Revmatologia-4_17.indd

Препис

1 БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Централна медицинска библиотека ÐÅÂÌÀÒÎËÎÃÈß RHEUMATOLOGY Год. XXV 2017 Бр. 4 Редакционна колегия Главен редактор проф. Р. Стоилов, дм Заместник главен редактор проф. Зл. Коларов, дмн Секретар С. Маринчева Членове проф. А. Баталов, дм доц. А. Тончева, дм, доц. Вл. Кадинов, дм доц. Г. Кирова, дм, доц. И. Манолова, дм доц. И. Шейтанов, доц. М. Иванова, дм проф. М. Панчовска, дм, доц. С. Монов, дм проф. Р. Рашков, дмн Editorial Board Editor in Chief Prof. R. Stoilov, PhD Deputy Chief Editor Prof. Zl. Kolarov, DMedSc Secretary S. Marincheva Members Prof. A. Batalov, PhD Assoc. Prof. A. Toncheva, PhD, Assoc. Prof. V. Kadinov, PhD Assoc. Prof. G. Kirova, PhD, Assoc. Prof. I. Manolova, PhD Assoc. Prof. I. Sheytanov, PhD, Assoc. Prof. M. Ivanova, PhD Prof. M. Panchovska, PhD, Assoc. Prof. S. Monov, PhD Prof. R. Rashkov, DMedSc Ревматология (София) Revmatologia (Sofia) EMBASE/Excerpta Medica БД Българска медицинска литература/ Bulgarian Medical Literature Database

2 СЪДЪРЖАНИЕ CONTENTS ОБЗОРИ В. Прокопиев. GUNA нискодозирани цитокини един съвременен подход в ревматологията с доказана ефикасност и безопасност... 3 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров. Странични ефекти от лекарственото лечение при рак на белия дроб Д. Димов. Полимиалгия ревматика сегашно състояние на диагностичния проблем Н. Чилингирова, Н. Чилингиров. Фармакогеномика и лекарствена резистентност в онкологията REVIEWS V. Prokopiev. GUNA Low Dose cytokines: a modern approach in rheumatology with proved efficacy and safety... 3 N. Chilingirova, N. Chilingirov. Therapy related side effects in the treatment of lung cancer D. Dimov. Polymyalgia rheumatica: the present state of the diagnostic problem N. Chilingirova, N. Chilingirov. Pharmacogenetics and drug resistance in oncology РЕВМАТОЛОГИЯ 4/2017 ISSN УДК Организационен секретар В. Ц ъ к л е в а Стилова редакция и корекция В. Ц ъ к л е в а Редакция на английски В. К о л е в Страниране Д. А л е к с а н д р о в а Подписана за печат на 18 януари 2018 г. Печатни коли 5, формат 60 х 90/ София, ул. Св. Г. Софийски 1 е-mail: v_tzakleva@abv.bg Печат: Таурус Адвертайзинг RHEUMATOLOGY 4/2017 ISSN UDC Executive secretary V. T z a k l e v a Stylistic editor and proofreading V. T z a k l e v a English proofreader V. K o l e v Preprint processing D. A l e x a n d r o v a Imprimatur date 18 January 2018 Printer s sheets 5, size 60 x 90/ Sofi a, 1 Sv. G. Sofi yski Str. v_tzakleva@abv.bg Printed by: Taurus Advertising

3 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXV, 4/2017 Vol. XXV, 4/ ОБЗОРИ REVIEWS GUNA НИСКОДОЗИРАНИ ЦИТОКИНИ ЕДИН СЪВРЕМЕНЕН ПОДХОД В РЕВМАТОЛОГИЯТА С ДОКАЗАНА ЕФИКАСНОСТ И БЕЗОПАСНОСТ В. Прокопиев Intellect Pharma, България GUNA LOW DOSE CYTOKINES: A MODERN APPROACH IN RHEUMATOLOGY WITH PROVED EFFICACY AND SAFETY V. Prokopiev Intellect Pharma, Bulgaria Резюме. Нискодозираната медицина на GUNA за първи път използва нискодозирани интерлевкини, растежни фактори, невропептиди и хормони. GUNA нискодозираните цитокини са в концентрация от пико- и фемтограми и са обработени с технология, наречена секвенциална кинетична активация (SKA). Th1 и Th17 субредици трябва да са в баланс с Th2 субредица. При възпаление има повишение на секретираните от Th1 и Th17 инфламаторни (имуностимулиращи) цитокини IL-1, IL-6, TNF-, IL-17, INF-, IL-2, IL-8 и намаление на цитокините от Тh2 субредица. Обратно при алергия има повишение в Th2 субредица с повишени IL-4, IL-5, IL-13. При остро възпаление се прилага GUNA anti-il-1, при хронично GUNA IL-10, а за контрол на автоимунното иницииране GUNA IL-4. Известна и доказана е ролята на IL-1, IL-6, TNF- в патогенезата на остеоартроза, ревматоиден артрит, остеопороза. Клинично проучване показва, че GUNA нискодозирани anti-il-1 и IL-10 са ефикасни при остеоартроза на ръката и коляното. Комбинацията от GUNA антиинфламаторни цитокини и GUNA антицитокини показва задоволителна ефикасност при поддържането на LDA или ремисия при ревматоиден артрит, постигната с bdmards. Безопасността е отлична. GUNA нискодозиран IL-10 и GUNA Osteobios ще запазят костната плътност при менопаузална остеопороза, а GUNA IL- 10 ще помогне за успешното третиране на фибромиалгия. GUNA нискодозирана терапия, самостоятелно или в комбинация, подкрепя традиционните терапии, помага в контрола на субхроничното възпалително състояние. Нискодозираните цитокини могат да бъдат алтернатива при пациенти с противопоказания или странични действия към конвенционалните медикаменти. Ключови думи: GUNA нискодозирани цитокини, Sequential Kinetic Activation (SKA), остеоартроза, ревматоиден артрит, остеопороза, фибромиалгия Abstract. GUNA Low Dose Medicine uses at fi rst time low dose interleukins, growth factors, neuropeptides and hormones. GUNA Low Dose cytokines are in concentration of pico- and femtograms and they undergo technology called Sequential Kinetic Activation (SKA). Th1 and Th17 subsets should be in balance with Th2 subset. There is a rise of the secreted by Th1 and Th17 infl ammatory (immunostimulating) cytokines IL-1, IL-6, TNF-, IL-17, INF-, IL-2, IL-8 and reduction of Тh2 subset in infl ammation. In opposite side: there is a rise in Th2 subset with increased IL-4, IL-5, IL-13 in allergy. It should be applied GUNA anti-il-1 in acute infl ammation, GUNA IL-10 in chronic infl ammation and GUNA IL-4 for control of autoimmune initiation. The role of IL-1, IL-6, TNF- in pathogenesis of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis is known and proved. Clinical trial shows that GUNA low dose anti-il-1 and IL-10 are effi cient in osteoarthritis of hand and knee. Combination of GUNA anti-infl ammatory cytokines and GUNA anti-cytokines results in satisfactory effi cacy in maintaining of LDA or remission obtained with bdmards in patient with rheumatoid arthritis. Safety is excellent. GUNA low dose IL-10 and GUNA Osteobios will keep bone density in menopausal osteoporosis and GUNA IL-10 will help

4 4 В. Прокопиев V. Prokopiev for successful treatment of fi bromialgia. GUNA Low Dose therapy, alone or in combination, supports traditional therapies, helps in subchronic infl ammatory condition control. Low dose cytokines could be an alternative in patients with contraindications or adverse events with conventional drugs. Key words: GUNA Low Dose cytokines, Sequential Kinetic Activation (SKA), osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, fi bromialgia Как да лекуваме пациентите с остеоартроза и ревматоиден артрит, ако те проявяват противопоказания или странични действия с настоящата терапия (НСПВС, DMARDs)? Ами ако пациентът кандидадства за биологична терапия, но има сърдечно-съдови или чернодробни увреди? How should we treat patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis if they had contraindications or adverse events with current therapy (NSAIDs, DMARDs)? If patient applies for biologic therapy but has cardiovascular or hepatic disorders? Possibly you have an effi cient and mostly a safe alternative: Low Dose cytokines of GUNA S.p.a., Italy. GUNA НИСКОДОЗИРАНА МЕДИЦИНА GUNA нискодозирана медицина обединява съвременните достижения в психо-невро-ендокрино имунологията (P.N.E.I.), молекулярната биология и нанофармакологията, която е неразривно свързана с квантовата физика. Нискодозираната медицина на GUNA за първи път използва нискодозирани интерлевкини, растежни фактори, невропептиди и хормони. Хомеостазата в човешкия организъм се поддържа от три основни системи централна плюс автономна нервна система, ендокринна и имунна система. Психо-невро-ендокрино имунологията раз глежда тези системи като взаимно свързани, взаимодействайки си не само отгоре надолу, а и отдолу нагоре, както и помежду си. Промените в една от системите води до промени и в другите системи те действат като едно цяло [1]. Възникват два основни въпроса: Може ли ниски дози (под минимална фармакологична ефективна доза) от цитокини, хормони и невропептиди да бъдат ефикасни върху биологичните системи? Може ли ние да коригираме високите или ниските нива на цитокините или на други сигнални молекули? Физиологичните концентрации на сигналните молекули при здрав индивид са изразени в пикои фемтограми на милилитър. Пикограмите са от грама, а фемтограмите от грама. По-високата или по-ниската концентрация от физиологичната води до болестно състояние [2]. Фармакологичната концентрация (микрограмананограма/милилитър) на сега съществуващата цитокинова (биологична) терапия води до ефикасност, но има много нежелани реакции. GUNA нискодозираните цитокини са в концентрация от пико- и фемтограми и са обработени с GUNA LOW DOSE MEDICINE GUNA Low Dose Medicine integrates modern advances in Psycho-Neuro-Endocrine-Immunology (P.N.E.I.), molecular biology and nano-pharmacology unbreakable linked to Quantum Physics. GUNA Low Dose Medicine uses at fi rst time low dose interleukins, growth factors, neuropeptides and hormones. Homeostasis in human body is maintained by three main systems: central and autonomic neural systems, endocrine and immune systems. Psycho- Neuro-Endocrine-Immunology considers these systems as interconnected, acting not only from the top downwards but also from the bottom upwards as well as between each other. Changes in one of the systems lead to changes in the others systems: they act as a whole [1]. Two main questions arise: Should low doses (below minimal pharmacological effective dose) of cytokines, hormones and neuropeptides be effi cacious on biologic systems? Should we correct the high or low levels of cytokines or other signal molecules? Physiological concentrations of signal molecules in healthy individual are in picograms and femtograms/milliliter. Picograms are of gram and femtograms are of gram. The higher or lower concentration than the physiological one elicits a disease [2]. Pharmacological concentration (micrograms-nanograms/milliliter) of the current cytokine (biologic) therapy results in effi cacy but with a lot of adverse events. GUNA Low Dose cytokines are in concentration of picograms and femtograms and undergo

5 GUNA нискодозирани цитокини... GUNA Low Dose cytokines... 5 технология, наречена секвенциална кинетична активация (SKA). Това е усъвършенствана система за доставка на лекарство, която прави ефикасна молекулярна концентрация под минималната ефективна доза или казано по друг начин способност за проява в биологични течности на фармакологично действие [3]. Със SKA се създава феноменът на Fröhlich: всичките водни диполи стават в серии, вместо хаотични, което допринася до редукция на диелектричната константа, водещо до по-лесна електромагнитна проводимост. В човешкия организъм съществуват две основни CD4 Т-клетъчни субредици в отговор на антиген-стимулация Th1 и Th2. През последните години се установи, че към Th1 трябва да се прибави и Th17 субредица [4]. Th1 клетките освобождават TNF- и INF-, които осъществяват контрол върху вътреклетъчни инфекции (клетъчен имунитет), а също водят до инфламация и автоимунност. Th17 клетките секретират IL-17, IL-22, които осигуряват екстрацелуларния имунитет и са в основата на инфламаторните и автоимунните заболявания. IL-17 от своя страна индуцира секрецията на проинфламаторните цитокини IL-1, IL-6, TNF-, хемокини, матрикс металопротеинази (MMPs), рецепторния активатор на нуклеарния фактор капа-бета-лиганд (RANKL), циклооксигеназа-2 (СОХ-2), простагландин Е2 (PGE2), азотен окис (NO). Th2 клетките освобождават IL-4, IL-5 и IL-13, които играят главна роля за хуморалния имунитет, при алергия и астма, както и при контрол върху паразитози. a technology called Sequential Kinetic Activation (SKA). What is this technology like? This is a sophisticated drug delivery system which makes effi cient molecular concentration below the minimal effective dose or in other words: capacity to perform in biologic fl uids its pharmacological action [3]. With SKA they onset the Fröhlich phenomenon: all the water dipoles become in series instead of cahotic, that brings to the reduction of dielectric constant, that is an easier electromagnetical transmission. In human body two main CD4 Т-cells subsets exist: Th1 and Th2 in response of antigen stimulation. During the past years, it was found that Th17 subset must be added to Th1 [4]. Th1 cells release TNF-α and INF-γ which make control on intracellular infections (cell immunity) and they also are responsible for infl ammation and autoimmunity. Th17 cells produce IL-17, IL-22 which provide extracellular immunity and are the basic ones in infl ammatory and autoimmune diseases. IL-17, in turn, induces secretion of proinfl ammatory cytokines IL-1, IL-6, TNF-, chemokines, matrix metalloproteinases (MMPs), receptor activator of nuclear factor kapa beta ligand (RANKL), cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2), nitrogen dioxide (NO). Th2 cells release IL-4, IL-5 and IL-13 which play main role in humoral immunity, in allergy and asthma as well as in control on parasites. IMMUNE SYSTEM IMMUNOSTIMULATING CYTOKINES Physiological concentration IMMUNOMODULATING CYTOKINES Physiological concentration Фиг. 1. Баланс между CD4 T-клетъчни субредици при физиологична концентрация Fig. 1. Balance between CD4 T cells subsets in physiological concentration

