InSpiro-br ok.indd

Препис

1 СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой 4 (28) / декември 2014, астма или грешна диагноза? (разсъждения от една постерна сесия) Пламен Титоренков Пламен Титоренков, д-р, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия - София Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия - София, ул. Геолги Софийски 3, 1606 София и астма са две широко разпространени болести, характеризиращи се с хронично ограничение на въздушния поток. Докато астмата е по-често срещана в млада възраст, преобладаващо при пациенти с атопия или други алергични състояния, е по-честа сред по-възрастните пациенти (над 40 год.), предимно пушачи. В клиничната практика обаче често се наблюдават пациенти, споделящи характеристиките на двете болести. Те имат по-чести екзацербации, по-лошо качество на живот, по-бърз спад на белодробната функция и по-висока смъртност и изразходват повече средства на здравеопазването 1-3. Според Soriano et al. 24% от пациентите с имат анамнестични данни за астма 4. Припокриването на и астма в един пациент поражда интересния въпрос какво е това - самостоятелна нозологична единица, астма, преминаваща в или с повишена реверзибилност на бронхиалната обструкция (положителен бронходилататорен тест, БДТ), т.е. с характеристики на астма? Проблемът припокриване астма- породи интересна дискусия на последния годишен конгрес на Европейската респираторна асоциация в Мюнхен, по време на дискусионната постерна сесия, озаглавена Астма или : коморбидно състояние или зле разбрана болест? 5. През 2014 г. бе публикувано съвместното становище на GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) и GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) по този проблем. Както е известно, е предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което е прогресивно и свързано с хроничен възпалителен отговор в дихателните пътища (ДП) и белите дробове спрямо вредни частици или газове. Екзацербациите и придружаващите болести допринасят за общата тежест на болестта при отделния пациент 6. Според обновения през август 2014 г. доклад на GINA астмата е хетерогенна болест, обикновено характеризираща се с хронично възпаление в ДП. Характерни за болестта са дихателни симптоми като свиркания, задух, стягане в гръдния кош и кашлица, които варират по интензитет с времето, както и вариабилно ограничение на експираторния въздушен поток 7. Общото в определенията за и астма е възпалението в ДП, стоящо в основата на ограничението на въздушния поток. Разликата е, че при това ограничение е необратимо и прогресиращо във времето, а при астмата то има преходен характер. В определението на синдрома на припокриване астма- - ACOS (asthma COPD overlap syndrome) е акцентирано именно върху тези разлики и прилики - ACOS се характеризира с постоянно ограничение на въздушния поток, придружено от редица белези, свързани едновременно с астма и с 8. Тъй като ACOS е все още обект на дискусии, определението за него има компромисен характер. + положителен БДТ = ACOS? Как според автори от различни страни изглеждат пациентите с хронични обструктивни болести на ДП - астма с необратима обструкция, и астма и ACOS? Представените на постерната сесия изследвания са с реални пациенти и демонстрират трудностите в дефиниране на термина ACOS и клиничното му разпознаване. По принцип тази група болни е слабо проучвана, тъй като съвместната диагноза -астма е изключващ критерий за повечето клинични проучвания 9. Астма с необратима обструкция Kharevich et al. изследват факторите, свързани с развитието на необратима обструкция на въздушния поток при астматици. Пациентите с астма с необратима обструкция на ДП са по-възрастни, предимно мъже, с подълга продължителност на болестта и с по-тежко протичане, с по-чести екзацербации и по-рядко с алергична компонента. Алергичните състояния са протективен фактор за развитието на необратима обструкция на ДП. Пациентите с, както и тези с анамнестични данни за тютюнопушене над 10 пакето-години (пак/ год.), са били изключени от изследването 10. Tagaya et al. в своето изследване върху пациенти със синдром на припокриване астма - също посочват, че възрастта и продължителността на астмата водят до фиксирана или необратима обструкция на ДП астма Sergeeva et al. в своето изследване, обхващащо болни с и придружаваща астма, показват, че тези пациенти са предимно жени, с по-малко пак/год. тютюнопушене, с по-чести екзацербации, изискващи за лечението им повече антибиотици и системни кортикостероиди (КС) в сравнение с тези само с. Тези пациенти изискват редовно лечение с високи дози инхалаторни КС (ИКС) и дългодействащи бронходилататори 12. Ефектът на ИКС при болните с и астма се потвърждава от изследването на Jo et al., показващо, че резултатът от САТ теста се повлиява добре от ИКС при пациентите с с астма

