Глава 1

Препис

1 Нутритивен съпорт в периоперативния период Тема 17 Модул 17.1 Отговорът на стреса и неговият ефект върху метаболизма CHC Dejong Цели на обучението Да се разберат механизмите на стресовия отговор при оперираните пациенти и връзката му с влошеното/ ускорено възстановяване след операция; Как оперативният стресов отговор води до хиперметаболизъм Значение на оперативния стресов отговор за метаболизма на белтъците; Да се знае как да се избягват/ лекуват определени аспекти на стресовия отговор върху белтъчния метаболизъм; Прозрения върху връзката между хиперметаболизма, промените в белтъчния метаболизъм и усложненията в хирургията. Съдържание 1. Какво е оперативен стресов отговор 2. Клинични симптоми 3. Как хиперметаболизмът се явява резултат от оперативния стресов отговор 4. Белтъчна кинетика 5. Ролята на червата 6. Предварителен активен подход за предотвратяване на ненужните аспекти на оперативния стресов отговор Ключови моменти Стресовият отговор след операция е полезен феномен; Неконтролираният стресов отговор води до автоканибализъм; Редукцията на тежестта на оперативното влияние/ или ефект може да се окажат полезни (малки рани, епидурали); Противоположните регулаторни хормони и възпалителният отговор към операцията причиняват инсулинова резистентност; Инсулинът е главният анаболитен хормон; За да се избегне катаболизмът,трябва да бъде избягвана инсулиновата резистентност; Пациентите не бива да бъдат подлагани на гладуване, ако не е необходимо; Съвременните ръководства препоръчват пациентите да пият течности до 2 часа и да приемат твърда храна до 6 часа преди операция; Енергийните запаси на изтощените пациенти трябва да бъдат възстановени; Албуминът не е мярка за нутритивния статус.

2 1. Какво е оперативен стресов отговор В съвременната медицина избирателните остри оперативни процедури са все по-често срещано явление. Елективната операция е предвидима форма на травмата, която предизвиква серия от събития, като цяло наречени стресов отговор, който може неблагоприятно да повлияе здравето на пациента, както и способността му да се възстанови. За разлика от случайната травма, в случая може да се определи моментът, в който организмът ще бъде повлиян, а познаването на детайлите на стресовия отговор дава възможност да се вземат адекватни мерки за ускоряване на психологичния отговор от страна на организма към оперативната травма. Стресовият отговор е феномен, широко изучаван от 30-те години на миналия век до днес. Той включва промени в метаболизма на всички хранителни вещества, включително и в този на макронутриентите - мазнини, вълехидрати и белтъци. Стресовият отговор се инициира и аранжира от множество невро-ендокринни и цитокинни медиатори, както и от освобождаването на стресови хормони като катехоламините, кортизола и глюкагона. Стресовият отговор индуцира катаболитен отговор, водещ до негативен азотен баланс (1) (Фиг. 1, Фиг. 2). Раната причинява болка, която води до стрес Стресът е придружен от невро- хуморални промени: борба или полет Отворена рана: загуба на течности Лечение: насочено към анаболизма картинката невро-хуморални Фигура 1 Ефекти на голямата оперативна травма върху хомеостазата на организма пресни рани

3 гр N/70 кг мг N/кг Оперативната травма е придружена от отрицателен азотен баланс Азотния баланс е е дори понегативен отколкото при гладуване картинката азотният баланс е,отколкото Фигура 2 Ефекти на оперативната травма върху хомеостазата на организма Негативният азотен и енергиен баланс показва, че тялото губи белтъци. Това се осъществява 50% в мускулите и 50% в мастната тъкан (2) (Фиг. 3). Къде? Мускули Мастна тъкан Защо? Редуциран прием на храна Повишен енергиен разход и загуба на азот Матаболитна грешка в белтъчно-мастния метаболизъм Фигура 3. Загуба на тегло след оперативна травма