6 6 В. Прокопиев V. Prokopiev Th1 и Th17 субредици трябва да са в баланс с Th2 субредица (фиг. 1). Когато те са в рамките на физиологичните концентрации, то те са в баланс. При възпаление има повишение на секретираните от Th1 и Th17 инфламаторни (имуностимулиращи) цитокини IL-1, IL-6, TNF-, IL-17, INF-, IL-2, IL-8 и намаление на цитокините от Тh2 субредица. Обратно при алергия съществува повишение в Th2 субредица с повишени IL-4, IL- 5, IL-13, а понижени проинфламаторни цитокини от Th1 и Th17 субредици. Логично при дисбаланс е необходимо понижените цитокини да се стимулират с цитокини агонисти и обратно повишените би трябвало да се модулират с цитокини антагонисти. Th1 and Th17 subsets should be in balance with Th2 subset (Fig. 1). They are balanced when they are in the range of physiological concentrations. There is a rise of the secreted by Th1 and Th17 infl ammatory (immunostimulating) cytokines IL-1, IL-6, TNF-, IL-17, INF-, IL-2, IL-8 and reduction of Тh2 subset in infl ammation. In opposite side: there is a rise in Th2 subset with increased IL-4, IL-5, IL-13 and reduced proinfl ammatory Th1 and Th17 cytokines in allergy. Logically, in misbalance we need a stimulation on decreased cytokines with cytokines-agonists and in opposite side: the increased ones should be modulated with cytokines-antagonists. ЦИТОКИНИ И ВЪЗПАЛЕНИЕ При остро възпаление в началото повишението над физиологичните концентрации на IL-1 е значително, а в по-малка степен на TNF-. Достигането на пика на тези цитокини води до покачване на IL-6, който достига своя пик във втората поддържаща фаза на възпалението, докато в тази фаза IL-1 и TNF- постепенно спадат. От своя страна пикът на IL-6 води до повишение на IL-10 и TGF-, които са основни цитокини в третата фаза фаза на отзвучаване на възпалението. В тази фаза IL-6 спада до минимума [5]. При хроничното възпаление се установява повишение на IL-1, TNF- (в по-голяма степен) в първа фаза, на IL-6 във втората фаза. В третата фаза обаче IL-6 спада, но остава в по-висока концентрация от IL-10 и TGF-, които не успяват да се повишат значително. Това състояние е наречено нискостепенно хронично възпаление. Нискостепенното хронично възпаление е основа на всички заболявания. То е предразполагащ фактор за кардиоваскуларни заболявания, атеросклероза, възпалителни заболявания на червата, чувствителност към глутен, целиакия. Оказва се, че нискостепенното хронично възпаление се свързва със заболявания на ЦНС депресия, болест на Алцхаймер, аутизъм, невродегенеративни заболявания; заболявания на имунната система: карцином, автоимунни заболявания. Знае се, че в патогенезата на затлъстяването, метаболитния синдром, диабет тип 2 главна роля играе нискостепенното хронично възпаление. Това възпаление води и до остеоартроза и остеопороза. Интересно е, че същото нискостепенното хронично възпаление е в основата на ултравиолетовите увреди на кожата и нейното състаряване. CYTOKINES AND INFLAMMATION In the onset of the acute infl ammation there are a signifi cant rise of IL-1 and in less grade of TNF-α but in values over their physiological concentrations. The achievement of the peak of these cytokines elicits increasing of IL-6 which reaches its peak in the second maintaining phase of infl ammation, while in this phase IL-1 and TNF-α gradually go down. In turn, the peak of IL-6 leads to rise of IL-10 and TGF-β, which are main cytokines in the third phase: phase of infl ammation resolution. In this phase, IL-6 falls to minimum [5]. In chronic infl ammation, there are increased IL- 1, TNF- (in higher grade) in the fi rst phase and increased IL-6 in the second phase. However, in the third phase IL-6 goes down but remains in higher concentration than IL-10 and TGF- which cytokines fail to increase signifi cantly. This condition is called low grade chronic inflammation. The low grade chronic infl ammation is a mother of all diseases. It is predisposing factor for cardio-vascular diseases, atherosclerosis, infl ammatory bowel diseases, gluten sensitivity, celiac disease. It turns out that low grade chronic infl ammation relates to CNS disorders: depression, Alzheimer disease, autism, neurodegenerative diseases; immune system disorders: carcinoma, autoimmune diseases. It is known that the low grade chronic infl ammation plays main role in pathogenesis of obesity, metabolic syndrome, diabetes type 2. This infl ammation leads to osteoarthritis and osteoporosis. It is interested that the same low grade chronic infl ammation is a basic in UV skin damages and in skin aging.

7 GUNA нискодозирани цитокини... GUNA Low Dose cytokines... 7 IL-1 е един от основните инфламаторни цитокини, с главна роля при острото възпаление. Свързвайки се с IL-1 рецептор, чрез транскрипционния фактор NF- B (нуклеарен фактор капабета) задейства вътреклетъчни сигнални молекули, които в клетъчното ядро водят до отблокиране на гени, транскрибиращи проинфламаторни протеини. Преминавайки през клетъчната мембрана, те създават локално възпаление в тъканите. IL-1 започва и поддържа възпалителните процеси, активирайки циклооксигеназата, синтеза на простагландини Е2 и D2, синтеза на азотен окис. Блокирането му би довело до намаляване на всички тези процеси. IL-10 инхибира продуцирането на IL-1, TNF- и продуцирането на хемокини, включително IL-8 [5]. Неговото действие е доказано в многобройни проучвания, включително при чревни възпаления и онкологични заболявания. Наскоро е доказан неговият противовъзпалителен ефект при лечение на витилиго. Кои GUNA нискодозирани цитокини се прилагат при възпаление? При остро възпаление се прилага GUNA anti- IL-1, при хронично GUNA IL-10, а за контрол на автоимунното иницииране GUNA IL-4. IL-1 is one of the basic infl ammatory cytokines with main role in acute infl ammation. It bonds with IL-1-receptor and through transcription factor NF- B (Nuclear Factor kapa Beta) activates intracellular signal molecules which unblock genes encoding proinfl ammatory proteins in the cell nucleus. They produce local infl ammation in tissues after their releasing from cytoplasmic membrane. IL-1 begins and maintains infl ammation activating COX, prostaglandins Е2 and D2 synthesis, NO synthesis. Its blocking should be able to decrease all these processes. IL-10 inhibits production of IL-1 and TNF- as well as the production of chemokines including IL-8 [5]. Its action was proved in a lot of clinical studies including studies in infl ammatory bowel diseases and in oncology. Recently its anti-infl ammatory effect was proved in vitiligo treatment. Which GUNA low dose cytokines are applied in infl ammation? GUNA anti-il-1 is applied in acute infl ammation, GUNA IL-10 in chronic one and GUNA IL-4 is applied for autoimmune initiation control. GUNA НИСКОДОЗИРАНИ ЦИТОКИНИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТЕОАРТРОЗА Остеоартрозата е заболяване на цялата става хрущялна тъкан, кост, синовия. Известно е, че водеща роля в патогенезата на увреждането на тези тъкани играят IL-1, IL-6, TNF-, IL-8. IL-1 стимулира проинфламаторните цитокини и хемокини, но също намалява продукцията на съставките на екстрацелуларния матрикс (ECM), активира матрикс металопротеиназите (ММРs), които разграждат колагена. In vitro и експерименталните модели са показали намаляване на хрущялната деструкция с IL-1 инхибираща терапия от IL-1 рецепторен антагонист (IL-1Ra) [6]. IL-10 има също противовъзпалителен и хондропротективен ефект върху ставния хрущял. Той потиска MMPs и синтеза на азотен окис, като по този начин активира експресията на протеогликани и колаген тип 2. Възстановяването на ECM води до клетъчна пролиферация и инхибиция на апоптозата. Описаният директен антиинфламаторен, антикатаболен и антиапоптозен потенциал на IL-10 в хрущяла предполага хондропротективност на GUNA LOW DOSE CYTOKINES AND OSTEOARTHRITIS TREATMENT Osteoarthritis is a disease of the whole joint: cartilage, bone, synovium. It is known that IL-1, IL- 6, TNF-, IL-8 play leading role in pathogenesis of these tissue damages. IL-1 stimulates proinfl ammatory cytokines and chemokines but also reduces the production of Extracellular Matrix (ECM) components and activates MМРs which destroy collagen. In vitro and experimental models showed a reduction of cartilage destruction with IL-1 inhibiting therapy by IL-1 receptor antagonist (IL- 1Ra) [6]. IL-10 also has anti-infl ammatory and chondroprotective effect on joint cartilage. This interleukin inhibits the MMPs and the NO synthesis and by this way activates proteoglycan and collagen type 2 expression. ECM restoring results in cell proliferation and apoptosis inhibition. A direct anti-infl ammatory, anti-catabolic and anti-apoptotic potential of IL-10 in cartilage was described, suggesting a chondroprotective effect of IL-

8 8 В. Прокопиев V. Prokopiev IL-10 не само при RA и OA, но също при не-ra и несистемни заболявания на хрущялната тъкан [7]. Проф. Марко Матучи Черинич от Катедрата по ревматология към Университета на Флоренция, Италия, е провел клинично проучване за оценка ефективността на GUNA нискодозирани anti-il-1 и IL-10 при остеоартроза на ръката и коляното (предадено за публикуване; представено на GUNA нискодозирани цитокини в ревматологията, София, г.). Целта на проучването е била да се оценят ефикасността и безопасността на GUNA нискодозирани anti-il-1 и IL-10. Приложени са по 20 капки, два пъти дневно от всеки продукт, в продължение на 24 седмици. Първичната крайна точка е ефикасността на лечението, а вторичните намаляване на болката, подобряване качеството на живот, оценка на началото на терапевтичната ефикасност. Проследени са 62-ма пациенти с остеоартроза на ръката (Хеберден остеоартроза) и колянната става. Резултатите са измерени чрез VAS Pain, VAS GH, Dreiser algo-functional score, Womac knee. Резултатите показват много добро повлияване от GUNA нискодозирана терапия с anti-il-1 и IL-10. Има значително повлияване на болката на 24-ата седмица, отчетено по VAS Pain и VAS GH, както за ръката, така и за коляното. Авторите заключават, че лечението с GUNA ниски дози IL-10 и GUNA anti-il-1 e ефикасно и безопасно при остеоартроза на ръката и коляното. Лечението е ефикасно след 3 месеца терапия, а подобрението се достига до 6-ия месец от терапията. Съществува добро съдействие към терапията от страна на пациента. Намалява се приемът на аналгетици и НСПВС. 10, not only in RA and OA, but also in non-ra and non-systemic cartilage disorders [7]. Prof. Marco Matucci Cerinic from Department of Rheumatology, University of Florence, Italy made a clinical trial for evaluation of GUNA low dose anti- IL-1 and IL-10 effi cacy in hand and knee osteoarthritis (submitted for publishing; presented at GUNA Low Dose cytokines in Rheumatology, Sofi a, May 27-th, 2017). The aim of the survey was to estimate effi cacy and safety of GUNA low dose anti-il-1 and IL-10. GUNA low dose cytokines were applied as 20 drops, 2 times daily with every product, during 24 weeks. The Primary end point was treatment effi cacy and the second end points were pain management, quality of life improving, estimation of therapeutic efficacy onset. 62 patients with hand osteoarthritis (Heberden osteoarthritis) and knee osteoarthritis were monitored. The results were measured by VAS Pain, VAS GH, Dreiser algo-functional score, Womac knee score. The end results showed very good effi cacy of GUNA low dose therapy with anti-il-1 and IL-10. There is a signifi cant improving of pain in week 24 measured by VAS Pain and VAS GH for the hand as well as for the knee osteoarthritis. The authors concluded that GUNA low dose IL-10 and GUNA anti-il-1 treatment is effi cient and safe in hand and knee osteoarthritis. The treatment was effi cient after 3 months therapy and an amelioration was achieved up to the 6-th month of treatment. There were a good compliance to the treatment and a reduction of analgesics and NSAIDs intake. GUNA НИСКОДОЗИРАНИ ЦИТОКИНИ И ЛЕЧЕНИЕ НА РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ Известна и доказана е ролята на IL-1, IL-6, TNF- и IL-17 в патогенезата на ревматоидния артрит. Интересно е, че повишената концентрация на тези цитокини води и до много от усложненията, от които страдат тези пациенти. IL-6 и TNF- са едни от основните фактори за атерогенезис, миокарден инфаркт и инсулт [8]. TNF-, IL-6, IL-1 са в основата на депресията, намаляването на костната плътност, инсулиновата резистентност в мускулите, увеличаването на свободните мастни киселини и др. [8]. Martin-Martin и колектив от ревматолози и интернисти от три болници в Рим, Италия [9], са провели отворено проспективно рандомизира- GUNA LOW DOSE CYTOKINES AND RHEUMATOID ARTHRITIS TREATMENT The role of IL-1, IL-6, TNF- and IL-17 in pathogenesis of rheumatoid arthritis is well known and proved. It is interested that increased concentration of these cytokines result in the most of the complications which patients suffer from. IL-6 and TNF- are ones of the basic factors for atherogenesis, miocardial infarction and stroke.8 TNF-, IL-6, IL-1 are in the basis of depression, bone density loss, insulin resistance in muscles, increase of free fatty acids etc.8 Martin-Martin and a group of rheumatologists and internal medicine doctors from three hospitals in Rome, Italy, [9] made an open prospective