2 ACOS Schiffer et al. в своето изследване с пациенти с ACOS установяват, че тези болни са предимно непушачи, с атопия, с периферна еозинофилия, с изразена реверзибилност на след бронходилататор и с по-добър D LCO 14. Argjiri et al. също показват, че пациентите с ACOS са по-млади от тези с и имат по-чести екзацербации в сравнение с тях 15. Tagaya et al. в своето изследване с пациенти със синдрома на припокриване на - астма показват, че възрастните (над 75 г.) пациенти с и умерена и тежка астма имат значително по-ниски D LCO и реверзибилност на в сравнение с тези само с. Те установяват, че продължителността на астмата е в обратна зависимост от постбронходилататорния и реверзибилността му. Лечението с тиотропиум за 8 седмици е повишило стойността на. Добавянето на дългодействащ антихолинергик (ДДАХГ) към терапията на тези пациенти трябва да влезе в съображение 11. Интересно е, че Schiffer et al., за да характеризират пациентите с ACOS, оценяват пациентите с, включени в проучването, по 11 предварително установени критерия за астма (реверзибилност над 12% и 200 ml, атопия, уточнена чрез ниво на IgE или Prick тест, пристъпен задух в покой, D LCO над 65% предв., FENO над 25 ppb (на ИКС) или над 50 ppb (без ИКС), данни за сенна хрема, серумен IgE над 100 fl и данни за атопия, анамнеза за астма, възраст на изява на симптомите под 40 г., кръвни еозинофили над 300/μl, еозинофили в храчката над 2%). Тези, които са имали 3 и повече белега на астма, са били определни като ACOS. Schiffer et al. установяват, че резултатите от оценката на пациентите по представените 11 критерия и по критериите за астма и са сходни. На постерната сесия (данните не са представени в абстракта) Schiffer et al. показаха, че ако се оценяват по стойността на и пак./год., пациентите с ACOS имат по-бърз спад на белодробната функция. Според Schiffer et al. съотношението -пак./год. може да се използва за разграничаване на ACOS (1,70) от (0,88). Съотношението САТ-пак./год. е толкова по-високо, колкото повече характеристики на астма са налични 14. Макар представените изследвания да са малко на брой и да са обхванали ограничен брой болни, те разкриват профила на проблемните пациенти с хронични обструктивни болести на ДП. Това са хора с обструктивен вентилаторен синдром, но с различна степен на позитивност на БДТ. В представените изследвания има различаващи се данни за показатели като пол и възраст, но повечето показват, че се касае за лица с по-малко пак./год. или за непушачи, с голяма продължителност и по-тежко протичане на болестта и с по-чести екзацербции. В значителен процент изследваните пациенти са с по-рано поставена диагноза астма или с изразено еозинофилно възпаление, което обяснява доброто им повлияване от ИКС. Интерес представлява резултатът на Kharevich et al., показващ протективния характер на алергичните състояния по отношение на развитието на необратима обструкция на ДП при пациенти с астма 10. Сходен е резултатът на Schiffer et al., показващ, че пациентите с ACOS са с преобладаваща атопия и периферна еозинофилия и изразена реверзибилност на след бронходилататор 14. Таблица 1. Различия между и астма. Характерни белези: Присъствието им предполага: АСТМА Възраст на изява на симптомите Преди 20-годишна възраст След 20-годишна възраст Характер на симптомите Варират за минути, часове, дни Персистират въпреки лечението Влошаване през нощта или рано сутрин Добри и лоши дни, но винаги има дневни симптоми и задух при усилие Белодробна функция Белодробна функция между симптомите Минали заболявания, фамилна анамнеза Ход във времето Рентгенография на гръден кош Отключват се при усилие, емоции, вкл. смях, прах