IVEMEND, INN-fosaprepitant dimeglumine

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ IVEMEND 115 mg прах за инфузионен разтвор 2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всеки флакон съдържа фосапрепитант димеглумин (fosaprepitant dimeglumine), еквивалентен на 155 mg фосапрепитант (fosaprepitant). След разтваряне и разреждане 1 ml от разтвора съдържа 1 mg фосапрепитант (вж. точка 6.6). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Прах за инфузионен разтвор Бял до почти бял аморфен прах 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Предотвратяване на остро и проявяващо се по-късно гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна, базирана на цисплатин, химиотерапия при карцином. Предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна химиотерапия при карцином. IVEMEND се дава като част от комбинирано лечение (вж. точка 4.2). 4.2 Дозировка и начин на приложение IVEMEND е лиофилизирано предлекарство на апрепитант, съдържащо полисорбат 80 (PS80), за интравенозно приложение. Апрепитант се предлага като капсули за перорално приложение. Дозировка IVEMEND (115 mg) може да замести апрепитант (125 mg) преди химиотерапия, в Ден 1 само при индуцирани от химиотерапевтична схема гадене и повръщане (CINV), като инфузия за 15 минути (вж. точка 6.6). Тридневната CINV схема включва IVEMEND (115 mg) 30 минути преди химиотерапевтично лечение или апрепитант (125 mg) един час преди химиотерапевтично лечение в Ден 1; апрепитант (80 mg) в Ден 2 и 3; в допълнение към кортикостероид и 5-HT 3 антагонист. Представената по-долу схема се препоръчва на базата на резултатите от клинични изпитвания с апрепитант за предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с еметогенна химиотерапия при карцином: 2

3 Силно еметогенна химиотерапевтична схема Ден 1 Ден 2 Ден 3 Ден 4 IVEMEND 115 mg не се прилага не се прилага не се прилага интравенозно апрепитант не се прилага 80 mg 80 mg не се прилага перорално перорално Дексаметазон 12 mg перорално 8 mg перорално 8 mg перорално 8 mg перорално Ондансетрон 32 mg интравенозно не се прилага не се прилага не се прилага При клинични изпитвания: Апрепитант е прилаган перорално 1 час преди химиотерапевтично лечение в Ден 1 и сутринта в Ден 2 и 3. Дексаметазон е прилаган 30 минути преди химиотерапевтично лечение в Ден 1 и сутринта в Ден 2 до 4. Дозата дексаметазон се избира като се вземат пред вид взаимодействията на лекарствения продукт. Ондансетрон е прилаган интравенозно 30 минути преди химиотерапевтично лечение в Ден 1. Умерено еметогенна химиотерапевтична схема Ден 1 Ден 2 Ден 3 IVEMEND 115 mg не се прилага не се прилага интравенозно апрепитант не се прилага 80 mg перорално 80 mg перорално Дексаметазон 12 mg перорално не се прилага не се прилага Ондансетрон 2 х 8 mg перорално не се прилага не се прилага При клинични изпитвания: Апрепитант е прилаган перорално 1 час преди химиотерапевтично лечение в Ден 1 и сутринта в Ден 2 и 3. Дексаметазон е прилаган 30 минути преди химиотерапевтично лечение в Ден 1. Дозата дексаметазон се избира, като се вземат пред вид взаимодействията на лекарствения продукт. Една капсула ондансетрон 8 mg се прилага 30 до 60 минути преди химиотерапевтично лечение, а една капсула 8 mg се прилага 8 часа след първата доза в Ден 1. Обща информация Данните за ефикасност при комбиниране с други кортикостероиди и 5-НТ 3 антагонисти са ограничени. За допълнителна информация относно едновременното приложение с кортикостероиди, вижте точка 4.5. Направете справка с пълната информация за продукта относно едновременното приложение с антиеметични продукти. Старческа възраст Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст. Бъбречно увреждане Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност или при пациенти с бъбречно заболяване в крайна фаза, подложени на хемодиализа (вж. точка 5.2). Чернодробно увреждане Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност. Данните при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност са ограничени, а при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност данни няма (вж. точки 4.4 и 5.2). 3

4 Деца и юноши IVEMEND не се препоръчва за употреба при деца на възраст под 18 години поради недостатъчно данни за безопасност и ефикасност (вж. точка 5.2). Начин на приложение IVEMEND трябва да се прилага интравенозно и не трябва да се прилага интрамускулно или подкожно. Интравенозното приложение става предимно чрез непрекъсната интравенозна инфузия за 15 минути (вж. точка 6.6). Да не се прилага IVEMEND като болус инжекция или неразреден разтвор. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество, апрепитант или полисорбат 80 или към някое от другите помощните вещества. Едновременно приложение с пимозид, терфенадин, астемизол или цисаприд (вж. точка 4.5). 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Данните при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност са ограничени, а при пациенти с тежка форма на чернодробна недостатъчност данни няма. IVEMEND трябва да се използва внимателно при тези пациенти (вж. точка 5.2). IVEMEND и перорален апрепитант трябва да се използват внимателно при пациенти, получаващи едновременно перорално прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5). Освен това, съпътстващо лечение с иринотекан трябва да провежда особено внимателно, тъй като комбинацията може да доведе до повишена токсичност. Едновременното приложение на фосапрепитант и производни на алкалоидите на моравото рогче, които са субстрати на CYP3A4, може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти. Поради това се препоръчва повишено внимание поради потенциалния риск от свързана с моравото рогче токсичност. Едновременното приложение на перорален апрепитант с варфарин води до скъсяване на протромбиновото време, отчитано като международно нормализирано отношение (INR). При пациенти на продължително лечение с варфарин, INR би следвало да бъде мониторирано непрекъснато по време на лечение с перорален апрепитант и 2 седмици след всяка 3-дневна схема с фосапрепитант, последвана от перорален апрепитант, по повод индуцирани от химиотерапия гадене и повръщане (вж. точка 4.5). Ефикасността на хормонални контрацептиви може да бъде намалена по време и до 28 дни след приложение на апрепитант. Трябва да се прилагат алтернативни или допълнителни методи на контрацепция по време на лечение с фосапрепитант и 2 месеца след последната доза апрепитант (вж. точка 4.5). Едновременното приложение на фосапрепитант с лекарствени продукти, които силно индуцират CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва, тъй като комбинацията води до понижени плазмени концентрации на апрепитант (вж. точка 4.5). Едновременното приложение на фосапрепитант и жълт кантарион не се препоръчва. Едновременното приложение на фосапрепитант с лекарствени продукти, които потискат CYP3A4 (напр. ритонавир, кетоконазол, кларитромицин, телитромицин) трябва да става внимателно, тъй като комбинирането води до повишени плазмени концентрации на апрепитант (вж. точка 4.5). 4