9 GUNA нискодозирани цитокини... GUNA Low Dose cytokines... 9 но контролирано проучване с цел да се прецени дали нискодозираното секвенциално кинетично активирано лечение с IL-4, IL-10 и anti-il-1 поддържа LDA (ниска активност на болестта) или ремисия, получена с sdmards и bdmards. Проследени са 39 пациенти с ревматоиден артрит с LDA или ремисия (DAS28) при лечение със sdmards и bdmards. Проследяването е било 12 месеца, като е имало контролни визити на 3-ти, 6-и, 9-и и 12-и месец. Група А са третирани с IL-4, IL-10, anti-il-1 в концентрация 10 fg/ ml SKA, веднъж дневно, за 12 месеца. Група Б са продължили своето лечение с DMARDs. Резултатите са измерени чрез Disease Activity Score (DAS28), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Simplifi ed Disease Activity Index (SDAI), Global Health Assessment (GH), Pain Visual Analog Scale (VAS). Проследени са скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), C-реактивен протеин (CRP), консумация на НСПВС и безопасност. Методиката отговаря на ACR препоръките за измерване на болестната активност при ревматоиден артрит. Поддържане на LDA (ниска активност на болестта). LDA се задържа след 12 месеца при 66.7% от пациентите на нискодозирана терапия (група A) и при 42.1% от пациентите, лекувани с DMARDs (група Б); не е намерена статистическа разлика между тези 2 групи (Fisher exact test: p = 0.185) [9]. Група A поддържа постоянни стойности на DAS 28 (Friedman test: p = ), докато в група Б стойностите на DAS 28 се покачват (Friedman: p = ), със сигнификантна разлика (Conover test: p < 0.05) между T0 и T9, T0 и T12, T3 и T9, T3 и T12 [9]. Резултатите от GH, VAS, ESR, CRP при двете групи са подобни и не са показали статистическа разлика [9]. Не е наблюдавана разлика в употребата на НСПВС между двете групи. Не са наблюдавани нежелани реакции през 12-те месеца в двете експериментални групи [9]. Различията между групите стават сигнификантни на 6-ия месец: група A поддържа ремисия, докато в група Б стойностите се повишават със сигнификантна разлика. Използването на нискодозирани SKA цитокини/антитела (IL-4, IL-10, и anti-il-1), приемани едновременно перорално, е показало добра ефикасност в поддържането на LDA, поне при пациенти с ревматоиден артрит, постигнали ремисия след биологична или конвенционална терапия. randomized controlled trial with Aim: To evaluate whether low dose SKA treatment with IL-4, IL-10 and anti-il-1 maintains LDA (Low Disease Activity) or remission obtained after sdmards and bdmards. 39 RA patients were enrolled with LDA or remission (DAS28) after sdmards and bdmards. The study period was 12 months as there were control visits on the 3rd, 6th, 9th and 12th months. Group А were treated with IL-4, IL-10, anti-il-1 in concentration of 10 fg/ml SKA, once daily, for 12 months. Group B were continued with their DMARDs treatment. Results were measured through Disease Activity Score (DAS28), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Simplifi ed Disease Activity Index (SDAI), Global Health Assessment (GH), Pain Visual Analog Scale (VAS). Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR), C-reaktive protein (CRP), Consumption of NSAIDs and safety were studied. The Method complied with the ACR-recommendations for disease activity measurement in RA. The maintenance of LDA at 12 months was obtained in 66.7% of subjects treated with lowdose cytokines (Group A; n = 10) and in 42.1% of patients treated with DMARDs (Group B; n = 8); the difference between the groups is not statistically significant (Fisher s exact test: P = 0.185) [9]. Group A maintains constant values of DAS28 (Friedman test: P = ), while in Group B, DAS28 values are on the rise (Friedman test: P = ), with a signifi cant difference (test according to Conover: P,0.05) between T0 and T9, T0 and T12, T3 and T9, and T3 and T12 [9]. The results of GH, VAS, ESR, CRP are similar between the both groups without signifi cant difference [9]. No differences were observed in the consumption of NSAIDs between the two groups. No adverse events were reported by investigators in both groups during 12 months [9]. The differences between the groups became signifi cant on the 6-th month: group A maintain remission while in group B the values are on the rise with signifi cant difference. The use of low-dose SKA cytokines/antibodies (IL-4, IL-10, and anti- IL-1) simultaneously administered orally has shown a good effi cacy in RA patients in maintaining LDA at least in a subset of patients who have undergone remission after biological drugs or conventional therapy.

10 10 В. Прокопиев V. Prokopiev GUNA НИСКОДОЗИРАНИ ЦИТОКИНИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТЕОПОРОЗА Много проучвания са показали взаимовръзката на IL-1, IL-6, TNF-, RANKL (рецепторен активатор на нуклеарния капа-бета лиганд) при патофизиологията на костната резорбция. Менопаузалната остеопороза е най-често срещаната първична остеопороза. Причината за тази остеопороза е намаленото производство на естроген, който поддържа костната минерална плътност в организма на жената. Нормално естрогените помагат запазването на костта чрез увеличаване продукцията на TGF- от макрофагите и ограничаване активирането на CD4+ T-клетки. В резултат на намалените нива на естроген се повишават антиген-представящите клетки (дендритните клетки) и намаляват TGF- и Тregs. Това води до активиране на T-клетките и продукция на проинфламаторни цитокини и RANKL, които стимулират остеокластогенезата [10]. Загубата на костна плътност повишава активността на паращитовидната жлеза и повишава нивата на паратхормона, което променя концентрацията на фосфор, калций и магнезий в кръвта. Това води до ацидоза с повишение на IL-1, TNF-, IL-6. Тези цитокини допълнително повишават активността на остеокластите и потискат остеобластите. Тук може да се приложи GUNA нискодозиран IL-10 по 20 капки, два пъти дневно, за 6 месеца, под езика или в малко вода, за предпочитане далеч от храненията. Той ще модулира повишените проинфламаторни цитокини. Също се препоръчва използването на комбинирания нискодозиран препарат GUNA Osteobios, в същата дозировка, който ще стимулира остеобластите и ще намали повишената активност на паращитовидната жлеза. В едно проучване на Е. Riva Sanseverino и Р. Castelacci [11] се сравнява ефектът на GUNA Osteobios и конвенционална терапия върху костната плътност при менопаузална остеопороза. Проследени са 1235 пациентки с менопаузална остеопороза в продължение на 7 години: 71% са лекувани с GUNA Osteobios, 25% с конвенционална терапия, а 4% са контролна група без терапия. Процентът на промяна на костната плътност е по-висок при пациентите на GUNA Osteobios (р 0,025), сравнен с този, при пациенти на конвенционална терапия (р 0,005). GUNA LOW DOSE CYTOKINES AND OSTEOPOROSIS TREATMENT Plenty of studies have shown the interconnection of IL-1, IL-6, TNF-, RANKL (Receptor Activator of Nuclear Kapa beta Ligand) in pathophysiology of bone resorption. Menopausal osteoporosis is the most common primary osteoporosis. The cause of this osteoporosis is the reduced production of estrogen which maintain bone mineral density in woman s body. Estrogen normally helps preserve bone by enhancing macrophage production of Transforming Growth Factor-β (TGF- ) and limiting CD4+ T-cells activation. Reduced levels of estrogen result in an increase in antigen-presenting cells (dendritic cells) and a reduction in TGF-β and Tregs. This leads to T-cell activation and production of proinfl ammatory cytokines and RANKL, which stimulates osteoclastogenesis [10]. Bone density loss increases parathyroid gland activity hence increases parathormone (PTH) levels which change blood concentration of phosphorus, calcium and magnesium. This leads to acidosis with increased IL-1, TNF-, IL-6. These cytokines additionally enhance osteoclasts activity and inhibit osteoblasts. Here should be applied GUNA low dose IL-10: 20 drops, twice daily, for 6 months, sublingually or in some water, preferably far from the meals. It will modulate increased proinfl ammatory cytokines. It is also recommended the use of the combined low dose drug GUNA Osteobios, in the same doses. Osteobios will stimulate osteoblasts and will reduce increased parathyroid gland activity. In a study of Е. Riva Sanseverino and Р. Castelacci [11] the effect on bone density of GUNA Osteobios was compared to conventional therapy in menopausal osteoporosis patients with menopausal osteoporosis were enrolled during 7 years: 71% were treated with GUNA Osteobios, 25% with conventional therapy and 4% were control group without therapy. Percentage of bone density variation is higher in patients with GUNA Osteobios (р 0,025), compared to that in patients with conventional therapy (р 0,005) during study period.

11 GUNA нискодозирани цитокини... GUNA Low Dose cytokines GUNA НИСКОДОЗИРАНИ ЦИТОКИНИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ФИБРОМИАЛГИЯ Оказва се, че пациентите с фибромиалгия се повлияват по-добре при прибавяне към терапията на антидепресанти. Това показва ролята на психиката и централната нервна система при възникване на заболяването. При стрес се активира оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна кора отделя се кортикотропин-освобождаващ хормон, който стимулира секрецията на адренокортикотропния хормон (ACTH) от предния дял на хипофизата. Този хормон от своя страна стимулира производството на кортизол от кората на надбъбречните жлези [12]. Кортизолът е жизненоважен хормон, наречен още хормон на стреса. Повишената му концентрация влияе върху различни органи и тъкани, играе важна роля в патологията на депресията. При депресия, освен дисфункцията на ендокринната и невротрансмитерната система (намален серотонин), съществува повишение на проинфламаторните цитокини (хронично нискостепенно възпаление) [13]. Хроничното възпаление осигурява важна връзка между хроничната болка и депресията [14]. Съвсем скорошните проучвания показват конкретно връзката на IL-6 при заболявания, свързани със стрес, като депресията например [15, 16]. Прибавянето на GUNA IL-10 (по 20 капки, два пъти дневно, за 6 месеца) към досегашната терапия на фибромиалгия (или самостоятелното му приложение) ще модулира (намали) проинфламаторните цитокини и във възходяща линия по оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна кора ще помогне за поуспешното лечение на това заболяване. ЗАКЛЮЧЕНИЕ GUNA нискодозирана терапия, самостоятелно или в комбинация, подкрепя традиционните терапии, помага в контрола на субхроничното възпалително състояние. Нискодозираните цитокини помагат в редуциране развитието на някои субхронични дегенеративни и възпалителни ставни заболявания, помагат в поддържането на LDA и ремисия, както и на последно място въздействат върху намаляването на ставната инвалидност. GUNA нискодозираните SKA цитокини GUNA anti-il-1, GUNA IL-4, GUNA IL-10, могат да бъдат ефикасна, и то без нежелани реакции, терапия при дегенеративни и възпалителни ставни заболявания. Нискодозираните цитокини могат да бъдат алтернатива при пациенти с противопоказания и със странични ефекти към конвенционалните медикаменти. Лечението може да се използва като дългосрочна, финансово достъпна поддържаща терапия. GUNA LOW DOSE CYTOKINES AND FIBROMYALGIA TREATMENT It turns out that patients suffering from fi bromyalgia improve much more their condition when antidepressants were added to their treatment. This show the role of psyche and central nerve system in disease origination. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis is activated by stress: corticotropin-releasing hormone is released and thus stimulates secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the front part of hypophysis. This hormone, in turn, stimulates production of cortisol by adrenal cortex.12 Cortisol is important hormone and is also called stress hormone. Its increased concentration infl uences on different organs and tissues and it plays important role in depression pathology. Together with dysfunctional endocrine and neurotransmitter systems (reduced serotonin) there is a rise of proinfl ammatory cytokines (low grade chronic infl ammation) in depression [13]. Chronic infl ammation provides an important link between chronic pain and depression [14]. The recent studies show the link, especially of IL-6, in disorders related with stress such as depression [15, 16]. The addition of GUNA IL-10 (20 drops, twice a day, for 6 months) to current fi bromyalgia therapy (or its alone administration) will modulate (reduce) the proinfl ammatory cytokines and by ascending way in Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis will help for more successful treatment of this disease. CONCLUSIONS GUNA Low Dose therapy, alone or in combination, supports traditional therapies, helps in subchronic infl ammation control. The Low Dose cytokines help in reduction developing of some subchronic degenerative and infl ammatory joint diseases, help in maintaining of LDA or remission. Last but not the least: they help reducing joint disability. GUNA Low Dose SKA cytokines GUNA anti-il-1, GUNA IL-4, GUNA IL-10 should be an effi cient therapy in degenerative and infl ammatory joint diseases without adverse events. Low Dose cytokines should be an alternative in patients with contraindications and adverse events with conventional drugs. This therapy can be used as a long term, price accessible maintaining therapy.