или експозиция на алергени Документирана вариабилност на ограничението н въздушния поток (спирометрия или ВЕД) Нормална Предишна диагноза астма, поставена от лекар Фамилна анамнеза за астма или други алергични състояния (алергичен ринит или екзема) Няма влошаване на симптомите с времето, варират сезонно или от година на година Могат да се подобрят спонтанно или да е налице незабавен отговор спрямо бронходилататори или ИКС за седмици Нормална Хронична кашлица и храчки предшестват началото на задуха, няма връзка с тригери Документирано персистиращо ограничение на въздушния поток ( /ФВК < Нарушена Предишна диагноза, хроничен бронхит или емфизем, поставена от лекар Продължителна експозиция на рисков фактор: тютюнев дим, горива от биомаса С времето бавно се влошават (прогресивен ход с годините) Лечението с бързодействащи бронходилататори осигурява ограничено облекчение Тежка хиперинфлация Забележка: Наличието на 3 или повече характерни белега потвърждава съответната диагноза. Ако е налице подобен брой и за двете диагнози, да се обмисли диагнозата ACOS. 20

3 По отношение на терапията, при тези болни е подходяща т.нар. тройна комбинация - ИКС + дългодействащ β 2 -агонист (ДДБА) + ДДАХГ, което се вижда от резултатите на Sergeeva et al., Tagaya et al. и Jo et al Подобни на описания профил са характеристиките на групата и астма от проучването на Hardin et al., обхванало 3570 пациенти с - по-млади болни, с помалко пакетогодини, с по-чести екзацербации и с по-тежко протичане на болестта 9. В изследването на Hardin et al. жените имат лек превес над мъжете, което е подобно на резултата на Sergeeva et al. 9,12. Hardin et al. представят още две характеристики на тази група пациенти - те имат по-малко емфизем, но по-дебели стени на ДП в сравнение с болните само с и са носители на вариации на гена CSMD1, асоцииран с емфизема, както и на SOX5 гена, играещ роля в белодробното развитие и асоцииран с 9,16,17. Въпреки че данните от генетичния анализ не достигат статистическа значимост, което се споделя от Hardin et al., те считат, че тези резултати са в унисон с т.нар. холандска хипотеза, според която и астма споделят общи генетични рискови фактори, модифицирани от факторите на околната среда 9, Астма с неутрофилно възпаление = ACOS? След написаното до тук логично следва въпросът ACOS равно ли е на сумата от и астма? Как в едно може да се обединят две различни болести - с прогресираща и частично обратима бронхиална обструкция и с обратима, дори и без лечение бронхиална обструкция 6,7? В промененото през 2014 г. определение за астмата акцентът пада върху хроничното възпаление в ДП 7. По този начин то се доближава до определението за и с това - до холандската хипотеза. И при двете болести има хронично възпаление на ДП, но има разлики в клетките (предимно неутрофили при, предимно еозинофили и мастоцити при астма), във възпалителните молекули (интерлевкини (IL)-1, 6 и 8 при, IL-4 и 5 при астма) 21,22. Най-вероятно причина за тези разлики са факторите на околната среда - тютюнопушенето причинява неутрофилно възпаление, а алергените - еозинофилно 21,22. Може ли да изкажем хипотезата, че пациентите с ACOS са били астматици като деца, но поради тютюнопушенето в зряла възраст еозинофилното им възпаление е преминало в неутрофилно? Подобно схващане споделят Zeki et al., според които ACOS възниква в детска възраст, като в основата му стоят честите инфекции, атопията, тютюнопушенето, но се диагностицира късно поради дефинициите за болестите и основаващият се на ръководствата подход към обструктивните белодробни болести 23. Това води до евристично отклонение при пациентите с ACOS от четвъртата и петата декада на живота, които биват определяни като пациенти с или пациенти с частично реверзибелна астма 23. Според Zeki et al., това става още по-видно при по-възрастните пациенти (над 65 г.), при които ACOS се разпознава по-често поради вариабилния отговор на назначената според ръководствата терапия, по-честото използване на ресурсите на системата за здравеопазване и поради множеството придружаващи болести 1,4, Как да диагностицираме ACOS? Таблица 2. Спирометрия при, астма и ACOS. Спирометричен показател Нормален /ФВК преди или след БД /ФВК < 0,7 след БД 80% предв. < 80% предв. Повишение