5 IVEMEND не трябва да се прилага като болус инжекция, като винаги трябва да бъде разреждан и прилаган като бавна интравенозна инжекция (вж. точка 4.2). IVEMEND не трябва да се прилага интрамускулно или подкожно. При високи дози са наблюдавани леки тромбози на мястото на инжектиране (вж. точка 4.9). Ако се появят симптоми на локално дразнене, инжекцията или инфузията трябва да бъде прекратена и да се продължи в друга вена. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие При интравенозно приложение фосапрепитант бързо се превръща в апрепитант. Възможно е след приложение на фосапрепитант да се проявят лекарствени взаимодействия при лекарствени продукти, които взаимодействат с перорален апрепитант. Следващата информация е получена от данни за перорален апрепитант и проучвания, проведени с фосапрепитант и мидазолам или дилтиазем. Апрепитант е субстрат, умерен инхибитор и индуктор на CYP3A4. Апрепитант е също индуктор на CYP2C9. По време на лечение с перорален апрепитант, CYP3A4 се потиска. След края на лечението, пероралният апрепитант причинява преходно умерено индуциране на CYP2C9 и преходно леко индуциране на CYP3A4 и глюкурониране. Ефект на апрепитант върху фармакокинетиката на други продукти CYP3A4 инхибиране Като умерен инхибитор на CYP3A4, апрепитант може да повиши плазмените концентрации на перорално, едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4. AUC на перорално прилагани субстрати на CYP3A4 може да се увеличи приблизително 3 пъти по време на 3-дневно лечение с фосапрепитант последван от перорален апрепитант; очаква се ефектът на апрепитант върху плазмените концентрации на интравенозно прилагани субстрати на CYP3A4 да е по-слаб. Препоръчва се повишено внимание при едновременно прилагане на фосапрепитант и субстрати на CYP3A4. Фосапрепитант не трябва да се използва едновременно с пимозид, терфенадин, астемизол или цисаприд. Потискането на CYP3A4 от апрепитант може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти, които могат да причинят сериозни или животозастрашаващи реакции. Индуциране Като умерен индуктор на CYP2С9 и слаб индуктор на CYP3A4 и глюкуронирането, апрепитант може да понижи, в продължение на две седмици след започване на схемата на прилагане, плазмените концентрации на субстрати елиминирани по тези пътища. Този ефект може да се прояви само след края на 3-дневна схема с фосапрепитант, последван от апрепитант. За субстрати на CYP2С9 и CYP3A4 индукцията е преходна, с максимален ефект достиган 3-5 дни след края на 3-дневното перорално лечение с апрепитант. Ефектът се задържа няколко дни, след което бавно отслабва и е не е клинично незначим след две седмици от спирането на пероралното лечение с апрепитант. Лека индукция на глюкуронирането се наблюдава и при прилагане на 80 mg перорален апрепитант в продължение на 7 дни. Няма данни за ефектите върху CYP2C8 и CYP2C19. Препоръчва се повишено внимание при приложение през същия период от време на варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или други лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP2C9. Фосапрепитант или апрепитант изглежда не взаимодействат с транспортери на Р-глюкопротеин, което е видно от липсата на взаимодействие на перорален апрепитант с дигоксин. Кортикостероиди: Дексаметазон: Обичайната перорална доза дексаметазон трябва да се намали с приблизително 50 % при едновременното приложение със схема с фосапрепитант последван от апрепитант. Дозата дексаметазон при клинични изпитвания с индуцирани от химиотерапия гадене и 5

6 повръщане е избрана, като се имат предвид взаимодействията на лекарствения продукт (вж. точка 4.2). Перорален апрепитант, прилаган в схема по 125 mg с дексаметазон, прилаган едновременно перорално в доза 20 mg в Ден 1, и перорален апрепитант, прилаган като 80 mg/ден с дексаметазон, прилаган едновременно перорално като 8 mg в Ден 2 до 5, увеличава AUC на дексаметазон, субстрат на CYP3A4, 2,2 пъти в Ден 1 и 5. Метилпреднизолон: Обичайната интравенозно прилагана доза метилпреднизолон трябва да бъде намалена приблизително с 25 %, а обичайната перорална доза метилпреднизолон трябва да бъде намалена приблизително с 50 % при едновременно приложение със схема, включваща фосапрепитант, последван от апрепитант. Перорален апрепитант, прилаган в схема по 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, увеличава AUC на метилпреднизолон, субстрат на CYP3A4, 1,3 пъти в Ден 1 и 2,5 пъти в Ден 3, когато метилпреднизолон се прилага интравенозно като 125 mg в Ден 1 и перорално като 40 mg в Ден 2 и 3. При продължително лечение с метилпреднизолон, AUC на метилпреднизолон може да намалее в по-късен момент в рамките на 2 седмици след започване прилагането на перорален апрепитант, поради индуциращия ефект на апрепитант върху CYP3A4. Може да се очаква този ефект да бъде по-изразен при перорално прилаган метилпреднизолон. Химиотерапевтични средства: При фармакокинетични проучвания, перорално приложен априпитант като схема по 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, не повлиява фармакокинетиката на доцетаксел прилаган интравенозно в Ден 1 или винорелбин прилаган интравенозно в Ден 1 или Ден 8. Тъй като ефектът на апрепитант върху фармакокинетиката на перорално прилагани субстрати на CYP3A4 е по-голям от ефекта на апрепитант върху фармакокинетиката на интравенозно прилагани субстрати на CYP3A4, не може да се изключи взаимодействие при перорално прилагани химиотерапевтични средства, метаболизирани основно или частично чрез CYP3A4 (напр. етопозид, винорелбин). Препоръчва се повишено внимание и може да е уместно допълнително наблюдение при пациенти лекувани с такива средства (вж. точка 4.4). Мидазолам: Потенциалните ефекти от повишените плазмени концентрации на мидазолам или други бензодиазепини метаболизирани чрез CYP3A4 (алпразолам, триазолам) би следвало да се вземе предвид, когато тези продукти се прилагат едновременно с 3-дневна схема с фосапрепитант последван от апрепитант. Фосапрепитант прилаган в доза 100 mg за 15 минути с еднократна доза мидазолам 2 mg намалява AUC на мидазолам 1,6 пъти. Този ефект не се счита за клинично значим. Перорален апрепитант увеличава AUC на мидазолам 2, 3 пъти в Ден 1 и 3,3 пъти в Ден 5, когато едновременно се приложи с еднократна доза перорален мидазолам 2 mg в Ден 1 и 5 от схема с перорален апрепитант 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 до 5. При друго проучване с интравенозно приложение на мидазолам, перорален апрепитант се прилага като 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 и 3, а мидазолам 2 mg се прилага интравенозно преди прилагането на 3-дневна схема с перорален апрепитант и в Дни 4, 8 и 15. Пероралният апрепитант увеличава AUC на мидазолам 25 % в Ден 4 и намалява AUC на мидазолам 19 % в Ден 8 и 4 % в Ден 15. Тези ефекти не се считат за клинично значими. При трето проучване с интравенозно и перорално прилаган мидазолам, перорален апрепитант се прилага като 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 и 3, заедно с ондансетрон 32 mg в Ден 1, дексаметазон 12 mg в Ден 1 и 8 mg в Дни 2-4. Тази комбинация (т.е. перорален апрепитант, ондансетрон и дексаметазон) намалява AUC на пероралния мидазолам 16 % в Ден 6, 9 % в Ден 8, 7 % в Ден 15 и 17 % в Ден 22. Тези ефекти не се считат за клинично значими. Завършено е и четвърто изпитване с интравенозно прилаган мидазолам и перорален апрепитант. Интравенозен мидазолам 2 mg се прилага 1 час след перорално приложение на еднократна доза 6