12 12 В. Прокопиев V. Prokopiev Библиография / References: 1. Ader, R. Psychoneuroimmunology, IV edition, vol. 1 and 2, Academic Press, Amsterdam Cytokines & Cells Online Pathfi nder Encyclopedia, Version 26.7 (Spring 2011 Edition). 3. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2012,154(1). 4. Truchetet M.E. et al. IL-17 in the rheumatologist s line of site, BioMed Research International, 2013, Article ID Petersen AM, Pedersen BK. The anti-infl ammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985) Apr;98(4): Calich AL, Domiciano DS, Fuller R. Osteoarthritis: can anticytokine therapy play a role in treatment? Clin Rheumatol 2010; 29: Schulze-Tanzil G., et al. Interleukin-10 and articular cartilage: experimental therapeutical approaches in cartilage disorders. Curr Gene Ther 2009;9:(4): McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011; 365: Martin-Martin LS., et al. An open randomized active-controlled clinical trial with low-dose SKA cytokines versus DMARDs evaluating low disease activity maintenance in patients with rheumatoid arthritis., Drug Design, Development and Therapy 2017:11, McCormick R. Keith. Osteoporosis: Integrating Biomarkers and Other Diagnostic Correlates into the Management of Bone Fragility. Alternative Medicine Review, 2007,12, (2). 11. Sanseverino E. Riva, Castelacci P. La Medicina Biologica, Leonard BE. Infl ammation and depression: a casual or coincidental link to the pathophysiology? Acta Neuropsychiatr Jan 23:1-16. doi: /neu Leonard BE. Impact of inflammation on neurotransmitter changes in major depression: an insight into the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2014 Jan 3;48: doi: /j.pnpbp Epub 2013 Nov Leonard BE. Pain, Depression and Infl ammation: Are Interconnected Causative Factors Involved? Mod Trends Pharmacopsychiatry. 2015;30: Benson S., et al. Effects of obesity on neuroendocrine, cardiovascular, and immune cell responses to acute psychosocial stress in premenopausal women. Psychoneuroendocrinology, 2009 Feb;34(2): Hodes G. et al. Integrating interleukin-6 into depression diagnosis and treatment. Neurobiol. Stress 2016 (4); Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Веселин Прокопиев Intellect Pharma vesselin.prokopiev@intellect-pharma.com Correspondence address: Vesselin Prokopiev Intellect Pharma vesselin.prokopiev@intellect-pharma.com

13 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXV, 4/2017 Vol. XXV, 4/ СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ ОТ ЛЕКАРСТВЕНОТО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ РАК НА БЕЛИЯ ДРОБ Н. Чилингирова 1, Н. Чилингиров 2 1 Клиника по медицинска онкология, УСБАЛО София 2 Клиника по кардиология, Аджибадем Сити Клиник Болница Токуда София THERAPY RELATED SIDE EFFECTS IN THE TREATMENT OF LUNG CANCER N. Chilingirova 1, N. Chilingirov 2 1 Medical Oncology Clinic, University Specialized Hospital for Active Treatment in Oncology Sofi a 2 Cardiology Department, Acibadem City Clinic Tokuda Hospital Sofi a Резюме. Нежеланите лекарствени реакции (НЛР) представляват предизвикателство в терапията на онкологичните заболявания, и в частност при лечението на рака на белия дроб, в някои случаи и лимитиращ фактор за постигане на максимален терапевтичен ефект. Обзорът разглежда основните странични реакции, които се проявяват при системното химиотерапевтично и таргетно лечение на рака на белия дроб. Ключови думи: рак на белия дроб, системно лечение, нежелани лекарствени реакции Abstract. Chemotherapy side effects remain a huge challenge in the treatment of oncology diseases, in particular in the treatment of lung cancer in some cases even limiting the achievement of maximal therapeutic effect. This article is a review of the main chemotherapy and targeted therapy related adverse events in lung cancer treatment. Key words: lung cancer, systemic treatment, treatment side effects Ракът на белия дроб е на първо място по разпространение сред онкологичните заболявания и водеща причина за смърт при мъжете, като съществува тенденция за непрекъснато нарастване на честотата и при жените. Редом с хирургичното и лъчетерапевтичното лечение лекарственото лечение заема основно място в терапията на рака на белия дроб като част от мултидисциплинарния подход. Въпреки че заради високия дележен потенциал раковите клетки са чувствителни към цитостатици, като такива те увреждат и здрави клетки. Засягат се тези клетки, които притежават висока степен на делене, като към тях принадлежат клетки на лигавиците устна кухина, стомаха и червата, кръвотворните клетки на костния мозък, както и клетките на космения фоликул. Нежелани лекарствени реакции (НЛР) по дефиниция са странични и токсични и обуславят всеки вреден и/или нежелан ефект на лекарството, приложено по лекарско предписание в терапевтични дози. Биват доза-зависими 95%, и доза-независими 5%, дължащи се на индивидуална чувствителност. Всеки пациент понася химиотерапията различно, като значение оказват и други фактори като възраст, пол, общо състояние. Lung cancer remains a leading cause of cancer related mortality and leading cause of death among men with a tendency of incidence increasing among women as well. As a part of the multidisciplinary approach together with surgery and radiotherapy chemotherapy takes the main role in lung cancer treatment. Because of their high proliferative potential, cancer cells are extremely sensitive to cytostatics, but those cytostaics could also damage normal proliferating cells such as those of the mucosa, hair follicle etc., and this is causing the most common side effects (adverse events) of chemotherapy. Side effects refer to problems that occur when treatment goes beyond the desired effect or problems that occur in addition to the desired therapeutic effect. They are dose dependent (95%) and not dose dependent (5%), based on the individual sensitivity. The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events is a descriptive terminology which can be utilized for Adverse Event (AE) reporting. A grading

14 14 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov За да се стандартизира докладването на странични нежелани лекарствени реакции, в клинични проучвания са разработени критерии за нежеланите лекарствени реакции според тежестта на протичането им (NCI-CTCAE). Последната версия на NCI-CTCAE е от юни 2010 (версия 4.03). В тази класификация нежеланите лекарствени реакции в онкологията се докладват по степен (ниво на тежест) по скала от 1 до 5 (табл. 1). (severity) scale is provided for each AE term. An Adverse Event (AE) is any unfavorable and unintended sign (including a laboratory finding), symptom, temporally associated with the use of a medical treatment or procedure that may or may not be considered related to the medical treatment or procedure. An AE is a term that is a unique representation of a specific event used for medical documentation and scientific analyses. The CTCAE displays Grades 1 through 5 with unique clinical descriptions of severity for each AE based on this general guideline (Tab. 1). Таблица 1. Нежелани лекарствени реакции разпределение по степени в зависимост от тежестта на протичане Таble 1. The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.4.03) Grades Степен / Grade Тежест / Description Лека, без или с леки симптоми; не изисква допълнителни интервенции. Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated. Средна; индицирани са минимални интервенции; ограничение на някои дейности. Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental ADL (activities of daily living). Тежка, но не животозастрашаваща; изисква се хоспитализация; ограничение на способността на пациента да се грижи сам за себе си. Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL. Животозастрашаваща; необходими са спешни медицински интервенции. Life-threatening consequences; urgent intervention indicated. Смърт вследствие на странична реакция. Death related to AE. НЛР вследствие на провежданата химио- или таргетна терапия се разделят условно на хематологични и нехематологични. 1. Хематологични: При супресия на костния мозък вследствие на химиотерапия продукцията на червените, белите кръвни клетки и тромбоцитите често бива засегната в хода на терапията [1]. Анемията се дефинира като понижаване броя на еритроцитите (RBCs) или хемоглобина, в резултат на което намалява способността на кръвта да пренася кислород до тъканите. Анемията се определя като съдържание на хемоглобин по-малко от 13.5 g/100 ml при мъже и по-малко от 12 g/100 ml при жени. Анемията може да се свързва с умората и да предизвика други симптоми, които оказват ефект върху качеството на живот. При неутропенията [2] намалява броят на неутрофилите. Засягайки функцията на костния мозък, химиотерапията води до неутропения. Абсолютният брой неутрофили (ANC) е много по-ни- Adverse events due to chemo- or targeted therapy are practically divided into hematologic and nonhematologic AEs. 1. Hematologic AEs: Antineoplastic drugs are usually used in combination to treat cancers and hematological malignancies by interfering with cell growth and division. In the doses used, rapidly dividing normal cells are also affected, including those in the bone marrow. When due to chemotherapy bone marrow is suppressed production of the red and white blood cells as well as thrombocytes are commonly affected in the course of therapy [1]. Anemia is an occasional complication of the chemotherapy of cancer and is defi ned as a lowerthan-normal number of red blood cells or quantity of hemoglobin (hemoglobin levels less than 13.5 g/100 ml in men, and less than 12 g/100 ml in women). It could cause tiredness, fatigue, palpitations, or shortness in breathing, which could infl uence the patient quality of life.

15 Странични ефекти от лекарственото лечение... Therapy related side effects in the treatment сък от абсолютния брой левкоцити нормалният ANC е в границите на 2500 до 6000 неутрофили/ mm 3. Различават се 3 степени на неутропения: ANC от 1000 до 1500 лека (минимален риск от инфекция) ANC oт 500 дo 1000 среднотeжка (среден риск от инфекции) ANC 500 тежка (висок риск от развитие на инфекция). Симптомите на неутропения са свързани с повишения риск от инфекция и могат да включват: температура по-висока от 38,3 С, втрисане; кашлица; задух; парене и болка при уриниране или кръв в урината; болка в гърба (възможна бъбречна инфекция); диария; обриви; зачервяване, оток около рана или порт или абокат. Заради неутропения може да се наложи отлагане или редуциране на дозата на химиотерапията, което намалява нейната ефективност и налага лечение на състоянието, включващо: профилактично приложение на антибиотик, растежни фактори като Filgrastim, G-CSF (Neupogen), Pegfi lgrastim (Neulasta), Sargramostim, GM-CSF (Leukine). При доказана инфекция се налага хоспитализация и прилагането и на антибиотик. В допълнение към лечението на пациентите се препоръчва да спазват висока хигиена (често миене на ръцете), да избягват затворени пространства; да избягват временно стоматологични манипулации. Тромбоцитопенията е намален тромбоцитен брой тромбоцита на кубичен милиметър кръв при норма между , което води до намалено кръвосъсирване, въпреки че сериозно кървене обикновено не настъпва, докато не достигнат стойности под Не е ясна взаимовръзката между нивото на тромбоцитите и тенденцията към кървене. Симптомите включват лесна поява на синини, кървене от носа, ректума или стомаха, петехии, екхимози, при жени по-продължителна менструация, ставни и мускулни болки, главоболие. В зависимост от симптомите и стойността на тромбоцитите лечението включва: трансфузия на тромбоцити с терапевтична цел, най-често срещан страничен ефект е временната температура, по-рядко трансфузионни реакции. Провеждат се клинични проучвания за търсене на други методи за намаляване риска от тромбоцитопения, вследствие на химиотерапия. При риск от тромбоцитопения е уместно да се избягват противовъзпалителни медикаменти ibuprofen; алкохол; констипация, наранявания. Neutropenia refers to the low neutrophil count. The normal range for neutrophils is mm 3. There are three stages of neutropenia: ANC mild (with minimal risk of infection) ANC moderate (with moderate risk of infection) ANC 500 severe (huge risk of serious infections which may be fatal). The symptoms of neutropenia defi ne increased risk of infection. Defi nition of febrile neutropenia as a disorder characterized by an ANC < 1000/mm 3 and a single temperature of > 38.3 C or a sustained temperature of > 38 C for more than one hour. Because of episodes of neutropenia a chemotherapy course could be postponed or dose reduction should be indicated. Antibiotics are prescribed as well as growth factors such as Filgrastim, G-CSF (Neupogen), Pegfi lgrastim (Neulasta), Sargramostim, GM-CSF (Leukine). In some cases patients should be treated in hospital and afterwards follow some rules (high hygiene, washing hands more often, avoiding contacts with ill people, avoiding some of the dental procedure). Thrombocytopenia is an abnormal drop in the number thrombocytes 150,000 ml 3 by normal range within 150, ,000. Thrombocytopenia can arise due to decreased production of platelets in the bone marrow or increased breakdown of platelets in the bloodstream, spleen, or liver. Thrombocytopenia is characterized by easy bruising and increased bleeding. Thrombocytopenia signs and symptoms may include easy or excessive bruising (purpura), petechiae, usually on the lower legs, prolonged bleeding from cuts, although serious bleeding appears with platelets count under 20,000, bleeding from your gums or nose, blood in urine or stools, unusually heavy menstrual flows, fatigue, enlarged spleen, jaundice, headache. Depending on the symptoms and platelet count treatment may include thrombocyte blood transfusion. Clinical trials are being initiated to find new approaches to reduce the risk of thrombocytopenia in the course of chemotherapy. By increased risk of thrombocytopenia anti-inflammatory drugs such as ibuprofen should be avoided; as well as alcohol, consumption.