след БД на > 12% и с 200 ml спрямо основния (обратимо ограничение на въздушния поток) Повишение след БД на > 12% и с 400 ml спрямо основния (изразена обратимост) Астма ACOS Съвместим с диагнозата Несъвместим с диагнозата Несъвместим, освен ако няма други доказателства за хронично ограничение на въздушния поток Показва ограничение на въздушния поток, но може да се подобри спонтанно или след лечение Съвместим с диагнозата (астма с добър контрол или интервал между симптомите) Съвместим с диагнозата. Рисков фактор за екзацербации на астмата Обикновено се наблюдава, но може да отсъства ако е добре контролирана или е на лечение с контролери Висока вероятност за астма Изисква се за диагнозата (GOLD) Съвместим с класификацията на GOLD за леко ограничение на въздушния поток (категории А и В) ако ФЕО1/ФВК < 0,7 след БД Показател за тежест на ограничението на въздушния поток и рисков фактор за бъдещи събития (смъртност и екзацербации на ) Среща се, по-често когато ФЕО1 е ниско, но трябва да се обсъди наличието на ACOS Нетипично за. Помисли за ACOS Обикновено е налице Съвместим с диагнозата лек ACOS Показател за тежест на ограничението на въздушния поток и рисков фактор за бъдещи събития (смъртност и екзацербации) Среща се, по-често когато ФЕО1 е ниско, но трябва да се обсъди наличието на ACOS Съвместим с диагнозата 21

4 Таблица 3. Лечебен подход при, астма и ACOS. ДИАГНОЗА УВЕРЕНОСТ В ДИАГНОЗАТА Астма Някои белези на астма Белези и на двете Някои белези на Астма Възможна астма Може да е ACOS Възможна СПИРОМЕТРИЯ Реверзибилност/вариабилност на обструкцията ФЕО1/ФВК < след БД ПЪРВОНАЧАЛНО ЛЕЧЕНИЕ Лекарства за астма Без монотерапия с ДДБА Лекарства за астма Без монотерапия с ДДБА ИКС и ДДБА +/или ДДАХГ Лекарства за Лекарства за Легенда: ДДБА - дългодействащи β 2 -агонисти; ИКС - инхалаторни котикостероиди; ДДАХГ - дългодействащи антихолинергици. В консенсуса се препоръчва стъпаловиден подход за поставяне на диагнозата ACOS - първоначално се потвърждава наличието на хронична болест на ДП, а впоследствие - категоризирането ѝ на астма, или ACOS с помощта на спирометрични и при необходимост други изследвания 8. На първата стъпка от диагностичния процес се определят болните с риск да имат хронична болест на ДП и се изключват другите причини за симптоми от страна на дихателната система. Внимателно се анализират данните от анамнезата за хронична кашлица, производство на храчки, задух, свиркания в гръдния кош, чести инфекции на долните ДП, поставена по-рано от лекар диагноза или астма. Допълнително се преценяват рисковите фактори - тютюнопушене, експозиция на други вредни частици и/или газове от околната или професионалната среда, употреба на инхалационни медикаменти. Оценява се физикалното състояние (данни за хиперинфлация или дихателна недостатъчност, патологична аускултаторна находка - свиркания или хрипове). Провежда се рентгенологично изследване, с което може да се отхвърлят някои диагнози като белодробен карцином, бронхиектазии, туберкулоза, интерстициални белодробни болести, сърдечна недостатъчност 8. Втората стъпка от диагностичния процес включва отдиференциране на от астма по определени критерии - възраст на първата изява на симптомите, характер на симптомите, белодробна функция, фамилна анамнеза, по-рано диагностицирани астма или, развитие на симптомите във времето, данни от рентгеновия преглед (табл. 1) 8. Третата стъпка включва провеждането на спирометрия - тя е важна за оценката на пациентите с хронична болест на ДП и трябва да се проведе или при първото посещение на пациента при лекаря, или при повторна визита. Ранното потвърждаване или отхвърляне на диагнозата може да предотврати ненужно лечение или да забави провеждането на други изследвания. Спирометрията потвърждава наличието на ограничение на въздушния поток, но не е достатъчна при разграничаването между астма с фиксирана обструкция, и ACOS. Измерването на върховия експираторен дебит (ВЕД) не е алтернатива на спирометрията, но ако се провежда с един и същи уред през 1-2 седмици може да подпомогне потвърждаването на диагнозата астма чрез вариабилността на показате- Таблица 4. Специализирани изследвания, които понякога се използват за разграничаване между и астма. Астма Белодробни