7 перорален апрепитант 125 mg. Плазмената AUC на мидазолам се увеличава с 1,5 пъти. Този ефект не се счита за клинично значим. Дилтиазем: При пациенти с лека до средно тежка хипертония, инфузията на 100 mg фосапрепитант за 15 минути с дилтиазем 120 mg 3 пъти дневно води до увеличаване 1,4 пъти на AUC на дилтиазем и малко, но клинично значимо понижение на кръвното налягане, но не води до клинично значима промяна в сърдечната честота или PR интервала. Варфарин: При пациенти на продължително лечение с варфарин, протромбиновото време (INR) би следвало да бъде мониторирано непрекъснато по време на лечение с фосапрепитант или апрепитант и 2 седмици след всяка 3-дневна схема за индуцирани от химиотерапия гадене и повръщане (вж. точка 4.4). Когато на здрави индивиди, които са стабилизирани на продължително лечение с варфарин се приложи еднократна доза 125 mg перорален апрепитант в Ден 1, последвана от 80 mg/ден в Дни 2 и 3, няма ефект на пероралния апрепитант върху плазмената AUC на R(+) или S(-) варфарин определени в Ден 3; в същото време има 34 % понижение в най-ниската концентрация на S(-) варфарин (субстрат на CYP2C9), съпроводено с 14 % понижение в INR 5 дни след края на приложението на перорален апрепитант. Толбутамид: Перорално приложен апрепитант в доза 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 и 3, намалява AUC на толбутамид (субстрат на CYP2C9) с 23 % в Ден 4, 28 % в Ден 8 и 15 % в Ден 15, когато еднократна доза толбутамид 500 mg се приложи перорално преди прилагането на 3- дневна схема с перорален апрепитант и в Дни 4, 8 и 15. Перорални контрацептиви:ефикасността на хормоналните контрацептиви може да бъде намалена по време и до 28 дни след приложение на перорален апрепитант. Трябва да се прилагат алтернативни или допълнителни методи на контрацепция по време на лечение с фосапрепитант и 2 месеца след последната доза апрепитант. Апрепитант, прилаган един път дневно за 14 дни като 100 mg капсула с перорален контрацептив, съдържащ 35 µg етинил естрадиол и 1 mg норетиндрон, намалява AUC на етинил естрадиол с 43 % и намалява AUC на норетиндрон с 8 %. При друго проучване, еднократна доза перорален контрацептив, съдържащ етинил естрадиол и норетиндрон, се прилага в Ден 1 до 21 с перорален апрепитант, прилаган като схема по 125 mg в Ден 8 и 80 mg/ден в Ден 9 и 10, с ондансетрон 32 mg интравенозно в Ден 8 и перорален дексаметазон прилаган като 12 mg в Ден 8 и 8 mg/ден в Ден 9, 10 и 11. През периода между Ден 9 и 21 на това проучване има понижение до 64 % в междинните концентрации на етинил естрадиол и понижение до 60 % в междинните концентрации на норетиндрон. 5-НТ 3 антагонисти: При клинични проучвания за взаимодействие, апрепитант не показва клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ондансетрон, гранисетрон или хидродоласетрон (активният метаболит на доласетрон). Ефект на други средства върху фармакокинетиката на апрепитант Едновременното приложение на фосапрепитант или апрепитант с лекарствени продукти, които потискат CYP3A4 (напр. ритонавир, кетоконазол, кларитромицин, телитромицин) трябва да става внимателно, тъй като комбинирането води до повишени плазмени концентрации на апрепитант. Едновременното приложение на фосапрепитант или апрепитант с лекарствени продукти, които силно индуцират CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва, тъй като комбинацията води до понижени плазмени концентрации на апрепитант, което може да доведе до намалена ефикасност. Едновременното приложение на фосапрепитант и жълт кантарион не се препоръчва. Кетоконазол: Когато еднократна доза от 125 mg перорален апрепитант се прилага в Ден 5 от 10- дневна схема с 400 mg/ден кетоконазол, силен CYP3A4 инхибитор, AUC на апрепитант се 7