16 16 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov 2. Нехематологични: Гаденето е най-тежкият страничен ефект на химиотерапията, но през последните години се наблюдава съществен напредък антиеметици по време на лечението и след него. Диарията е симптом, често налагащ промяна в дозата или прекъсване на лечението [3]. Дехидратацията често е следствие от диарията, загубата на апетита е вследствие от химиотерапията, но също и в резултат от самото онкологично заболяване. Както афтите в устата, така и промените във вкуса могат да предизвикат трудности при храненето. Ранички и афти в устата се развиват около седмица след началото на химиотерапията и търпят обратно развитие след като лечението приключи. Алопецията е по-скоро неудобство отколкото симптом, но въпреки това създава значителен стрес и дискомфорт на пациента. Според проучвания [4] косопадът за повечето пациенти е най-нежеланият страничен ефект на химиотерапията. Някои медикаменти е по-вероятно да предизвикат косопад в сравнение с други, а самият косопад може да варира от леко оредяване до тотална алопеция. Падането на косата обичайно започва около седмица след началото на химиотерапията, а косата започва да расте отново 6-8 седмици след завършването на химиотерапията. Умора и изтощение често са едни от найтежките странични ефекти на терапията [5]. За разлика от обикновената умора тази при химиотерапия често е описвана като умора, която не преминава след почивка, като целотелесна умора или чувство, че дори най-обикновените ежедневни дейности изискват огромно усилие. Започва по време на лечението и може да персистира до година след приключването. Първи стъпки за справянето с онкологично обусловената умора е да се разбере и приеме, че е обичайно и нормално за този период на лечение. Невротоксичност периферната невропатия е следствие от прилагането на някои медикаменти, които могат да предизвикат симптоми като скованост, изтръпване или парене в крайниците [6]. При рака на белия дроб това най-често се среща при лечение с Сisplatin, Navelbine (vinorelbine), Taxotere (docetaxel) и Taxol (paclitaxel). Тези симптоми могат да настъпят рано в хода на лечението и да изчезнат впоследствие или да се появят седмици до месеци след терапията, а в някои случаи да останат и постоянни. В ход са клинични проучвания за откриване на методи за превенция на периферната невропатия, свързана с цитостатичното лечение. На таблица 2 е представено резюме на NCI- CTCAE степента за някои странични реакции, обичайно наблюдавани в онкологията. 2. Non-hematologic: Nausea and vomiting are serious side effects of cancer therapy. It is important that nausea and vomiting are controlled so that the patient can continue treatment and have a better quality of life. They can occur before, during, or after treatment. Different drugs or doses are needed to prevent more nausea and vomiting. Diarrhea is one of the main chemotherapy side effects. Chemotherapy-induced diarrhea is a common problem, especially in patients with advanced cancer. The incidence has been reported to be as high as up to 80% of treated patients and can lead to dehydration. There are a few drugs recommended in guidelines: loperamide, deodorized tincture of opium and octreotide. Diarrhea is a symptom often leading to dose reductions and delay in treatment [3]. Stomatitis and mucositis, oral thrush and alteration in taste are associated with chemo- and targeted therapy and could cause eating problems. Alopecia is a transient but often psychologically devastating consequence of chemotherapy. According to different trials [4], for most of the patients hair loss is the worst adverse event they need to face. It usually starts round a week after chemotherapy infusion, yet hair starts to grow again 6 to 8 weeks after the last course of chemotherapy. Fatigue is defined as tiredness and lack of energy. For cancer patients this can be severe and last a long time. Cancer itself or its treatment can cause fatigue [5]. Fatigue from cancer treatment is often more intense than the feelings of being just tired and could remain even after taking rest, even routine activities are becoming diffi cult for patients. Neurotoxicity the chemotherapy induced peripheral neuropathy refers to symptoms like sharp, stabbing pain, and makes it diffi cult to perform normal routine tasks like touching cold things, buttoning a shirt, sorting coins in a purse, or walking [6]. These symptoms could start in the course of treatment and diminish after that, in some cases they remain constant. It is a reason for cancer patients to stop treatment. In lung cancer this is often observed in the treatment with Сisplatin, Navelbine (vinorelbine), Taxotere (docetaxel) and Taxol (paclitaxel). The following table summarizes the NCI-CTCAE severity grades for some oncologic AEs (Tabl. 2).

17 Странични ефекти от лекарственото лечение... Therapy related side effects in the treatment Таблица 2. NCI-CTCAE степени на хематологична и нехематологична токсичност Таble 2. NCI-CTCAE grade for hematologic and non-hematologic AEs (adapted) Странични реакции Степен 1 Степен 2 Степен 3 Степен 4 Степен 5 Adverse events Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Цитопении Cytopenias Анемия Hb < долна граница на нормата до 10.0 g/dl Hb < 10.0 g/dl до 8.0 g/dl Hb < 8.0 g/dl; индицирана хемотрансфузия Животозастрашаващи последствия; необходими спешни интервенции Смърт Anemia Hemoglobin (Hgb) < LLN 10.0 g/dl Hgb < g/dl Hgb < 8.0 g/dl Life-threatening consequences; urgent intervention indicated Death Неутропения Neutropenia Неутрофили < долна граница на нормата до 1500/mm 3 Neutrophils < 1500/mm 3 Неутрофили < 1500 дo 1000/mm 3 Neutrophils < /mm 3 Неутрофили < 1000 дo 500/ mm 3 Neutrophils < /mm 3 Неутрофили < 500/mm 3 Neutrophils < 500/mm 3 N/A Тромбоцитопения Thrombocytopenia Тромбоцити < долна гра ница на нормата до /mm 3 Platelet count < lower limit of normal range (LLN) to 75,000/mm 3 Тромбоцити < дo /mm 3 Thrombocytis < 75,000 to 50,000/mm 3 Тромбоцити < дo /mm 3 Thrombocytis < 50,000 to 25,000/mm 3 Тромбоцити < /mm 3 Thrombocytis < /mm 3 N/A Хепатални Hepatic Чернодробна недостатъчност Hepatic failure N/A N/A Asterixis; лека енцефалопатия; ограничения в грижите за себе си Asterixis; mild encephalopathy; limiting self care ADL Средна до тежка енцефалопатия; кома; животозастрашаващи последствия Moderate to severe encephalopathy; coma; lifethreatening consequences Смърт Death Ренални Renal Увеличение на креатинина Creatinine > от 1 до 1.5 от изходния; горна граница на нормата до 1.5 от горна граница на нормата > 1-1.5x baseline; upper limit of the normal range (ULN) to 1.5x ULN > от 1.5 до 3.0 от изходен; > 1.5 до 3.0 от горна граница на нормата > 1.5 to 3.0x baseline; > 1.5 to 3.0 ULN > 3.0 от изходен; > 3.0 дo 6.0 от горна граница на нормата > 3.0 baseline; > 3.0 to 6.0 ULN > 6.0 от горна граница на нормата > 6.0 ULN N/A Други Others Умора Fatigue Преминава в покой Disappears at rest Не преминава в покой, ограничение в ежедневните дейности Does not disappear at rest, limitations in daily physical activities Не преминава в покой; ограничение в самообслужването Does not disappear at rest, limitations in self service N/A N/A Фебрилна неутропения Febrile neutropenia N/A N/A Абсолютен неутрофилен бр. < 1000/mm 3 с еднокра т- но измерена температура > 38.3 C или температура 38.0 C за > 1 час ANC < 1000/mm 3 with a single temperature of > 38.3 C or a sustained temperature of > 38 C for more than one hour Животозастрашаващи последствия; необходими спешни интервенции Life-threatening consequences; urgent intervention indicated Смърт Death

18 18 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov Странични реакции Степен 1 Степен 2 Степен 3 Степен 4 Степен 5 Adverse events Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Фебрилитет 38.0 C до 39.0 C > 39.0 C до 40.0 C > 40.0 C, продължаваща 24 часа > 40.0 C, продължаваща > 24 часа Смърт Fever 38.0 C to 39.0 C > 39.0 C to 40.0 C > 40.0 C to 24 hours > 40.0 C to > 24 hours Death Инфекции и паразитози Infections and parasitoses Асимптоматична или леки симптоми; наблюдение; интервенции не се посочват Asymptomatic or mild; symptoms; observations only; intervention not indicated Умeрeна симптоматика; необходими минимални интервенции; ограничени инструментални ежедневни дейности Symptomatic; intervention required; Limited day-today activities Тежка или медицински сигнификантна, но не пряко животозастрашаваща; индицирана хоспитализация; ограничение в ежедневните дейности/самообслужването Severe and significant, but not directly life threatening, hospitalization required, impairment of daily routine activities Животозастрашаващи последствия; необходими спешни интервенции Life-threatening consequences, intervention required Смърт Death Инфузионни реакции Infusion reactions Леки, преходни реакции; прекъсване на интервенцията не е индицирано Mild, transient, infusion interruption not indicated Индицирано прекъсване, но отговаря на симптоматична терапия; индицирана е профилактична медикация Infusion interruption is indicated, recovery after symtomatic treatment, premedication indicated Удължена (неотговаряща бързо на симптоматичното лечение или прекъсването на инфузията); връщане на симптомите след кратко подобрение; необходима хоспитализация Prolonged (not responding promptly to symptomatic treatment or discontinuation of the infusion); symptoms are returning after a short improvement; hospitalization necessary Животозастрашаващи последствия; необходими спешни мерки Life-threatening consequences, intervention required Смърт Death Таблица 3. Токсичност на медикаменти при лечение на рак на белите дробове (DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8e) Таble 3. Cancer drug toxicity in the treatment of lung cancer (DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8e) Лекарство Клас Механизъм на действие Странични ефекти Параметри за мониториране Drug Type Mechanism of action Side effects Monitoring Bevacizumab (Avastin) VEGF инхибитор Монокланално антитяло, което се свързва и неутрализира VEGF Абдоминален дискомфорт, алопеция, констипация/ диария, образуване на фистули, ГИ перфорация, инфаркт, хипертония, хипокалиемия, нарушено зарастване на раните, левкопения, неутропения, миалгия, пулмонални хеморагии, протеинурия, тромбемболизъм, повръщане ПКК с ДКК, симтоми на ГИ перфорация/кървене, кръвно налягане дори след преустановяване приема на лекарството VEGF inhibitor A monoclonal antibody linking and neutralizing VEGF Abdominal discomfort, alopecia, constipation/ diarrhea, formation of fistulas, GI perforation, heart attack, hypertension, hypokalaemia, wound healing, leucopenia, neutropenia, myalgia, pulmonary hemorrhage, proteinuria, thromboembolism, vomiting Complete blood count, symptoms of GI perforation/bleeding, blood pressure even after discontinuation of drug Carboplatin Алкилиращ агент Alkylating Agent Инхибира ДНК синтеза, като образува ДНК cross-links Inhibits DNA synthesis forming DNA cross-links Хепатотоксичност, миелосупресия, нефротоксичност, невропатия, окуларна токсичност, ототоксичност, електролитни нарушения Hepatotoxicity, myelosuppression, nephrotoxicity, neuropathy, ocular toxicity, ototoxicity, electrolyte disturbances Серумен креатинин, уреен нитроген, креатининов клирънс, серумен Mg, Na, K, Ca, ПКК с ДКК, чернодробен функционален тест Serum creatine, BUN, creatinine clearance, serum Mg, Na, K, Ca, complete blood count, liver function test