4 Загубата на мускулна маса не само че пречи на осъществяването на мускулната функция, но също и на способността на организма да повиши нивото на субстрата за осигуряване на гориво за отговора, необходим за защита срещу болестите (3). 2. Клинични симптоми David Cuthbertson различава две фази след повечето форми на травма, включващи и операцията: една кратка първична хиподинамична ebb фаза и една по-късна хипердинамична flow фаза (4). Клиничната картина, съпровождаща хипердинамичната фаза, има няколко характеристики: тъканен оток (представящ промени в компартимента на телесните течности) (Фиг.4), повишена сърдечна активност, хипертермия, хиперметаболизъм, катаболизъм, водещ до мускулна атрофия, биохимични промени и растящ остър фазов отговор: Effects of major surgical trauma on homeostasis of the organism chronic wounds Промени в течностните компартименти Shift in fluid compartmens Загуба на течности в раните Fluid losses in wounds Общ отток Generalized edema картинката оток Фигура 4. Ефекти на голямата оперативна травма върху хомеостазата на организма - хронични рани Тъканният оток е резултат от вазодилатацията и повишената капилярна пропускливост. Това ознчава, че повече течности, плазмени белтъци, левкоцти, макрофаги и електролити напускат съдовия компартимент и се акумулират в тъканите. Повишената капилярна пропускливост вероятно е медиирана от предвъзпалителни цитокини. При вазодилатацията интраваскуларният обем се понижава, което може да индуцира шок, ако не се направи адекватна реанимация. Междувременно интрацелуларният обем се понижава, при което се осигурява част от обема, необходим за попълването на интра- и екстраваскуларния обем (Фиг. 5, Фиг. 6); Повишената сърдечна активност се индуцира от вазодилатацията;

5 Хипертермията води до, но и се причинява, от повишен разход на енергия, кислороден прием и използване на субстратите по време на стресовия отговор. Това изисква повишена доставка на тези вещества чрез повишена сърдечна активност или повишена екстракция; Промените в разграждането и синтеза на белтъците водят до нетен метаболизъм, но тъканният оток може да скрие мускулната атрофия; На биохимично ниво увеличението на общия обем на водата в тялото води до разреждане на разтворите, включващи важни метаболити, както и до нисък хематокрит; Нарастващият остър фазов белтъчен отговор се илюстрира от повишението на CPS и фибриногена (позитивни остри фазови белтъци) и от спадане на албумина (негативни остри фазови белтъци) (5, 6). Нормални пациенти ECW = извънклетъчна вода BCM ECW EFM BCM = клетъчна телесна маса Критично болни EFM = изчислена мастна маса BCM ECW EFM Фигура 5. Промени в телесния състав след голяма оперативна травма

6 Общо снижаване на телесните белтъци и калия (TBP и TBK) Снижаване на интрацелуларната вода (ICW) и интрацелуларния калий (ICK) Ден от изследването Фигура 6. Промени в телесния състав след травма 3. Как оперативният стресов отговор води до хиперметаболизъм Оперативната травма и последващият стресов отговор водят до повишаване на разходите на енергия с около 15-25% над предвидените стойности при здрави индивиди. При други индивиди повишеният разход на енергия се причинява от пренастройване на терморегулацията във възходяща посока, което медиира повишаване на продукцията на енергия чрез повишена активност на симпатиковата нервна система. Повишаването на активността на симпатикуса също може да стимулира метаболитния ход чрез ускоряване на субстратния цикъл между неестерифицираните мастни киселини, и триацилглицерола и глюкозата и гликолитичните продукти. Раната е и област на повишена метаболитна активност (Фиг.7) и допринася за субстратния цикъл. Лактатът, произведен в раната, се транспортира до черния дроб, където се превръща в глюкоза в цикъла на Кори. Това е консумиращ енергия процес. Активираните клетки на възпалението в раната имат висока консумация на кислород и освобождават някои цитокини (например IL-1 и TNF- ), които медиират централното, насочено нагоре преустройство на метаболитната активност. Най-накрая, повишеното разграждане на белтъци чрез пътища, консумиращи енергия, може да даде своя принос.