8 увеличава приблизително 5 пъти, а средният терминален полуживот на апрепитант се удължава приблизително 3 пъти. Дилтиазем: Инфузия на 100 mg фосапрепитант за 15 минути с дилтиазем 120 mg 3 пъти дневно, води до 1,5 пъти увеличение на AUC на апрепитант. Този ефект не се счита за клинично значим. Рифампицин: Когато еднократна доза от 375 mg перорален апрепитант се прилага в Ден 9 от 14- дневна схема с 600 mg/ден рифампицин, силен CYP3A4 индуктор, AUC на апрепитант се намалява с 91 %, а средният терминален полуживот на апрепитант се скъсява с 68 %. 4.6 Бременност и кърмене Няма клинични данни за експозиция на фосапрепитант и апрепитант при бременни. Потенциалът на фосапрепитант и апрепитант за репродуктивна токсичност не е напълно определен, тъй като при проучванията върху животни не са достигнати нива на експозиция над терапевтичните при хора. Тези проучвания не показват наличието на преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременност, ембрионално/фетално развитие, раждане или постнатално развитие (вж. точка 5.3). Потенциалните ефекти на промените в неврокининовата регулация върху репродукцията не са известни. IVEMEND не трябва да си използва по време на бременност, ако това не е безспорно необходимо. Апрепитант се екскретира в млякото при лактиращи плъхове, след интравенозно приложение на фосапрепитант, както и след перорално приложение на апрепитант. Не е известно дали апрепитант се екскретира в кърмата при хора; поради това при лечение с IVEMEND и перорален апрепитант не се препоръчва кърмене. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Не са провеждани проучвания за ефектите на IVEMEND върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, когато се шофира или работи с машини, трябва да се има предвид, че са съобщени случаи на замайване и умора след използване на IVEMEND (вж. точка 4.8). 4.8 Нежелани лекарствени реакции Тъй като фосапрепитант се превръща в апрепитант, очаква се нежеланите лекарствени реакции свързани с апрепитант да се наблюдават и при фосапрепитант. Профилът на безопасност на апрепитант е оценен при приблизително индивиди. Различни лекарствени форми на фосапрепитант са приложени общо на 729 индивиди, от които 347 здрави доброволци и 149 пациенти с CINV. Нежелани реакции, счетени от изследователя за свързани с лекарствения продукт, се съобщават при 17 % от пациентите, лекувани по схема с апрепитант, в сравнение с приблизително 13 % от пациентите лекувани със стандартно лечение при пациентите лекувани със силно еметогенна химиотерапия. Лечението с апрепитант е преустановено поради нежелани реакции при 0,6 % от пациентите лекувани по схема с апрепитант в сравнение с 0,4 % от пациентите на стандартно лечение. При клинично изпитване при пациенти, получаващи умерено еметогенна химиотерапия, клинични нежелани реакции се наблюдават при приблизително 21 % от пациентите, лекувани по схема с апрепитант в сравнение с приблизително 20 % от пациентите на стандартно лечение. Лечението с апрепитант е преустановено поради нежелани реакции при 1,1 % от пациентите, лекувани по схема с апрепитант в сравнение с 0,5 % от пациентите на стандартно лечение. Най-често наблюдаваните нежелани реакции, по-често срещани при пациенти лекувани по схема с апрепитант, отколкото при стандартно лечение при пациенти на силно еметогенна 8

9 химиотерапия, са: хълцане (4,6 %), астения/умора (2,9 %), повишени стойности на АLТ (2,8 %), запек (2,2%), главоболие (2,2 %) и анорексия (2,0 %). Най-често наблюдаваната нежелана реакция, по-често срещана при пациенти лекувани по схема с апрепитант, отколкото при стандартно лечение при пациенти на силно еметогенна химиотерапия, е умора (2,5 %). Следващите нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани по схема с апрепитант и са по-чести, отколкото при стандартно лечение. Честотата на проявление е определена по следния начин: много чести ( 1/10); чести ( 1/100 до < 1/10); нечести ( 1/1 000 до < 1/100); редки ( 1/1 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) Изследвания: Чести: повишаване на ALT, повишаване на AST Нечести: повишаване на алкалната фосфатаза, хипергликемия, микроскопска хематурия, хипонатриемия, намаляване на тегло Сърдечни нарушения: Нечести: брадикардия Нарушения на кръвта и лимфната система: Нечести: анемия, фебрилна неутропения Нарушения на нервната система: Чести: главоболие, замайване Нечести: нарушения на съня, нарушение на познавателна функция Нарушения на очите: Нечести: конюнктивит Нарушения на ухото и лабиринта: Нечести: шум в ушите Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: Чести: хълцане Нечести: фарингит, кихане, кашлица, стичане на секрет постназално, дразнене в гърлото Стомашно-чревни нарушения: Чести: запек, диария, диспепсия, оригване Нечести: гадене*, повръщане*, киселинен рефлукс, промени във вкуса, епигастрален дискомфорт, запек, гастроезофагеален рефлукс, перфорация на язва на дванадесетопръстника, коремна болка, сухота в устата, ентероколит, флатуленция, стоматит Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: Нечести: полиурия, дизурия, полакиурия Нарушения на кожата и подкожната тъкан: Нечести: обрив, акне, чувствителност към светлина, хиперхидроза, мазна кожа, сърбеж, кожна лезия Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: Нечести: мускулни крампи, миалгия Нарушения на метаболизма и храненето: Чести: анорексия Нечести: покачване на теглото, полидипсия 9

10 Инфекции и инфестации: Нечести: кандидоза, стафилококова инфекция Съдови нарушения: Нечести: зачервяване/топли вълни Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: Чести: астения/умора Нечести: оток, дискомфорт в гърдите, летаргия, жажда Психични нарушения: Нечести: дезориентация, еуфория, тревожност *Гадене и повръщане са параметри за ефикасност през първите 5 дни след прилагане на химиотерапия и се съобщават, като нежелани реакции, само след това. Профилите на нежеланите реакции в Multiple-Cycle разширение до 5 допълнителни цикъла на химиотерапия са като цяло подобни на наблюдаваните в Цикъл 1. Има съобщение за един случай на синдром на Stevens-Johnson, като сериозно нежелано събитие, при пациент на апрепитант с химиотерапия за лечение на карцином. Освен това, като чести нежелани реакции при изпитване за биоеквивалентност, при което 66 пациенти са лекувани с 155 mg фосапрепитант интравенозно, се съобщават уплътнение и болка на мястото на инфузията. Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при пациенти лекувани с апрепитант (40 mg) за постоперативно гадене и повръщане с честота по-голяма от тази за ондансетрон: горна коремна болка, необичайни звуци в червата, дизартрия, задух, хипоестезия, безсъние, миоза, гадене, нарушена сетивност, стомашен дискомфорт, намалена острота на зрението, свиркащо дишане. Освен това се съобщава и за две сериозни нежелани реакции при клинични изпитвания при постоперативно гадене и повръщане (PONV), като пациентите са приемали по-висока доза апрепитант: един случай на запек и един случай на субилеус. Съобщава се един случай на ангиоедем и уртикария, като сериозна нежелана реакция при пациент на апрепитант при не-cinv/не-ponv изпитване. 4.9 Предозиране Няма специална информация за лечение при предозиране. Съобщава се за сънливост и главоболие при един пациент, който е погълнал mg апрепитант. Еднократни дози до 200 mg фосапрепитант обикновено се понасят добре от здрави индивиди. Трима от 33-ма души, получавали 200 mg фосапрепитант, са имали лека тромбоза на мястото на инжектиране. При случай не предозиране, приложението на фосапрепитант трябва да се преустанови и да се осигурят общо поддържащо лечение и наблюдение. Поради антиеметичната активност на апрепитант, лекарствено-индуцираното повръщане може да се окаже неефикасно. Апрепитант не може да се отстрани с хемодиализа. 10