19 Странични ефекти от лекарственото лечение... Therapy related side effects in the treatment Лекарство Клас Механизъм на действие Странични ефекти Параметри за мониториране Drug Type Mechanism of action Side effects Monitoring Cisplatin Алкилиращ агент Инхибира ДНК синтеза, като образува ДНК cross-links Хепатотоксичност, миелосупресия, нефротоксичност, невропатия, окуларна токсичност, ототоксичност, електролитни нарушения Серумен креатинин, уреен нитроген, креатиненов клирънс, серумен Mg, Na, K, Ca, ПКК с ДКК Alkylating аgent Inhibits DNA synthesis forming DNA cross-links Hepatotoxicity, myelosuppression, nephrotoxicity, neuropathy, ocular toxicity, ototoxicity, electrolyte disturbances Serum creatine, BUN, creatinine clearance, serum Mg, Na, K, Ca, complete blood count, liver function test Cetuximab (Erbitux) EGFR инхибитор Моноклонално антитяло, което се свързва за EGFR и инхибира кретъчния растеж, индуцира апоптозата, намалява продукцията на VEGF Абдоминална болка, акне-подобен обрив, болка в костите, объркване, констипация/диария, кашлица, кардиопулмонален арест, суха кожа, диспнея, умора, главоболие, хипомагнезиемия, инсомния, промени в ноктите, пруритус, повръщане Витални параметри по време на инфузията, серумен Mg, K и Ca, дерматологична токсичност Erlotinib (Tarceva) EGFR inhibitor ТК инхибитор Monoclonal antibody, binding EGFR and inhibiting cell growth, inducing apoptosis, reducing production of VEGF Инхибира фосфорилирането на ТК, асоциирана с EGFR Abdominal pain, acne-like rash, bone pain, confusion, constipation/diarrhea, cough, cardiopulmonary arrest, dry skin, dyspnea, fatigue, headache, hypomagnesaemia, insomnia, nail changes, pruritus, vomiting. Болка в костите, булозни и ексфолативни кожни промени, кашлица, кардиоваскуларни инциденти, диария, диспнея, увеличен INR, умора, треска, ГИ перфорации, главоболие, миалгия, хепатотоксичност, невропатия, пулмонална и ренална токсичност Vital parameters during infusion, serum Mg, K and Ca, dermatological toxicity. Чернодробен функционален тест, серумен креатинин, урея, креатининов клирънс, електролити, хидратация ТК inhibitor Inhibits TK phosphorylation associated with EGFR Bone pain, bullous and exfoliative skin changes, cough, cardiovascular events, diarrhea, dyspnoea, increased INR, fatigue, fever, GI perforations, headache, myalgia, hepatotoxicity, neuropathy, pulmonary and renal toxicity. Liver functional test, serum creatinine, urea, creatinine clearance, electrolytes, hydration. Etoposide PPT дериват Висока концентрация: лизиране на клетките, навлизащи в митоза; ниски концентрации: предпазва клетката от навлизане в профаза Алопеция, анорексия, диария, треска, хепатотоксичност, хипотония (с бързите инфузии), миелосупресия ПКК с ДКК, хемоглобин, албумин, витални показатели, чернодробен функционален тест PPT derivate High concentration: cell lysis; low concentrations: stopping cells to enter into the prophase Alopecia, anorexia, diarrhea, fever, hepatotoxicity, hypotension, myelosuppression Complete blood count with Differential count, hemoglobin, albumin, vital signs, liver function test. Gefitinib (Iressa) ТК инхибитор Инхибира фосфорилирането на ТК, асоциирана с EGFR Диария, хепатотоксичност, пулмонална токсичност, кожни реакции Функционален чернодробен тест, пулмонални симптоми ТК inhibitor Inhibits TK phosphorylation associated with EGFR Diarrhea, hepatotoxicity, pulmonary toxicity, skin reactions Complete blood count, hemoglobin, albumin, vital signs, liver function test Gemcitabine (Gemzar) Антиметаболит (пиримидинов аналог) Инхибира ДНК синтеза, като инхибира ДНК полимеразата и рибонуклеотидната редуктаза Алопеция, треска, хепатотоксичност, хемолитичен уремичен синдром, миелосупресия, пулмонална и ренална токсичност, обрив ПКК с ДКК, чернодробен функционален тест, серумен креатинин, урея, креатининов клирънс, серумен Mg, K и Ca Irinotecan Antimetabolite TOPO-I инхибитор TOPO-I inhibitor Inhibits DNA synthesis by inhibiting DNA polymerase and ribonucleotide reductase Инхибира TOPO-I, предизвиквайки обратимо едноверижно прекъсване на ДНК Inhibits TOPO-I, causing a reversible single-stranded DNA disruption Alopecia, fever, hepatotoxicity, hemolytic uremic syndrome, myelosuppression, pulmonary and renal toxicity, rash. Абдоминална болка, алопеция, холинергична токсичност (ринит, увеличена саливация, миоза, сълзене, диафореза, увеличена перисталтика), колит, диария, главоболие, хепатотоксичност, инсомния, миелосупресия, болка, пулмонална и ренална токсичност, слабост, вазодилатация Abdominal pain, alopecia, cholinergic toxicity (rhinitis, increased salivation, myose, lacrimation, diaphoresis, increased peristalsis), colitis, diarrhea, headache, hepatotoxicity, insomnia, myelosuppression, pain, pulmonary and renal toxicity, weakness, vasodilatation. Complete blood count with Differential count, liver function test, serum creatinine, urea, creatinine clearance, serum Mg, K and Ca ПКК с ДКК, хемоглобин, билирубин, електролити (при тежка диария), степен на хидратация, перисталтика Complete blood count with Differential count, hemoglobin, bilirubin, electrolytes (severe diarrhea), degree of hydration, peristalsis

20 20 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov Лекарство Клас Механизъм на действие Странични ефекти Параметри за мониториране Drug Type Mechanism of action Side effects Monitoring Paclitaxel Микротубулен инхибитор Инхибира микротубулната реорганизация, необходима за клетъчната пролиферация Абнормно ЕКГ, алопеция, артралгия, диария, едема, умора, хепатотоксичност, хипотония, миалгия, миелосупресия, невропатия ПКК с ДКК, витални показатели по време на инфузията Microtubule inhibitor Inhibits the microtubule reorganization required for cell proliferation Abnormal ECG, alopecia, arthralgia, diarrhoea, edema, fatigue, hepatotoxicity, hypotension, myalgia, myelosuppression, neuropathy Complete blood count, vital signs during infusion Vinblastine Винка алкалоид Инхибира микротубулното формиране, прекъсвайки клетъчното делене в метафаза Алопеция, болка в костите, констипация, хипертония, интестинална обструкция, миелосупресия, невротоксичност, туморна болка ПКК с ДКК, пикочна киселина Vinca alkaloide Inhibits microtubule formation by interrupting cell division in the metaphase. Alopecia, bone pain, constipation, hypertension, intestinal obstruction, myelosuppression, neurotoxicity, pain. Complete blood count, uric acid Vinorelbine (Navelbine) Винка алкалоид Инхибира микротубулното формиране, прекъсвайки клетъчното делене в метафаза Алопеция, констипация, умора, хепатотоксичност, интестинална обструкция, миелосупресия, невропатия, пулмонална и ренална токсичност Функционален чернодробен тест, ПКК с ДКК, нови пулмонални симптоми Vinca alkaloide Inhibits microtubule formation by interrupting cell division in the metaphase. Alopecia, bone pain, constipation, hypertension, intestinal obstruction, myelosuppression, neurotoxicity,pulmonal and renal toxicity. Functional liver test, complete blood count, new pulmonal symptoms Страничните ефекти на медикаментите оказват съществено влияние върху нагласата към терапията на самите пациенти и са важен фактор, влияещ върху качеството на живот и решението за провеждане на самото лечение (табл. 3). Нежеланите лекарствени реакции са предизвикателство в терапията на онкологичните заболявания и в частност в тази на рака на белия дроб и често са лимитиращ фактор за адекватно дозиране. Познаването на страничните ефекти и способите на съвременната медицина предоставят адекватни възможности за справяне с тях. Библиография: / References: 1. Miron I, Maria Moisa S, Lucaci L et al. Chemotherapy-related toxicity in childhood neoplasia. J buon 2014; 19: Kim JH, Dougherty PM, Abdi S. Basic science and clinical management of painful and non-painful chemotherapy-related neuropathy. Gynecol Oncol 2015; 136: Nie X, Liu D, Li Q, Bai C. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with lung cancer. J Geriatr Oncol 2013; 4: Table 3 is summarizing the side effects of drugs used in the treatment of lung cancer, which are seriously infl uencing the patients quality of life and attitude to treatment. AEs remain a challenge in cancer treatment in particular in that of lung cancer and they are often dose limiting. Knowing the causes is giving the possibility to manage them accurately. 4. McGarvey EL, Leon-Verdin M, Baum LD et al. An evaluation of a computer-imaging program to prepare women for chemotherapy-related alopecia. Psychooncology 2010; 19: Bhave M, Akhter N, Rosen ST. Cardiovascular toxicity of biologic agents for cancer therapy. Oncology (Williston Park) 2014; 28: Magge RS, DeAngelis LM. The double-edged sword: Neurotoxicity of chemotherapy. Blood Rev Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Проф. д-р Н. Чилингирова Клиника по медицинска онкология УСБАЛО София tschilingirova@gmail.com Correspondence address: Prof. N. Chilingirova Medical Oncology Clinic University Specialized Hospital for Active Treatment in Oncology Sofia tschilingirova@gmail.com

21 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXV, 4/2017 Vol. XXV, 4/ ПОЛИМИАЛГИЯ РЕВМАТИКА СЕГАШНО СЪСТОЯНИЕ НА ДИАГНОСТИЧНИЯ ПРОБЛЕМ Д. Димов Военномедицинска академия София POLYMYALGIA RHEUMATICA: THE PRESENT STATE OF THE DIAGNOSTIC PROBLEM D. Dimov Military Medical Academy Sofi a Резюме. Диагнозата полимиалгия ревматика (PMR) се основава на съчетани е на клинични признаци и параклинични изменения, никое от които не е патогномонично. За ограничаването на PMR от наподобяващите я болестни състоя ния са предложени редица диагностични/класификационни критерии. Въз основа на анализ на досегашните сравнителни проучвания може да се приеме, че кри териите на Nobunaga, EULAR/ACR (без сонография) и Chuang показват извест ни предимства пред другите. Лансираният като обещаващ по-голяма специфичност за PMR критерий на EULAR/ ACR (със сонография), засега оценяван нееднозначно, се нуждае от още контролни изпитвания. В практиката относително по-трудно остава разграничаването на PMR от ревматоиден артрит с късно на чало (след 50 год.), особено в серонегативна форма. Ключови думи: полимиалгия ревматика, диагностика, диагностични критерии, класификационни критерии Abstract. The diagnostics of polymyalgia rheumatica (PMR) is based on the combination of clinical symptoms and paraclinical changes, none of which is pathognomonic. For the discrimination of PMR from the mimicking it disease conditions a series of diagnostic/classifi cation crite ria is proposed. Based on analysis of the hitherto existing comparative examinations it could be considered that the criteria of Nobunaga, EULAR/ ACR (without sonography) and Chuang have some advantages over other criteria. The EULAR/ACR (with sonography) criterion, launched as promising bigger specifi city for PMR needs more control trials. Practice shows that discriminating PMR from rheumatoid arthritis with late onset (after the age of 50 years), particularly in its seronegative form, still remains relatively difficult. Key words: polymyalgia rheumatica, diagnostics, diagnostic criteria, classifi cation criteria PMR е болест, засягаща хора над 50-годишна възраст, характеризираща се с болка и скованост в проксималните отдели на раменния и тазовия пояс и във врата, придружени от общи признаци (отпадналост, анорексия, субфебрилитет, намаляване на телесната маса) и от повишени лабораторни показате ли за възпаление, която реагира благоприятно спрямо малки дози кортикостероиди (CS). Още първите описания на това ново за началото на 20 в. болестно състояние, наи менувано като сенилна ревматична подагра (Bruce), миалгичен синдром в напредналата възраст (Kersley), ризомиеличен псевдополиартрит (porestier), анартритен PMR is a disease involving people older than 50 years of age, characterized by pain and stiffness in the shoulder and pelvic girdles and neck, accompanied by general symptoms (malaise, anorexia, subfebrility, weight loss) and by increased laboratory indices of infl ammation which responds favorably to low doses of corticosteroids (CSs). Even the earliest descriptions of the new in the fi rst half of the 20th century disorder, named senile rheumatic gout (Bruce), myalgic syndrome in advanced age (Kersley), pseudopolyarthrite rhizomélique (Forestier), anarthritic syndrome