7 Възпалителен отговор Активиране на имунната система Анаболизъм в мястото на раната Фигура 7. Лечение на рани Стресовият отговор винаги се придружава от катаболизъм на цялостно телесно ниво. Нормално е след оперативна травма тялото да е в негативен азотен баланс, отразяващ загубата на телесни белтъци (7-9) (Фиг. 2). Телесното тегло се снижава и мускулната атрофия става очебийна, дори и при адекватно хранене на пациента. Заинтригуващо е, че отговорът към оперативната травма е съвсем различен от този при пълното гладуване. При пълното гладуване всички органи губят маса (10). След оперативна травма обаче някои органи (мускули, мастна тъкан, кожа) са катаболитни (11) (разграждането на белтъците има превес над синтезата им). Други органи, както и самата рана са анаболитни (12). Цялата имунна система, както и черният дроб са анаболитни. Това се постига чрез ускоряване на разграждането на мускулните белтъци, докато синтезата на мускулните белтъци трудно се изменя. Централно повишаване на приема на аминокиселини се постига в черния дроб чрез повишаване на белтъчния синтез, докато разграждането на белтъците се повишава в по-ниска степен. По този начин по време на стресовия отговор само периферните тъкани (мускулна, мастна тъкан, кожа) са катаболитни, докато централните тъкани (черен дроб, имунна система, рана) са анаболни (13, 14) (Фиг. 8).

8 Оперативна травма - белтъчна кинетика Неподвижност Разграждане на мускулните белтъци Белтъчен синтез в черния дроб, раната и в имунната система Анаболизмът и катаболизмът се осъществяват едновременно Цялостен резултат: загуба на телесно тегло Фигура 8. Оперативна травма - белтъчна кинетика Тъй като аминокиселинният състав на белтъка, синтезиран централно, се различава значително от този на белтъка, разграждан в мускулите, се стига до загуба на азот, във връзка с което е изчислено, че трябва да се разградят 7 г мускулни белтъци, за да осигурят аминокиселините за чернодробната синтеза на 1 г фибриноген(15) (Фиг. 9).Все пак атрофиращата дейност на стресовия отговор върху мускулите се счита за полезен адаптивен процес, който има за цел да осигури гориво и строителни блокове на органите, имащи жизнено важна роля в оздравителния процес след травма и заболяване(14). Отговорът на стреса - Протеин Входяща остра фаза на протеинов отговор Ускорен протеинов синтез в черния дроб Погрешно свързване на аминокиселини Непропорционално мускулно разстройство посредством АТФпоглъщащ път Загуба на тегло Фигура 9. Отговорът на стреса - протеин

9 Известно е, че мускулният катаболизъм трудно може да бъде спрян чрез осигуряване на храна, докато стресовият отговор продължава да действа. Има отделни доказателства, които загатват, че при минимализиране на стресовия отговор и осигуряване на метаболизъм, насочен в подкрепа на анаболизма и храненето, лекуване на раните може да се осъществи по този начин, докато се ускори възстановяването (вижте Модули 17.2 и 17.6) 4.Белтъчна кинетика Белтъците непрекъснато се синтезират и разграждат. Много автори докладват за повишена промяна в белтъчния състав след травма, включваща повишение в синтеза на белтъци в цялото тяло, и дори до по-ясно изразено повишено разграждане на белтъци (2, 16). Разграждането на белтъците може да се осъществи най-малко по 3 пътя (Фиг. 10, Фиг. 11 и Фиг. 12). Смята се, че консумиращият енергия убеквитинов протеозомен път има ключова роля в това отношение съвместно с? система (17, 18). Това се осъществява и при отсъствието на хранителен прием, но нетният катаболизъм на цялото тяло е по-ясно изразен след оперативна травма, отколкото при състояние на пълно гладуване. картинката краткосъществуващи дългосъществуващи Фигура 10. Белтъчен метаболизъм Непрекъснатият процес на едновременнен синтез и разграждане на белтъци обслужва няколко полезни цели (19-21). Умерени промени както в синтеза, така и в разграждането на белтъците водят до катаболитен или анаболитен нетен ефект. Освен това, високото течение през пътищата позволява бърз отговор на променящите се нужди.