11 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антиеметични средства и средства против гадене, АТС код: [предложен: подадено заявление] Фосапрепитант е предлекарство на апрепитант и когато се приложи интравенозно се превръща бързо в апрепитант (вж. точка 5.2). Участието на фосапрепитант в общия антиеметичен ефект не е напълно определено, но преходно участие в началната фаза не може да бъде изключено. Апрепитант е селективен антагонист, с висок афинитет към Р невролевкин 1 (NK 1 ) рецепторите. Фармакологичният ефект на фосапрепитант се дължи на апрепитант. При 2 рандомизирани, двойно-слепи проучвания с общо пациенти на химиотерапия включваща цисплатин 70 mg/m 2, апрепитант в комбинация с ондансетрон/дексаметазон схема (вж. точка 4.2) се сравнява със стандартна схема (плацебо плюс ондансетрон 32 mg интравенозно прилаган в Ден 1 плюс дексаметазон 20 mg перорално в Ден 1 и 8 mg перорално два пъти дневно в Дни 2 и 4). Ефикасността се базира на оценката на следния съставен показател: пълен отговор (определен като липса на епизоди на повръщане и неприлагане на облекчаващо лечение) основно по време на Цикъл 1. Резултатите се оценяват за всяко отделно проучване и за 2-те проучвания заедно. Обобщение на основните резултати от комбинирания анализ е представено на Таблица 1. Таблица 1 Процент пациенти, получаващи силно еметогенна химиотерапия, които се повлияват от лечението, по лекувана група и фаза Цикъл 1 СЪСТАВНИ ПОКАЗАТЕЛИ Схема с апрепитант (N= 512) % Стандартно лечение (N= 524) % Разлики* % (95% CI) Пълен отговор (липса на повръщане и неприлагане на облекчаващо лечение) Общо (0-120 часа) 0-24 часа часа 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 ИНДИВИДУАЛНИ ПОКАЗАТЕЛИ Без повръщане (липса на епизоди на повръщане, независимо от прилагане на облекчаващо лечение) Общо (0-120 часа) 0-24 часа часа 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (14,0, 25,8) (7,9, 17,6) (14,5, 26,1) (16,4, 28,0) (8,0, 17,5) (17,0, 28,2) Без значимо гадене (максимална стойност на VAS < 25 mm по скала mm) Общо (0-120 часа) 72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8) часа 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6) * Доверителните интервалите се изчисляват без корекция спрямо пол и съпровождащо лечение, които са включени в първичния анализ на съотношенията на шансовете и логистичните модели. При един пациент на схема с Апрепитант има данни само за острата фаза и е изключен от общия анализ и анализа на късната фаза; при един пациент на Стандартно лечение има данни за късната фаза и е изключен от общия анализ и от анализа на острата фаза. 11

12 Очакваното време до първо повръщане в комбинирания анализ е изобразено графично по Kaplan-Meier на Фигура 1. Фигура 1 Процент пациенти, получаващи силно еметогенна химиотерапия, които не са повръщали през дадения период Цикъл 1 100% 90% Aprepitant Regimen (N=520) Standard Therapy (N=523) Percent of Patients 80% 70% 60% 50% 40% Време (часове) Статистически значими разлики в ефикасността се наблюдават при всяко от двете отделни изпитвания. При същите две клинични изпитвания 851 пациенти продължават в Multiple-Cycle разширение до 5 допълнителни цикъла химиотерапия. Ефикасността на схемата апрепитант се запазва през всички цикли. При рандомизирано, двойно-сляпо изпитване с общо 866 пациенти (864 жени, 2 мъже) получавали химиотерапия, включваща циклофосфамид mg/m 2 или циклофосфамид mg/m 2 и доксорубицин ( 60 mg/m 2 ) или епирубицин ( 100 mg/m 2 ), апрепитант в комбинация със схема ондансетрон/дексаметазон (вж. точка 4.2) се сравнява със стандартно лечение (плацебо плюс ондансетрон 8 mg перорално (два пъти в Ден 1 и на 12 часа в Ден 2 и 3) плюс дексаметазон 20 mg перорално в Ден 1). Ефикасността се базира на оценката на следния съставен показател: пълен отговор (определен като липса на епизоди на повръщане и неприлагане на облекчаващо лечение) основно през Цикъл 1. 12

13 Обобщение на основните резултати е представено на Таблица 2. Таблица 2 Процент пациенти, които се повлияват от лечението по група и фаза Цикъл 1 Умерено еметогенна химиотерапия СЪСТАВНИ ПОКАЗАТЕЛИ Схема с апрепитант (N = 433) % Стандартно лечение (N = 424) % Разлики* % (95 % CI) Пълен отговор (липса на повръщане и неприлагане на облекчаващо лечение) Общо (0-120 часа) 0-24 часа часа 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0) ИНДИВИДУАЛНИ ПОКАЗАТЕЛИ Без повръщане (липса на епизоди на повръщане и независимо от прилагане на облекчаващо лечение) Общо (0-120 часа) 0-24 часа часа 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) Без значимо гадене (максимална стойност на VAS < 25 mm по скала mm) Общо (0-120 часа) 0-24 часа часа 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) * Доверителните интервалите се изчисляват без корекция спрямо възраст (< 55 години, 55 години) и проучвана група, които са включени в първичния анализ на съотношенията на шансовете и логистичните модели. При един пациент на схема с Апрепитант има данни само за острата фаза и е изключен от общия анализ и от анализа на късната фаза. Очакваното време до първо повръщане в проучването е изобразено графично по Kaplan-Meier на Фигура 2. Фигура 2 Процент пациенти, получаващи умерено еметогенна химиотерапия, които не са повръщали през дадения период - Цикъл 1 100% 90% Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) Percent of Patients 80% 70% 60% 50% 40% Time (hours) 13

