. Trakia Journal of Sciences, 2010; 8 (2): Kyuchukov N., P. Pavlov, P. Glogovska, T. Popova, N. Yanev, I. Krachunov, Z. Ivanova, Y. Ivanov, P. Hristova. Hospital treatment costs of exacerbations in COPD patients with indications for LTOT. European Respiratory Journal, 2016; 46: PA Андреевска К, Петкова В, Димитрова З. Медико-социален анализ на разпространението на хроничната обструктивна белодробна болест. Scripta Periodica, 2010; 2: Scripta%20periodica/ original.html 90. Андреевска КГ, Mедико-социални и икономически проучвания на лекарствената употреба при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (хобб). авт. на дис. за получаване на научно-образователната степен доктор на Маг.фарм, София, 2010г. 91. Кючуков Н, Кръстева Н. и кол. Скрининг за ХОББ сред населението на Плевен. Торакална медицина, 2011; 3; Павлов П, Иванов Я, Глоговска П и кол. Нови епидемиологични данни за ХОББ в Плевенски регион. Торакална медицина, 2012; 2; Павлов П, Иванов Я и кол. Болестност от ХОББ сред пушачи епидемиологично проучване. Торакална медицина, 2011; 2; Ходжев В Екзацербации на ХОББ, Павлов П, Иванов Я и кол. Среден годишен спад на ФЕО1 при пациенти с тежка и много тежка ХОББ, лекувани с инхалаторни кортикостероиди. Торакална медицина, 2009; 2: Ivanov Y, Torossian A COPD morbidity screening in high risk groups. ERJ 2013; 42 (57): P4234, 57/P4234.short 97. Angelova S et al economic evaluation of smoking induced lung diseases treatment and their social impact. International Journal of Development Research 2015; 5 (03): Андреевска К, Петкова В и Димитрова З. маркетингов анализ на фармацевтичния пазар на хронична обструктивна белодробна болест (хобб) и астма за периода Г. Scripta Periodica, 2010; Глоговска П, Иванов Я, Христова П и кол., Фармакоикономическа оценка на стойността на лечение на амбулаторни и хоспитализирани пациенти с инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото. Торакална медицина, 2010; 3: Andreevska K, Petkova V, Dimitrova Zl Analysis of the COPD pharmaceutical market. Archives of the Balkan Med Union, 2011; 46 (1): Yanev N High risk COPD patients cost less if treated according to GOLD 2011 recommendations, ERJ, 2013; 42 (57): P1536, 102.Andreevska K, Dimitrova Zl, Kofinov R, Petkova v evaluation of copd treatment patterns for pulmonologists in bulgaria. trakia Journal of Sciences, 2010; 8 (2): Grekova D Marketing analysis of asthma and copd products on the pharmaceutical market in bulgaria for 2011, 2012 FIP Congress in Amsterdam (the Netherlands), Yanev N et al COPD comorbidities - Do they add more cost? A 1-year follow-up study, ERJ, 2012; 40 (56): P1002, Suppl_56/P1002.short. 105.Димитрова А. Промени в качеството на живот след приложена кинезитерапия при болни с хронична обструктивна белодробна болест. InSpiro 2011; 2 (14). 106.Andreevska K, Petkova V et al effect of education on patients with chronic obstructive pulmonary disease, world journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 2014; 3 (3) 107.Камушева M., Петрова Д., Георгиев О., Димитрова М., Петкова В., Петрова Г., Разходи за лечение и качество на живот на пациентите с ХОББ в България систематичен литературен преглед, Торакална медицина, 7 (2), 2015, Andreevska К., V Petkova, S Jordanova, D Grekova, V Madjarov, M. Dimitrova, G.Petrova, S. Guerguiev, M. Dimitrov. Effect of education on patients with chronic obstructive pulmonary disease, WJPPS 2014, 3 (3), Павлов П., Я. Иванов, П. Глоговска и кол., Нови епидемиологични данни за ХОББ в Плевенски регион, Торакална медицина, 2012, 2 (ІV); Павлов П., Я. Иванов и кол., Болестност от ХОББ сред пушачи епидемиологично проучване, Торакална медицина, 2011, 2 (ІІ); 50-53; 111.Krachunov I.et al., Air pollution, outdoor temperatures, and their impact on acute exacerbations of COPD, ERJ (44), Suppl 58 : /P4123.short 112.Кючуков Н., Н. Кръстева и кол., Скрининг за ХОББ сред населението на Плевен, Торакална медицина, 2011, бр. 3 (ІІ); Павлов П., Я. Иванов, П. Глоговска и кол., Нови епидемиологични данни за ХОББ в Плевенски регион, Торакална медицина, 2012, 2 (ІV); Андреевска К., В. Петкова, Зл. Димитрова: Медико-социален анализ на разпространението на ХООБ, Scripta periodica, 2010, 2 (13),, 9-20; 115.Kamusheva M., M. Dimitrova, Jov van Boven, et al. Clinical characteristics, treatment patterns, and socio-economic burden of COPD in Bulgaria. Journal of medical economics 2017; 20 (5): Автори Константин Ташков, Мария Димитрова, Константин Митов, Александра Савова (alex_savova@mail.bg), катедра Организация и икономика на фармацията, Фармацевтичен факултет, МУ София НОВИ КНИГИ АМУЛЕТЕН СВИТЪК ЛЕКАРСТВЕНИК" от сбирката на Центъра за славяно-византийски проучвания Проф.Иван Дуйчев, Cod.D.Tril.1 от 1838 г. Нормализираният текст на лекарственика е подготвен за печат и издаден в резултат на усилието на специалистите проф. Вася Велинова, Екатерина Тодорова и Павлина Сурмова. Така той се въвежда в по-широко научно обръщение и се обогатява корпусът от досега известните ръкописни лекарственици от началото на ХIХ век (Самоковски от 1800 г., Попгеоргиевски от 1800 г., Илийчо Данаилов от 1804 г. и други). Лекарственикът с автор Захари Димитров от Дупница съдържа 245 рецепти за приготвяне на лекарства за болести по хората и добитъка, редуват се пасажи на български и гръцки език и такива на български с гръцки букви и обратно. За разлика от другите познати лекарственици от това време (поместени в други книги-кодекси), този е във формата на свитък най-древния вид книжно тяло. През християнската епоха свитъкът се възприема като белег на сакралност (на свитъци са записвани амулeти) и затова нашият лекарственик е и амулет. Като предоставя данни за използваните заклинания, средства от растителен, минерален и животински произход, за лекарствените форми и начините за приготвянето им, за номенклатурата на болестите и за тяхното лекуване, за медицинската професия и по-широко за начина на живот в своето време, свитъкът-лекарственик е ценен извор за нови изследвания. Проф. Минчо Георгиев 28