10 Сумата от централните анаболитни и периферните катаболитни активности е негативна, в смисъл, че на цялостно телесно ниво има загуба на телесни белтъци. Следователно, този процес е неефективен по отношение на еконоията на азот, тъй като цялостният ефект е нетен катаболизъм на целия организъм. Протеолитични пътища Лизозомален: катепсин B, D, H, L Нелизозомален Енергийно зависим убиквитин зависим : 26 S протеаза убиквитин независим : 600- kda протеаза Енергийно независим зависим : Calpain 1, 2 енергийнозависим енергийнонезависим Фигура 11. Протеолитични пътища Убеквитин протеозомен път Стъпки, изискващи АТФ Активация Сбор от 26S Разграждане на убеквинирания белтък Фигура 12. Убеквитин-протеозомен път

11 5.Червата имат ли значение Предполага се, че временна хипоперфузия в спланхиалната област може да повлияе върху функцията на чревната бариера (Фиг. 13). Това би довело до повишена пропускливост и транслокация на бактерии или техни продукти (Фиг. 14), допринасящо за системен възпалителен отговор и/или сепсис. Механизъм на сепсис/mof Травма SIRS в тежка степен (Ранен) сепсис/mof Черва GALT Бариера LPS транслокация Подтискане на имунитета Възпаление Хеморагийна лапаротомийна ICU-терапия Бактериална транслокация Инфекция (Късен) сепсис/mof картинката на сепсиса Фигура 13. Механизъм на сепсиса/mof Промени в пропускливостта на червата Фигура 14. Промени в пропускливостта на червата

12 Лактулоза/манитол съотношение Един обобщен системен възпалителен отговор сам по себе си може да индуцира чревна пропускливост, допринасяща за порочен кръг, пагубен за гостоприемника. Състоянието на малнутриция, като отразеното с нисък индекс на Quetelet (Фиг. 15), може да доведе до неуместна пропускливост на червата (Фиг. 16). Във връзка с това трябва да се подчертае, че албуминът сам по себе си не е добър маркер за нутритивния статус. Adolphe Quetelet Създал индекса на телесната маса (BMI) като мярка за нутритивния статус Изложени на риск са пациентите с BMI под 18 и със загуба на тегло напоследък Фигура 15. Adolphe Quetelet Промени в пропускливостта на червата Изтощените пациенти имат повишена чревна пропускливост според лактозоманитоловия тест Контроли Неизтощени Изтощени Фигура 16. Промени в пропускливостта на червата

13 Тъй като е доказано, че ранното ентерално хранене е безопасно и полезно за червата, се препоръчва назначаването на храна по ентерален път, колкото се може по-скоро след операция (Фиг. 17). Добре би било, ако високомастното ентерално хранене или пробиотиците се окажат стойностни във връзка с това.(22, 23). Промени в пропуслкливостта на червата Повишената чревна пропускливост след оперативна травма и/или шок могат да бъдат предотвратени чрез ранно ентерално хранене L/MDay 2 L/MDay 4 EN < 6 hr EN > 24 hr картинката пропускливостта Фигура 17. Промени в пропускливостта на червата Повишената чревна пропускливост след оперативна травма и/или шок може да бъде предотвратена чрез ранно ентерално хранене. 6. Предварителен активен подход за предотвратяване на ненужните аспекти на оперативния стресов отговор От казаното по-горе следва, че стратегиите за забавяне на оперативния стресов отговор и неговите ефекти са очевидни сами по себе си: оперативната травма трябва да се сведе до минимум (дължина на разреза, техника на изпълнение на операцията); аферентните болезнени стимули трябва да се сведат до минимум за предотвратяване на стресовия отговор.използването на епидурални аналгетици и/или инфилтрация в мястото на раната с локална упойка може да имат полезен ефект; трябва да се избягва стресирането на пациента преди операция (не трябва да се прилага никакво гладуване без необходимост); анаболитните ефекти на инсулина трябва да бъдат облекчени чрез понижаване на инсулиновата резистентност (вижте Модул 17.2); изтощените пациенти трябва да бъдат хранени 7-10 дни предоперативно. Нивата на белтъчната синтеза трябва да бъдат стимулирани чрез хранителна подкрепа, за да се синтезират нови мускулни белтъци и за да се посрещне нуждата от решаващите висцерални белтъци и белтъците в раните, в белите кръвни клетки и в макрофагите. Новите терапевтични интервенции трябва да бъдат по-приспособени към нуждите на органа и да ги удовлетворяват със специфични вещества.