14 При същото клинично изпитване 744 пациенти продължават в Multiple-Cycle разширение до 3 допълнителни цикъла химиотерапия. Ефикасността на схемата апрепитант се запазва през всички цикли. 5.2 Фармакокинетични свойства Фосапрепитант, предлекарство на апрепитант, при интравенозно приложение бързо се превръща в апрепитант. Плазмените концентрации на фосапрепитант са под определимите нива до 30 минута след приключване на инфузията. Апрепитант след приложение на фосапрепитант AUC на апрепитант, след прилагане на 115 mg фосапрепитант е еквивалентна на AUC при 125 mg перорален апрепитант, докато C max е 2,5 пъти по-висока. След еднократна интравенозна доза фосапрепитант, приложен като 15-минутна инфузия на здрави доброволци, средната AUC 0-24h на апрепитант е 19,8 µg h/ml, а средната максимална концентрация на апрепитант е 3,26 µg/ml. Средните плазмени концентрации на апрепитант 4 часа след прилагане (включително концентрацията 24 часа след прилагане) са подобни при 125 mg перорален апрепитант и доза 115 mg интравенозен фозапрепитант. Разпределение Апрепитант се свързва с протеините във висока степен, средно в 97 %. Средно геометричнният привиден обем на разпределение в стационарно състояние (Vd ss ) при хора е приблизително 66 l. Метаболизъм Фосапрепитант бързо се превръща в апрепитант при инкубация in vitro с препарати от човешки черен дроб. Освен това фосапрепитант се подлага на бърза и почти пълна конверсия до апрепитант в S9 препарати от други човешки тъкани, включително бъбрек, бял дроб и илеум. Така че, изглежда конверсията на фосапрепитант в апрепитант може да се осъществи в редица тъкани. При хора фосапрепитант приложен интравенозно бързо се превръща в апрепитант в рамките на 30 минути след края на инфузията. Апрепитант е подложен на екстензивен метаболизъм. При здрави млади хора апрепитант съставлява приблизително 19 % от радиоактивността в плазмата за период от 72 часа след еднократно интравенозно приложение на доза от 100 mg [ 14 C]-апрепитант предлекарство, което показва, че в плазмата има значително количество метаболити. В човешката плазма са идентифицирани дванадесет метаболита на апрепитант. Метаболизмът на апрепитант се осъществява основно чрез окисление на морфолиновия пръстен и неговите странични вериги, като получените метаболити имат само слаба активност. Проучванията in vitro с човешки чернодробни микрозоми показват, че апрепитант се метаболизира основно чрез CYP3A4 и с възможно малко участие на CYP1A2 и CYP2C19. Всички метаболити, наблюдавани в урината, фекалиите и плазмата след интравенозно приложение на доза 100 mg [ 14 C]-фосапрепитант се наблюдават и след перорално прилагане на [ 14 C]-апрепитант. При превръщане на 115 mg фосапрепитант в апрепитант, от фосапрепитант се освобождава 18,3 mg фосфат. Елиминиране Апрепитант не се екскретира непроменен в урината. Метаболитите се екскретират в урината и чрез жлъчна екскреция във фекалиите. След еднократно интравенозно приложение на доза от 100 mg [ 14 C]-фосапрепитант на здрави доброволци, 57 % от радиоактивността се възстановява в урината и 45 % във фекалиите. Фармакокинетиката на апрепитант е нелинейна в целия диапазон клинични дози. Терминалният полуживот на апрепитант след перорално приложение е в границите на приблизително 9 до 13 часа. 14

15 Фармакокинетика при специални популации Фармакокинетиката на фосапрепитант не е оценявана при специални популации. Не се очакват клинично значими разлики във фармакокинетиката на апрепитант във връзка с възраст и пол. Педиатрични пациенти: Фосапрепитант не е оценяван при пациенти на възраст под 18 години. Чернодробна недостатъчност: Фосапрепитант се метаболизира в различни екстрахепатални тъкани; поради това не се очаква чернодробната недостатъчност да промени конверсията на фосапрепитант в апрепитант. Леката чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh от 5 до 6) не влияе в клинично значима степен върху фармакокинетиката на апрепитант. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност. Въз основа на съществуващите данни не може да се направят заключения относно влиянието на умерената чернодробна недостатъчност (оценка по Child-Pugh от 7 до 8) върху фармакокинетиката на апрепитант. Няма клинични или фармакокинетични данни при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (Child-Pugh оценка над 9). Бъбречна недостатъчност: Еднократна доза от 240 mg перорален апрепитант е приложена на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (CrCl < 30 ml/min) и на пациенти с бъбречно заболяване в крайна фаза (ESRD) налагащо хемодиализа. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност AUC 0- на тоталния апрепитант (несвързан и свързан с протеини) се понижава с 21 %, а C max се понижава с 32 % в сравнение със здрави доброволци. При пациенти с ESRD на хемодиализа, AUC 0- на тоталния апрепитант се понижава с 42 %, а C max се понижава с 32 %. Поради умереното понижение в свързването на апрепитант с протеини при пациенти с бъбречно заболяване, AUC на фармакологично активния несвързан апрепитант не се повлиява значимо при пациенти с бъбречна недостатъчност в сравнение със здрави доброволци. Хемодиализа, проведена 4 или 48 часа след прилагане, не показва значим ефект върху фармакокинетиката на апрепитант; по-малко от 0,2 % от дозата се възстановява в диализàта. Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност или при пациенти с ESRD на хемодиализа. Връзка между концентрация и ефект: Фосапрепитант е предлекарство на апрепитант. Образни изследвания с ПЕТ, с използване на високо специфични NK 1 -рецептрони изотопи, при здрави млади мъже след приложение на перорален апрепитант показват, че апрепитант прониква в мозъка и се свързва с NK 1 рецепторите по начин, зависим от дозата и плазмената концентрация. Прогностично постиганите при апрепитант плазмени концентрации при 3-дневна схема с перорален апрепитант осигуряват над 95 % свързване с мозъчните NK 1 рецептори. Връзката между концентрацията и ефекта при приложение на апрепитант не е оценена. 5.3 Предклинични данни за безопасност Предклинични данни, получени при интравенозно приложение на фосапрепитант и перорално приложение на апрепитант, показват, че не съществува специфичен риск за хора, въз основа на резултатите от проучвания за токсичност при еднократно и многократно приложение, генотоксичност (включително in vitro изследвания) и репродуктивна токсичност. При лабораторни животни, фозапрепитант в лекарствени форми в нетърговски вид, предизвиква съдова токсичност и хемолиза в концентрации под 1 mg/ml и по-високи, в зависимост от лекарствената форма. При човешки промити кръвни клетки също са открити данни за хемолиза при лекарствени форми в нетърговски вид на фозапрепитант в концентрации 2,3 mg/ml и повисоки, въпреки че изследванията на човешка цяла кръв са отрицателни. Не е открита хемолиза с търговските лекарствени форми до концентрация на фозапрепитант 1 mg/ml в човешка цяла кръв и промити човешки еритроцити. 15