22 22 Д. Димов D. Dimov синдром, срещащ се у по-възрастните (Bagratuni), ревматична полимиалгия (Barber), отбелязват липсата при него на патогномоничен клиничен признак или на специфичен лабораторен или изобразителен показател. Това се потвърждава и от последвалите по-мащабни и по-продължи телни проучвания. Същевременно се очертава значителен кръг от заболявания, които повече или по-малко наподобяват PMR (табл. 1) [3, 19]. occurring in the elder (Bagratuni), and polymyalgia rheumatic (Barber), note the lack of a pa thognomonic clinical sign or specifi c laboratory or imaging fi nding that is also confi rmed by the following more extended and continuous studies. A considerable number of disorders more or less resembling PMR emerges simultaneously (Table 1) [3, 19]. Таблица 1. Болести, мимикриращи PMR Възпалителни ставни болести LORА (ЕORА), LoSpA, PsA, RS 3 PE Дегенеративни ставни болести OA (ом-, кокс-, гонартроза), спондилоза, CPDH Системни заболявания на съединителната тъкан, SLЕ, РМ, васкулити Неопластични заболявания Солидни неоплазми с костни метастази Миелом, лимфоми Вирусни (грип, Coxacкi, ECHO, EBV, HBV) Миофасциални синдроми (вкл. фибромиалгия) Ендокринни миопатии Хипо- и хипертиреоидизъм, остеомалация LORA (Late Oncet RA) = RA c късно начало и ЕOR A (Elderly Oncet RA) = RA c начало в напредналата възраст са синоними за RA, започващ след 50-годишна възраст. За предпочитане е използването на LORA, защото в литература та се среща и омонимът EORA (Early Oncet RA), т.е. ранен, пресен RА, независимо от възрастта, в която възниква. Table 1. Disorders mimicking PMR Inflammatory joint diseases EORA (LORA), LoSpA, PsA, RS 3 PE Degenerative joint diseases OA (om-, cox-, donarthrosis), spondylosis, CPDH Systemic connective tissue diseases, SLE, PM, vasculitides Malignant disorders Solid malignancies with osseous metastases Myeloma, lymphoma Viral diseases (grippe, Coxsackie, ECHO, EBV, HBV) Myofascial syndromes (incl. fibromyalgia) Endocrinic myopathies Hypo- and hyperthyroidism, osteomalacia LORA (Late Onset of RA) and EORA (Elderly Onset of RA) are synonyms for RA beginning after 50 years of age. It is preferable to use LORA to prevent misunderstanding with the homonym EORA (Early Onset of RA), which occurs in literature and means early, fresh RA, i.e., the age when it first manifests is relevant. ДИАГНОСТИЧНИ И КЛАСИФИКАЦИОННИ КРИТЕРИИ ЗА PMR Липсата на единична патогномонична особеност поражда идеята за подбиране на група показатели, които съвкупно биха подобрили разграничаването на PMR от мимикриращите я заболявания. Така, към края на миналия век би ват оповестени критериите на Bird и сътр. [2], Jones и Hazleman [21], Cnuang и сътр. [11], Healey [20] и Nobunaga и сътр. [27], представени като диагностични (табл. 2). От тях само тези на Bird и сътр. и на Nobunaga и сътр. са извлечени чрез съпоставяне на групи болни от несъмнена PMR спрямо пациенти с наподо бяващи PMR болести. Другите критерии, ако се използва сегашната терминология, са дело на експертна оценка. През последните десетилетия чрез модерните изобразителни методи магнитнорезонансна томография (MRT) [5, 7, 9, 12, 32, 33, 34], сонография (SG), [7, 9, 17, 18, 22, 23, 25] и позитронно-емисионна томография с компютърна DIAGNOSTIC AND CLASSIFICATION CRITERIA FOR PMR The lack of a single pathognomonic feature generates the idea to select a group of markers whose combined use could improve the demarcation of PMR from the illnesses which mimic it. So, near the end of the past century the criteria of Bird et al. [2], Jones and Hazleman [21], Chuang et al. [11], Healey [20] and Nobunaga et al. [27] presented as diagnostic ones, are published (Table 2). Among them, only these of Bird et al. and Nobunaga et al. are deri ved by juxtaposing groups of patients with indubitable PMR against diseases resembling PMR. The other criteria, if using the present ter minology, are an expert opinion s work. In the last decades by means of the modern imaging methods such as magnetic resonance imaging (MRI) [5, 7, 9, 12, 32, 33, 34], sonography (SG) [7, 9, 17, 18, 22, 23, 25] and positron emission tomography integrated with computed

23 Полимиалгия ревматика... Polymyalgia rheumatica Таблица 2. Диагностични критерии за PMR Table 2. Diagnostic criteria for PMR П Р И З Н А Ц И S I G N S възраст (год.) 1 age (years) двустранна болка в шия, рам./таз. пояс 2 bilateral pain at neck, shoulder/hip girdl сутрешна скованост 3 morning stiffness депресия и/или тел.т. 4 depressia and/or weight loss времетраене 5 duration СУЕ 6 ESR двустранна палп. болка в раменете 7 bilateral shoulder tenderness изключване на други диагнози 8 exclusion of other diagnoses бърз отговор спрямо CS 9 rapid response to CS Д И А Г Н О З А D I A G N O S I S Bird (1979) Jones (1981) Chuang (1982) Healey (1983) > > 50 рамене shoulders > 1 час > 1 hour + < 20 седм. 20 weeks 40 + рамене и тазов пояс shoulders and hip girdle + 2 мес. 2 monts > 30 и/или CRP > 6 > 30 and/or CRP > 6 2 от 3 2/3 30 мин. 30 min. 1 мес. 1 monts > поне 1 at least 1 > 1 час > 1 hour повишена elevated нормални RF и ANA normal RF and ANA + 20 mg 3/7 6/6 6/6 (1) и (8) + 3 от (2, 3, 6, 9) (1) and (8) + 3 from (2, 3, 6, 9) Nobunaga (1985) 2 от 3 2/3 > 2 седмици > 2 weeks > 40 нормални муск. eнзими normal muscle enzyms 4/4 томография (РЕТ-СТ) [4, 6, 13, 14, 35, 38], са получени данни, прецизно идентифициращи патоанатомичния субстрат на PMR: Синовит на става (раменна, тазобедрена, колянна, стерноклавикуларна); Бурсит (делтоиден/субакромиален, трохантерен, исхиоглутеален, интерспинозен); Тендовагинит (теносиновит): на дългата глава на m.biceps brachis на флексорите/екстензорите на китката и на пръстите, на m.tibialis poste rior, на флексорите/екстензорите на стъпалото. Честотата на отделните възпалителни увреди е онагледена в работа та нa Fasetti и сътр. [17] (фиг. 1). И в двата крайника най-често въвлечени са проксималните им отдели (стави и околоставни структури), в средните отдели лакътят остава интактен, но коляното се засяга, а дисталните участват доста по-рядко със синовит на стави (гривнена и глезенна) и теносиновити. Тендовагинитът на флексорите на пръстите на ръцете обуславя синдром на карпалния канал, а този на екстензорите т.нар. синдром RS 3 PE (Relapsing Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema), изявяващ се с оток по гърба на китката или стъпалото. Следва да се подчертае незасягането на малките стави (интер-, метакарtomography (PET-CT) [4, 6, 13, 14, 35, 38], data identifying the pathoanatomic substrate of PMR are obtained: Joint synovitis (glenohumeral, coxofemoral, knee); Bursitis (subdeltoid/subacromial, trochanteric, ischiogluteal, interspinous); Tenosynovitis (biceps long head, fl exors/ extensors of wrist and fi ngers, posterior tibial tendon, fl exors/extensors of the foot). The frequency of the particular infl ammatory lesions is illustrated in the study of Falsetti et al. [17] (Fig. 1). In both extremities the proximal areas (joints and periarticular structures) are most involved, in the medium areas the elbow remains intact but the knee is affected and the distal areas participate considerably more rarely: with synovitis of joints (wrist and ankle) and tonosynovitides. The tenosynovitis of the fi nger fl exors determines the carpal tunnel syndrome and this of the extensors the so-called RS 3 PE (relapsing seronega tive symmetrical synovitis with pitting edema) syndrome, demonstrating itself with edema on the back of wrist and foot. What should be empha sized is the noninvolvement of the small joints (inter-, metacarpo-

24 24 Д. Димов D. Dimov по-, метатарзофалангеални) и на ентезите, както и по-високата честота (в част от локализациите статистически значима) на сонографските спрямо физикалните находки. and metatarsophalangeal) and entheses and also the higher frequency of the sonographic fi ndings towards physical ones (statistically signifi cant in a part of the localizations). Процент на болните/percent of patients Фиг. 1. Честота на възпалителните увреди при PMR според клиничното и сонографското изследване Fig. 1. Frequency of inflammatory lesions in PMR according clinical and sonographic examination *p < 0,05, **p < 0,01, ns = not-sinificant (Falsetti and coll. [17]) Важно е да се знае, че ангажирането на синовнии, бурси и сухожилни обвивки не е патогномонично за PMR. То се среща и при RA, и при PsA, но с предимствено засягане на дисталните и средните отдели на крайниците [17]. През 2012 Г. EULAR и ACR въз основа на 6-месечно наблюдение на 125 болни от нововъзникнала (< 12 седмици) PMR и 169 пациенти с наподобяващи я болестни състояния представят Временни класификационни критерии за PMR в 2 варианта [15] (табл. З). Според първия вариант (без използване на SG) пациенти на възраст > 50 год. с двустранна болка в раменете и повишени СУЕ и/или CRP, ако съберат 4 от максималната оценка 6 на първите 4 показателя (сут решна скованост 45 мин, нововъзникнала тазобедрена болка, липса на дру го ставно засягане, негативни RF или ЛСРА) могат да бъдат класифицирани като PMR. При втория вариант, допълващ първия с 2 сонографски показателя, пациентите се класи- It is important to know that the engaging of synovias, bursas and tendon cavers is not pathognomonic for PMR; it occurs in RA and PsA, too, but with an advantageous engaging of the distal and media are as of the limbs [17]. In 2012, based on a 6-month prospective cohort study of 125 patients with new onset PMR and 169 non-pmr comparison subjects, EULAR and ACR present Provisional classifi cation criteria for PMR in two variants [15] (Table 3). According to the fi rst (without usage of SG) variant, the patients > 50-years old presenting with new onset bilateral shoulder pain and elevated ESR and/or CRP, if gathering score > 4 from the maximum 6 points (morning stiffness > 45 minutes, new onset hip pain, absence of peripheral joint involvement, unelevated RF or ACPA) can be classifi ed as having PMR. In the second variant, complementing the fi rst one with two sonographic fi ndings, the patients

25 Полимиалгия ревматика... Polymyalgia rheumatica фицират като PMR при събиране на 6 от максимума 8. При използване на SG сензитивността намалява от 68 на 66%, но се увеличава специфичността (78-81%). are classifi ed as PMR if they gather > 6 from the maximum 8 points. With the usage of SG the sensitivity decreases from 68% to 66%, however, the specifi city increases (78-81%). Таблица 3. Временни класификационни критерии на EULAR/ACR за PMR Tablе 3. EULAR/ACR provisional classification criteria for PMR Наличие на: възраст > 50 г., двустранна раменна болка, CRP и/или СУЕ Requirement: age > 50, bilateral shoulder aching, CRP and/or ESR сутрешна скованост > 45 мин morning stiffness > 45 min болка или ограничена подвижност в тазовия пояс hip pain or limited range of motion негативни RF или ACPA absence of RF or ACPA липса на друго ставно засягане absence of other joint affection сонографски възпалителни изменения в двете рамена* sonographic inflammatory changes at both shoulder* сонографски възпалителни изменения в 1 рамо и 1 тазобедрена става** sonographic inflammatory changes at least one shoulder and one hip joint** категоризация като PMR categorized as having PMR без SG without SG (0-6) със SG with SG (0-8) *двустранно делтоиден бурсит, бицепсов тендовагинит или гленохумерален синовит **едно рамо със субделтоиден бурсит и/или бицепсов тендовагинит и/или гленохумерален синовит плюс едностранен коксосиновит и/или трохантеров бурсит *both shoulder with subdeltoid bursitis, biceps te nosynovitis or glenohumeral synovitis **at least one shoulder with subdeltoid bursitis and/or biceps tenosynovitis and/or glenohumeral synovitis and at least one hip with synovitis and/ or trochanteric bursitis СРАВНИТЕЛНА ОЦЕНКА НА КРИТЕРИИТЕ ЗА PMR Досега са публикувани 7 сравнителни проучвания: първите 3 [3, 27, 40] само на ранните, т.нар. диагностични критерии, а следващите 4 [26, 27, 37, 39] включват и класификационните критерии на EULAR/ACR без и със SG (означавани по-нататък за по-кратко като EA-I и ЕА-II). На табл. 4 и 5 са представени цифровите оценки (в %) на сензитивността и специфичността на критериите според отделните проучвания. В низходящ ред се полу чават следните подреждания: (табл. 4 и 5): Сензитивност: Bird > EA-II > EA-I > Jones > Chuang > Nobunaga > Healey; Специфичност: Jones > Nobunaga > Healеу > Chuang > EA-II > EA-1 > Bird. Поради противоположните разположения на критериите в двете класира ния, като оптимален е предложен показателят точност (accuracy), определян ка то полусбор от двата показателя [27] или COMPARATIVE EVALUATION OF THE CRITERIA FOR PMR Up to now 7 comparative studies are published: with the fi rst three of them [3, 27, 40] covering only the early, or the so-called diagnostic criteria, and the next four [26, 29, 37, 39] including also EULAR/ACR classification criteria (without and with SG), which are referred in this text as EA-I and I EA-II. In tables 4 and 5 the digital estimations (in %) of sensitivity and specificity of criteria according to the particular studies are presented. The following classifi cations are obtained in descending order: Sensitivity: Bird > EA-II > EA-I > Jones > Chuang > Nobunaga > Healey; Specifi city: Jones > Nobunaga > Healey > Chu ang > EA-II > EA-I > Bird. On the account of the opposite locations of the criteria in the two classifi cations, the index accuracy, calculated as a semi-sum of both indices [27] or graphically by means of the AUC (areas under the