14 Литература 1. Clowes GH, Jr., Randall HT, Cha CJ. Amino acid and energy metabolism in septic and traumatized patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1980;4(2): Carli F, Schricker T. Modulation of the catabolic response to surgery. Nutrition 2000;16(9): Soeters PB, Van De Poll MC, Van Gemert WG, Dejong CH. Amino Acid adequacy in pathophysiological States. J Nutr 2004;134(6):1575S-82S. 4. Schumer W. Pathophysiology and treatment of septic shock. Am J Emerg Med 1984;2(1): Windsor AC, Kanwar S, Li AG, Barnes E, Guthrie JA, Spark JI, et al. Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut 1998;42(3): Margarson MP, Soni N. Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia 1998;53(8): Bosutti A, Biolo G, Toigo G, Iscra F, Gullo A, Giacca M, et al. Molecular regulation of protein catabolism in trauma patients. Clin Nutr 1999;18(2): O'Donnel TF, Clowes GH, Jr., Blackburn GL, Ryan NT, Benotti PN, Miller JD. Proteolysis associated with a deficit of peripheral energy fuel substrates in septic man. Surgery 1976;80(2): Biolo G, Toigo G, Ciocchi B, Situlin R, Iscra F, Gullo A, et al. Metabolic response to injury and sepsis: changes in protein metabolism. Nutrition 1997;13(9 Suppl):52S-57S. 10. Melchior JC. From malnutrition to refeeding during anorexia nervosa. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1998;1(6): Rennie MJ, Bennegard K, Eden E, Emery PW, Lundholm K. Urinary excretion and efflux from the leg of 3-methylhistidine before and after major surgical operation. Metabolism 1984;33: Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth 2000;85(1): Jepson MM, Pell JM, Bates PC, Millward DJ. The effects of endotoxaemia on protein metabolism in skeletal muscle and liver of fed and fasted rats. Biochem J 1986;235(2): Bruins MJ, Soeters PB, Deutz NE. Endotoxemia affects organ protein metabolism differently during prolonged feeding in pigs. J Nutr 2000;130(12): Preston T, Slater C, McMillan DC, Falconer JS, Shenkin A, Fearon KCH. Fibrinogen synthesis is elevated in fasting cancer patients with an acute phase response. J. Nutrition 1998;128: Clowes GH, Jr., Hirsch E, George BC, Bigatello LM, Mazuski JE, Villee CA, Jr. Survival from sepsis. The significance of altered protein metabolism regulated by proteolysis inducing factor, the circulating cleavage product of interleukin-1. Ann Surg 1985;202(4): Hasselgren P-O, Fischer JE. The ubiquitin-proteasome pathway. Review of a novel intracellular mechanism of muscle protein breakdown during sepsis and other catabolic conditions. Ann. Surg. 1997;225: Hasselgren P-O, Pedersen P, Sax HC, Warner BW, Fischer JE. Current concepts of protein turnover and amino acid transport in liver and skeletal muscle during sepsis. Arch. Surg. 1988;123: Waterlow JC. Whole-body protein turnover in humans--past, present, and future. Annu Rev Nutr 1995;15:57-92.

15 20. Rennie MJ, Edwards RH, Halliday D, Matthews DE, Wolman SL, Millward DJ. Muscle protein synthesis measured by stable isotope techniques in man: the effects of feeding and fasting. Clin Sci (Lond) 1982;63(6): Rooyackers OE, Nair KS. Hormonal regulation of human muscle protein metabolism. Annu Rev Nutr 1997;17: Luyer MD, Jacobs JA, Vreugdenhil AC, Hadfoune M, Dejong CH, Buurman WA, et al. Enteral administration of high-fat nutrition before and directly after hemorrhagic shock reduces endotoxemia and bacterial translocation. Ann Surg 2004;239(2): Luyer MD, Buurman WA, Hadfoune M, Speelmans G, Knol J, Jacobs JA, et al. Strain-Specific Effects of Probiotics on Gut Barrier Integrity following Hemorrhagic Shock. Infect Immun 2005;73(6): Soeters PB. Plasma albumin: a confusing nutritional measure. Nutrition 1990;6(3):267.