функционални тестове DLCO Нормален (или леко повишен) Често намален Артериални кръвни газове Нормални между екзацербациите Може да са хронично извън нормата между екзацербациите при по-тежките форми на Хиперреактивност на дихателните пътища Образни изследвания Високорезолюционна компютърна томография Биомаркери на възпалението Тест за атопия (специфични IgE и/ или кожен прик тест) FENO Не е полезна за разграничаване между астма и, но високите нива са в полза на астмата Обикновено е нормална, но може да се наблюдават задебеляване на бронхиалните стени и air trapping Слабо повишава възможността за астма; не е съществен за диагнозата Високите нива (> 50 ppb) при непушачи подкрепя диагнозата еозинофилно възпаление на дихателните пътища Може да се наблюдават зони на намален рисунък като белег на air trapping или емфизем, както и задебеляване на бронхиалните стени и белези на пулмонална хипертония Не изключва Обикновено нормален. Нисък при активни пушачи Еозинофили в кръвта Подкрепят диагнозата астма Може да са налице при екзацербации Анализ на възпалителните клетки в храчките Легенда: FENO - фракция на азотния оксид (NO) в издишания въздух. Не е установена ролята им при диференциалната диагноза между двете болести в големи популации 22

5 ля. Нормалният ВЕД не изключва наличието на астма или. При ACOS също може да има значителна вариабилност на белодробната функция (табл. 2) 8. Четвъртата стъпка включва започването на лечение с ИКС, ДДБА, ДДАХГ, лечение на придружаващите болести, ваксинации, спиране на тютюнопушенето (табл. 3) 8. Петата стъпка от диагностичния процес включва провеждане на специализирани изследвания при пациенти с персистиращи симптоми въпреки лечението. Необходимо е да се отхвърлят диагнози като бронхиектазии, метатуберкулозна пулмосклероза, пулмонална хипертония, сърдечносъдови болести, белодробни фибрози (табл. 4) 8. Лечението на ACOS = + астма или... Литература: 1. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009; 64: Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. J Asthma 2011; 48: Andersen H, Lampela P, Nevanlinna A, Saynajakangas O, Keistinen T. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD. Clin Respir J 2013; 7: Soriano JB, Davis KJ, Coleman B, et al. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest 2003; 124: ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? p Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2014, available at: 7. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (update), available at: www. 8. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma COPD and Asthma - COPD Overlap Syndrome (ACOS). Based on the Global Strategy for Asthma Management and Prevention and the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014, available at: and www. 9. Hardin M, Cho M, McDonald M-L, et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J 2014; 44: Kharevich O, Lapteva I, Lapteva E. Factors associated with irreversible airway obstruction in patients with asthma. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1760; p Tagaya E, Kirishi S, Masanobu I, et al. Clinical characteristics of the overlap syndrome of asthma and COPD in older adults. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1761; p Sergeeva G, Emelyanov A, Korovina O, et al. Exacerbations in patients with chronic obstructive lung disease (COPD) and concomitant asthma. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1767; p Jo T, Yamauchi Y, Okudaira R, et al. The influence of bronchial asthma as a comorbidity of COPD on the COPD assessment test (CAT). ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1770; p Schiffer T, et al. COPD and the asthma-copd-overlap-syndrome. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1762; p Argjiri D, Ndreu E, Petre O, et al. The asthma-copd, overlap syndrome, our clinical experience. ERS Annual Congress, 2014, Abstract book, Poster discussion session 213: Asthma or COPD: comorbid condition or a poorly understood single disease? P1769; p Kong X, Cho MH, Anderson W, et al. Genome-wide association study identifies BICD1 as a susceptibility gene for emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Тютюнопушенето, което е основният етиологичен фактор при, освен неутрофилно възпаление, причинява и резистентност към КС 6,27,28. Кортикорезистент ност та, от своя страна, е причината за трудностите в лечението на астмата 22. Тежката бронхиална астма с фиксирана обструкция се характеризира с неутрофилия, подобно на 29. Еозинофилното възпаление при се свързва с по-голяма реверзибилност след БД 30. Астматиците пушачи имат повече неутрофили в своите ДП, отколкото еозинофили и с това наподобяват 31. От друга страна, по време на острите екзацербации на нараства броят на еозинофилите в лигавицата на ДП 32. С увеличаването на продължителността на болестта характеристиките на възпалението при астма и се уеднаквяват, като нараства КС резистентност 23. Пациентите с ACOS са с тежка, трудна за лечение обструкция и с чести екзацербации. Изхождайки от парадигмата, че в лечението на астмата основна роля играят ИКС, а в лечението на - бронходилататорите, както и че ИКС намаляват честотата на екзацербациите, логично можем да заключим, че и трите групи медикаменти имат роля в лечението на ACOS, което, както се вижда от табл. 3, е залегнало и в консенсуса 8,33,34. Kerstjens et al. показват, че добавянето на тиотропиум (Respimat) към терапията на пациенти с лошо контролирана астма значително намалява честотата на екзацербациите и осигурява трайна бронходилатация 35. Аналогични са данните на Beeh et al. 36. Подобно на тях Tagaya et al. в своето изследване също показват, че добавянето на тиотропиум към терапията на болните с и астма има благоприятен ефект върху белодробната функция 11. В заключение можем да кажем, че дискусията за ACOS ще продължи. Тепърва ни предстои да видим дали тя ще ни приближи повече към холандската хипотеза за единна обструктивна болест на ДП, или ще породи обособяването на нов фенотип на - с изразена реверзибилност на обструктивния синдром, което, от своя страна, би наложило промяна в определението за болест та. Времето и медицината на доказателствата ще покажат! 17. Hersh CP, Silverman EK, Gascon J, et al. SOX5 is a candidate gene for chronic obstructive pulmonary disease susceptibility and is necessary for lung development. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Postma DS, Kerkhof M, Boezen HM, et al. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: common genes, common environments? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest 2004; 126: Suppl. 2, 96S 104S Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2010, available at: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2010 (update), available at: www. 23. Zeki A, Schivo M, Chan A, et al. The Asthma-COPD Overlap Syndrome: A Common Clinical Problem in the Elderly. J Allerg 2011; doi: /2011/ Diaz-Guzman E, Mannino D.M. Airway obstructive diseases in older adults: from detection to treatment. J Allerg Clin Immunol 2010; 126(4): Gibson P.G, McDonald V.M., Marks G.B. Asthma in older adults. Lancet 2010; 376(9743): Sköld C.M. Remodeling in asthma and COPD differences and similarities. Clin Respir J 2010; 4(1): Chaudhuri R, Livingston E, McMahon A.D, Thomson L, Borland W, Thomson N.C. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(11): Thomson N.C, Chaudhuri R, Livingston E. Active cigarette smoking and asthma. Clin Exper Allerg 2003; 33(11): Tsoumakidou M, Tzanakis N, Kyriakou D, Chrysofakis G, Siafakas N.M. Inflammatory cell profiles and T-lymphocyte subsets in chronic obstructive pulmonary disease and severe persistent asthma. Clin Exper Allerg 2004; 34(2): Perng D.W, Huang H.Y, Chen H.M, Lee Y.C, Perng R.P. Characteristics of airway inflammation and bronchodilator reversibility in COPD: a potential guide to treatment. Chest 2004; 126(2): Chalmers G.W, MacLeod K.J, Thomson L, Little S.A, McSharry C, Thomson N.C. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120(6): Jeffery P.K. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(3): Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011 (update), available at: www. 35. Kerstjens H.A.M, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med 2012; 367: Beeh K-M, Moroni-Zentgraf P, Ablinger O, et al. Tiotropium Respimat in asthma: a doubleblind, randomised, dose-ranging study in adult patients with moderate asthma. Respir Res 2014; 15:61, 23