16 Карциногенен потенциал при гризачи е проучван само при перорално приложение на апрепитант. В същото време следва да се отбележи, че стойността на токсикологичните изпитвания провеждани при гризачи, зайци и маймуни, включително проучванията за репродуктивна токсичност е ограничена, тъй като системната експозиция на апрепитант е само подобна и дори по-слаба отколкото терапевтичната при хора. При проведените изпитвания за лекарствена безопасност и токсичност при многократно приложение при кучета, Cmax на фосапрепитант и стойностите на AUC за апрепитант са 4-7 пъти и респективно пъти повисоки от клиничните стойности. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Динатриев едетат Е-386 Полисорбат 80 Е-433 Лактоза, безводна Натриев хидроксид Е-524 (за корекция на рн) и/или Разредена хлороводородна киселина Е-507 (за корекция на рн) 6.2 Несъвместимости IVEMEND е несъвместим с всички разтвори, съдържащи двувалентни катиони (напр. Ca 2+, Mg 2+ ), включително разтвори на Hartman и Ringer лактат. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен с тези, споменати в точка Срок на годност 2 години Доказано е, че продуктът е химически и физически стабилен в периода на използване за 24 часа при 25 C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са повече от 24 часа при температура 2 C до 8 C. 6.4 Специални условия на съхранение Да се съхранява в хладилник (2 C - 8 C). За условията на съхранение на разтворения и разредения лекарствен продукт, вижте точка Данни за опаковката Флакон 10 ml от прозрачно стъкло тип І, с гумена запушалка от хлоробутилова или бромобутилова гума и алуминиева обкатка със синя пластмасова отчупваща се капачка. IVEMEND се предлага в опаковки по 1 флакон 115 mg фозапрепитант или 10 флакона по 115 mg фозапрепитант. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Няма специални изисквания при изхвърляне. 16

17 IVEMEND трябва да бъде разтворен и след това разреден преди приложение. Подготовка за интравенозно приложение: 1. Инжектирайте 5 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %) във флакона. Бъдете сигурни, че инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %) тече във флакона по стената му, за да се предотврати образуване на пяна. Леко завъртете флакона. Не разклащайте флакона и не впръсквате инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %) във флакона. 2. Пригответе инфузионен сак със 110 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %) (например, като добавите 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %) към сак със 100 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %)). 3. Изтеглете цялото количество от флакона и го прехвърлете в инфузионния сак, съдържащ 110 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (9 %), за да постигнете общо количество от 115 ml. Леко обърнете сака 2-3 пъти. Лекарственият продукт не трябва да се приготвя или смесва с разтвори, за които не е установена физическа и химическа съвместимост (вж. точка 6.2). Видът на готовия разтвор не се различава от този на разредителя. Лекарственият продукт трябва да се провери визуално за видими частици и промяна на цвета преди приложение. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Великобритания 8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) 17

18 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНОТО(НИТЕ) АКТИВНО(И) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ B. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 18

19 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНОТО(НИТЕ) АКТИВНО(И) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя(ите) отговорен(ни) за освобождаване на партидите Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem 2003 PC Haarlem Холандия B. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ДОСТАВКАТА И УПОТРЕБАТА, НАЛОЖЕНИ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Лекарствен продукт, отпускан по лекарско предписание. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА БЕЗОПАСНАТА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Неприложимо. ДРУГИ УСЛОВИЯ Система за проследяване и оценка на безопасността на лекарствения продукт ПРУ трябва да осигури наличието на системата за лекарствена безопасност, описана във версия 3, представена в Модул на заявлението за разрешаване за употреба, която да функционира преди пускането на продукта на пазара и докато е на пазара. План за управление на риска ПРУ се задължава да проведе проучванията и допълнителните дейности по лекарствена безопасност, описани подробно в Плана за лекарствена безопасност, съгласно версия 1.3 на Плана за управление на риска (ПУР), представена в Модул на заявлението за разрешаване за употреба и във всички следващи актуализации на ПУР, съгласувани със CHMP. Съгласно Указание на CHMP за Системи за управление на риска при лекарствени продукти за за хуманната медицина, актуализираният ПУР трябва да бъде подаден едновременно със следващия актуализиран Периодичния доклад за безопасност (ПДБ). Допълнително, актуализиран ПУР трябва да бъде подаден Когато се получи нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация за безопасност, Плана за лекарствена безопасност или дейностите за минимизиране на риска В рамките на 60 дни след съобщаване на важно събитие (във връзка с лекарствената безопасност или минимизиране на риска) При поискване от EMEA 19

20 ПРИЛОЖЕНИЕ ІІІ ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА 20

21 А. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 21

22 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ IVEMEND 115 mg прах за инфузионен разтвор Фосапрепитант димеглумин 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А Всеки флакон съдържа фосапрепитант димеглумин, еквивалентен на 115 mg фосапрепитант. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Динатриев едетат, полисорбат 80, безводна лактоза, NaOH и/или разредена HCl (за корекция на рн) 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 1 флакон по 115 mg фозапрепитант 10 флакона по 115 mg фозапрепитант 1 mg/ml 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ Преди употреба прочетете листовката. Интравенозно приложение след разтваряне и разреждане. За еднократно приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в хладилник. 22

23 След разтваряне и разреждане: 24 часа при 25 С. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Великобритания 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/0/00/000/000 1 x 1 флакон EU/0/00/000/000 1 x 10 флакона 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Партиден 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА IVEMEND 115 mg 23

24 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ ЕТИКЕТ НА ФЛАКОНА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКT И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ IVEMEND 115 mg прах за инфузионен разтвор Фосапрепитант димеглумин Интравенозно приложение 2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ 6. ДРУГО 24

25 Б. ЛИСТОВКА 25

26 ЛИСТОВКА ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ IVEMEND 115 mg прах за инфузионен разтвор фосапрепитант димеглумин (fosaprepitant dimeglumine) Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да приемате това лекарство. Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново. Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт. Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна, или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт. В тази листовка: 1. Какво представлява IVEMEND и за какво се използва 2. Преди да изпозвате IVEMEND 3. Как да използвате IVEMEND 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате IVEMEND 6. Допълнителна информация 1. КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА IVEMEND И ЗА КАКВО СЕ ИЗПОЛЗВА IVEMEND, заедно с други лекарства, се използва за предотвратяване на гадене и повръщане, причинени от химиотерапевтично лечение (напр. противотуморно лечение). 2. ПРЕДИ ДА ИЗПОЛЗВАТЕ IVEMEND Не използвайте IVEMEND ако сте алергични (свръхчувствителни) към фосапрепитант (който в организма Ви се превръща в апрепитант), апрепитант или към полисорбат 80 или някоя от останалите съставки. с лекарства съдържащи пимозид (използван за лечение на психични заболявания), терфенадин и астемизол (използвани при сенна хрема и други алергични състояния), цизаприд (използван за лечение на нарушения на стомашно-чревната перисталтика). Уведомете Вашия лекар, ако приемате тези лекарства, тъй като лечението Ви трябва да бъде променено преди да започнете да използвате IVEMEND. Обърнете специално внимание при употребата на IVEMEND Ако имате чернодробно заболяване Приложение при деца и юноши Не давайте IVEMEND на пациенти на възраст под 18 години. Употреба на IVEMEND с други лекарства IVEMEND може да повлияе на други лекарства по време и след лечение с IVEMEND. Има някои лекарства, които не трябва да се приемат с IVEMEND или при които се налага корекция на дозата (вижте също Не използвайте IVEMEND). IVEMEND трябва да се използва внимателно с много други лекарства. Поради това, преди да започнете лечение, важно е да уведомите Вашия лекар за всякакви други лекарства или билки, които приемате, приемали сте неотдавна или планирате да приемате, дори и за такива, които се получават без рецепта. Бременност и кърмене 26

27 Не трябва да използвате IVEMEND по време на бременност, освен ако е категорично необходимо. Важно е да уведомите Вашия лекар, ако сте бременна или планирате да забременеете преди да почнете да получавате IVEMEND. Лекарства за контрол на раждаемостта може също да не действат, ако се приемат с IVEMEND; трябва да се използва друга форма на предпазване от забременяване по време на лечение с IVEMEND и до 2 месеца след използването на IVEMEND. Не е известно дали IVEMEND се екскретира в кърмата при хора; поради това при лечение с IVEMEND не се препоръчва кърмене. Важно е да уведомите Вашия лекар, ако кърмите или планирате да кърмите преди да започнете да получавате IVEMEND. Шофиране и работа с машини Трябва да се има предвид, че някои хора стават замаяни или сънливи след употреба на IVEMEND. Ако Вие ставате замаяни или сънливи, трябва да избягвате да шофирате или работите с машини след употреба на IVEMEND (Вижте точка 4 ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ). 3. КАК ДА ИЗПОЛЗВАТЕ IVEMEND Препоръчваната доза IVEMEND е115 mg фозапрепитант (IVEMEND) само на Ден 1 от тридневния режим. Прахът се разтваря и разрежда преди употреба. Инфузионният разтвор се прилага чрез интравенозна инфузия (капкова) 30 минути преди да започнете Вашето химиотерапевтично лечение. На Ден 2 и 3, след Вашето химиотерапевтично лечение, ще получавате всяка сутрин по една капсула 80 mg апрепитант. 4. ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ Както всички лекарства, IVEMEND може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. При направените проучвания подобни нежелани реакции са били леки или умерени. Честите нежелани реакции (тези, които има вероятност да засегнат между 1 и 10 от всеки 100 пациенти) са: оригване, запек, диария, замайване, слабост, уморяемост, главоболие, хълцане, нарушено храносмилане, загуба на апетит, болка на мястото на инжектиране, уплътнение на мястото на инжектиране и повишени стойности на чернодробните ензими. Нечести нежелани реакции (тези, които има вероятност да засегнат между 1 и 10 от всеки пациенти) са: ярки сънища, акне, тревожност, бактериална инфекция, подуване на корема, кръв в урината, дискомфорт в областта на гърдите, кашлица, затруднено мислене, дезориентация, сухота в устата, очен секрет и сърбеж, еуфория (чувство на необикновено щастие), прекомерно потене, прекомерна жажда, треска с повишен риск от инфекция, гъбична инфекция, киселини, високи нива на кръвната захар, топли вълни, повишена болезненост или парене при уриниране, възпаление на тънките черва и дебелото черво, сърбеж, ниски нива на натрий в кръвта, намален брой червени кръвни клетки, секрет в задната част на гърлото, мускулни крампи или болка, гадене, мазна кожа, отделяне на газове, наличие на червени кръвни клетки в урината, обрив, зачервяване на лицето, звън в ушите, чувствителност към светлина, тежък запек, забавена сърдечна честота, кихане, възпалено гърло, афти в устата, ранички по кожата, стомашна болка, стомашна язва, оток, променен вкус, раздразнено гърло, повръщане и повишаване или загуба на тегло. Има съобщения за отделни случаи на: синдром на Стивънс-Джонсън (рядка тежка кожна реакция), ангиоедем (оток на лицето, устните, устата, езика или гърлото, който може да затрудни дишането и преглъщането) и уртикария (копривна треска). 27