26 26 Д. Димов D. Dimov графично чрез АUC (Area Under the Curve) [26, 29] (табл. 6). Така се формира ново подреждане: Точност: Nobuniaga > EA-II > EA-I > Chuang > Jones > Healey > Bird. Получените резултати показват критериите на EULAR/ACR като равно стойни по разграничителна способност на тези на Nohunaga и Chuang и с леко предимство пред останалите. За отбелязване е, че и 4-те критерия не включ ват показателя бърз ефект на малки дози CS, преценявайки го като недоста тъчно характерен само за PMR. На получената висока точност на EA-II трябва да се гледа с резервираност, защото тя е изследвана само в 2 проучвания [26, 29], които дават еднаква оценка на сензитивността, но коренно противоположна на специфичността. Точността на първоначалната диагноза PMR, поставена чрез критерии те EA-I и ЕА-II, е проконтролирана в рамките на 6 мес. [15] и 12 мес. [26, 29], като бива отхвърлена съответно в 7,8%, 2,0% и 1,2% от случаите. На блюдавано е и обратното явление в течение на 6 мес. 6,2% от контролите (nonpmr) са прекласифицирани като PMR [15]. Корекции на диагнозите са се наложили и в проспективно проучване, използващо критериите на Bird, за 2 год. 6,1% от началните диагнози PMR са се променили в LORA, а в 20,8% LORА са прекласифицирани на PMR. Табл. 4, 5 и 6 дават представа за възможностите на критериите за диференциране на PMR от сборни контролни групи. При подразделяне на последни те на RA и на всички останали, извършено в 3 от проучванията [15, 26, 29], точността на разграничаване на PMR намалява спрямо първата подгрупа, а се повишава спрямо втората. При разделяне на RA на серопозитивен и серонегативен критериите EA-I и ЕА-II диференцират PMR в 100% спрямо серопози тивния, но само 55% при серонегативния RA [29]. curve) [26,29] has been proposed as optimum. So, a new classification is formed (Table 6): Accuracy: Nobunaga > EA-II > EA-1 > Chuang > Jones > Healey > Bird. The obtained results present the EULAR/ ACR criteria as having an equal discrimination possibility to these of Nobunaga and Chuang and a slight advantage over the other criteria. It must be pointed out that all four criteria do not include the factor of rapid effect of small CSs doses, assessing it as insignifi cantly characteristic only for PMR. The received high accuracy of EA-II should be taken with alertness, because it has been tested only in two studies [26, 29], which give an equal evaluation of sensitivity, however, radically opposite one of specificity. The accuracy of the initial diagnose PMR, made by EA-I and EA-II criteria, is controlled within 6 months [15] and 12 months [26, 29] and rejected in 7.8%, 2.0% and 1.2% of the cases, respectively. The opposite phenomenon is also seen in the course of 6 months 6.2% of the controls (non-pmr) are reclassified as PMR [15]. Corrections of the diagnoses are necessary also in a prospective study using the Bird s criteria over two years 6.1% of the initial diagnoses PMR are altered to LORA and in 20.2% LORA is reclassifi ed to PMR. Tables 4, 5 and 6 give an idea about the possibilities for a differentiation of PMR from mixed control groups. Under separation of the controls in RA and all comparison subjects made in two of the studies [15, 26, 29] the accuracy of the EULAR/ACR criteria for differentiation decreases towards the fi rst subgroup and increases to the second. Under separation of RA in seropositive and seronegative EA-I and EA-II demarcate PMR in 100% towards seropositive and only in 55% to seronegative RA [29]. Таблица 4. Сензитивност на отделните критерии за PMR според наличните сравнителни проучвания Tablе 4. Sensitivity of the particular criteria for PMR according to the available comparative investigations Проучване/Investigation Критерии/Criteria Bird Jones Chuang Healey Nobunaga EA-I EA-II Nobuniaga [27] 100,0 48,0 89,7 42,9 93,1 Bird [3] 99,5 84,5 93,3 67,8 Zakout [40] 94,7 43,6 56,4 51,1 Weigand [37] 87,0 83,3 40,7 66,7 85,2 81,5 Macchioni [26] 89,2 63,1 77,0 80,3 58,2 92,6 92,6 Yokoe [39] 78,0 81,1 Ozen [29] 94,0 47,4 80,5 48,1 73,7 89,5 91,3 94,1 74,0 73,6 57,8 73,2 87,1 88,4 X

27 Полимиалгия ревматика... Polymyalgia rheumatica Таблица 5. Специфичност на отделните критерии за PMR според наличните сравнителни проучвания Tablе 5. Specificity of the particular criteria for PMR according to the available comparative investigations Критерии/Criteria Проучване/Investigation Bird Jones Chuang Healey Nobunaga EA-I EA-II Nobunaga [27] 60,2 100,0 95,0 100,0 98,0 Zakout [40] 31,3 98,5 91,0 98,5 Macchioni [26] 40,2 96,7 81,5 81,5 97,8 81,5 91,3 Yokoe [39] 14,3 57,1 Ozen [29] 50,0 93,7 88,0 89,4 83,1 57,7 52,0 X 45,4 97,2 74,0 92,3 93,0 65,4 71,6 Таблица 6. Точност на отделните критерии за PMR според наличните сравнителни проучвания Tablе 6. Accuracy of the particular criteria for PMR according to the available investigations Критерии/Criteria Проучване/ Investigation Bird Jones Chuang Healey Nobunaga EA-I EA-II Nobunaga [27] 81,1 74,0 92,3 71,4 95,5 Zakout [40] 63,0 71,0 73,7 74,8 Macchioni [26] 64,7 79,9 79,2 80,9 78,0 87,0 91,9 Yokoe [39] 46,1 69,1 Ozen [29] 72,0 70,5 84,2 68,7 78,4 73,6 71,6 X 70,2 73,8 75,1 73,5 83,9 76,5 81,7 ДИЛЕМА: PMR LORA/EORA Затрудненото разграничаване на двете заболявания се обуславя от сходството на клиничните им картини. За разлика от RA, развиващ се в по-ранна (< 50 год.) възраст, LORA/EORA започва по-често остро, съпроводен от системни признаци (фебрилитет, миалгия, загуба на тегло), като ставното засягане (често олигоартикуларно) включва не само малки, но и големи стави раменни, тазобедрени, колянни [1, 10, 17, 30], т.е. показва образ, твърде близък до PMR. СУЕ и CRP са повишени в сигнификантно по-ниска степен, от колкото при PMR при групова съпоставка, но поради значителното разсейване на индивидуалните стойности в групите това не подпомага диагнозата при отделния болен [15, 26, 29]. Положителни резултати за RF (референтно в 5% при цялата популация, но в 12-17% при индивидите над 50 год.) се установяват в 41-67% при LORA/EORA и само в 2-10% при PMR [15, 24, 26, 29]. Видно е, че отрицателните ре зултати са по-типични за PMR, но такива се срещат и в значителна част от LORA/EORA. Положителните резултати пък не свидетелстват категорично само за LORA/EORA, защото могат да бъдат и физиологична за възрастта находка при PMR. Твърди DILEMMA: PMR LORA/EORA The difficult differentiation of both diseases is conditioned by the similarity of their clinical pictures. Unlike the RA, developing at a lower age (< 50 years), LORA/EORA most often has an acute onset accompanied by system symptoms (febrility, myalgia, weight loss) and with a joint affection (most frequently oligoarthriticular) including not only small but also big joints (shoulder, coxofemoral, knee) [1, 10, 17, 30], i.e., it presents a picture close to PMR. ESR and CRP are elevated in signifi cantly lower degree than in PMR under a group comparison, however, on the account of the signifi cant dispersion of the individual results in the groups this fact does not aid the diagnosis in the occasional patient [15, 26, 29]. Positive results for RF (referently in 5% of the general popu lation out in 12-17% of the aged healthy subjects) are found in 41-67% of LORA/ EORA and only in 2-10% of PMR cases [15, 24, 26, 29]. It is obvi ous that the negative results are more typical for PMR, however, such fi ndings occur in a considerable part of LORA/EORA as the so-called seronegative form. The positive results do not testify categorically only to LORA/EORA because they could be also physiological for this age fi n dings in

28 28 Д. Димов D. Dimov се [30], че по-ниските титри на RF са присъщи за PMR, а по-високите за LORA/EORA. По-голяма сигурност предлага изследването за антитела срещу ССР (АСРА), което открива такива в 0-1,0% от общата популация, в 42-65% при LORA/EORA и в 0-1,4% при PMR [24, 26, 29, 32, 41]. Положителният резултат практически отхвърля възможността за PMR и потвърждава наличието на LORA/ЕORА, но отрицателният все пак оставя вероятност за серонетативна форма на LORA/EORA, констатирана в несъмнено потвърдени случаи на това заболяване [15, 24, 29]. MRT, SG и PEI-CТ още в началото установяват характерните за PMR изменения в синовии, бурси и сухожилни влагалища, но аналогични находки, макар и по-рядко, са констатирани и при LORA/EORA, т.е. разликите между двете заболявания са количествени, а не качествени. При LORA/EORA обаче се намират възпалителни изменения и в малките стави на крайниците и на ентезите, каквито липсват при PMR [4, 5, 9, 12, 17, 26], а това вече е качествена разлика, с голяма диференциалнодиагностична значимост. Вземайки предвид значителното припокриване между наличие и/или липса на клинични и параклинични находки при двете заболявания, става разбираемо защо в отделни случаи до вярната диагноза се стига след различно дълъг период на неефективно лечение, произтичащо от неточна първоначална диагноза. PMR. It is affirmed [30] that the lower titers of RF are inherent to PMR and the higher to LORA/EORA. A bigger certainty is proposed from the examination for antibodies to CCP (ACPA), which detects such ones in 0-1.0% of the general population, in 42-65% of LORA/EORA and in 0-1.4% of PMR [24, 26, 29, 32, 41]. The positive result practically rejects the possibility of PMR and confi rms the availability of LORA/EORA, however, the negative result still leaves a possibility of a seronegative form of LORA/ EORA, ascertained in undoubtedly confi rmed cases of this disease [15, 24, 29]. At the very beginning MRT, SG and PET-CT ascertain the changes characteristic of PMR in synovias, bursas and tendon cover, but analogical fi ndings, although more rarely, are detected in LORA/EORA, too, i.e., the differences between the two diseases are quantitative, not qualita tive ones. In LORA/EORA, however, there are infl ammatory alterations also in the small joints of the limbs and in the entheses, which are missing in PMR [4, 5, 9, 12, 17, 26] and that is a qualitative difference with a great differential diagnostic signifi cance. Taking into account the considerable overlap between availability or lack of clinical and paraclinical fi ndings in both disorders, it is comprehensible why in particular cases the true diagnosis is achieved after a differently long period of ineffi cient treatment resulting from the incorrect initial diagnostics. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Поради липсата на патогномонична клинична или параклинична особе ност използването на критерии (групи от показатели) подпомага значително разграничаването на PMR от множеството наподобяващи я болестни състояния. В това отношение критериите на Nobunaga, EULAR/ACR (без SG) и на Chuang показват известни предимства пред другите критерии. За отбелязване е, че и трите не разчитат на ефекта на малките дози. Лансираният като по-специфи чен за EULAR/ACR (c използване на SG) критерий поради досегашните нееднозначни отзиви се нуждае от още контролни изпитвания. Относително по-трудно остава разграничаването на PMR от RА, започващ след 50-годишна възраст особено в серонегативна форма. CONCLUSION On the account of the lack of a pathognomonic clinical or paracli nical feature the usage of criteria (groups of indicators) assists con siderably the discrimination of PMR from the great number of resembling it affections. In this respect, the criteria of Nobunaga, EULAR/ACR (without SG) and Chuang manifest certain advantages over the other cri teria. It should be noted that all three do not count on the effect of the CSs small doses. The criterion of EULAR/ACR (with usage of SG), launched as offering more specifi city for PMR, in view of the ambiguous comments, received up to date, needs more control trials. Relatively more diffi cult remains the discrimination of PMR from RA beginning over 50 years of age, particularly in its seronegative form.

29 Полимиалгия ревматика... Polymyalgia rheumatica Библиография: / References: 1. Arnold, M.B., V.P. Bykerk, G. Boire et al. Are there differences between young and old-onset early inflammatory arthritis and do these impact outcomes? An analysis from the CATCH cohort. Rheumatology, 53, 2014, Bird, H.A., W. Esselinckx, St.J. Dixon et al. An evaluation of crite ria for polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 38, 1979, Bird, H.A., B.F. Leeb, C.M. Montecueco et al. A comparison of the sensitivity of diagnostic criteria for polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis. 04, 2005, Blockmans, D, L. Ceuninck, S. Vanderschueren et al. Repetitive 18-fl uorodeoxyglucose positron-emission tomography in isolated polymyalgia rheumatica: a prospective study in 35 patients. Rheumatology, 46, 2007, Camellino, D., F. Paparo, G. Zampogna et al. Do clinical symptoms in the girdles of polymyalgia rheumatica patients correlate with intensity of FDG uptake? Ann. Rheum. Dis., 73, 2014, Abstracta EULAR 2014, 0P Camellino, D., F. Paparo, S. Morbell et al. Interspinous bursitis is common in polymyalgia rheumatica but is not associated with spinal pain. Arthritis Res. Ther., 16, 2014, Cantini, C., J. Olivieri, C. Salvarani et al. Shoulder ultrasonography in the diagnosis of polymyalgia rheumatica: a case-control study. J. Rheumatol., 28, 2001, Cantini, P., C. Salvarani, J. Olivieri et al. Infl ammed shoulder struc tures in polymyalgia rheumatica with normal erythrocyte sedimentation rate. Arthritis Rheum., 44, 2001, Cantini, P., L. Niccoli, C. Nannini et al. Infl ammatory changes of hip synovial structures in polymyalgia rheumatica. Clin. Exp. Rheumatol., 23, 2005, Caporali, R. Polymyalgia rheumatica and elderly-onset rheumatoid arthritis: now to diagnose at the begining. Ann. Rheum. Dis., 70, 2011, EULAR, 2011, SP Chuang, T.Y., G.G. Hunder, D.M. Ilstrup et al. Polymyalgia rheumatica. A 10-year epidemiologic and clinical study. Ann. Intern. Med., 97, 1982, Cimmino, M.A., M. Parodi, G. Zampogne et al. Polymyalgia rheumatica with extensor tendon tenosynovitis but not with synovitis of the hands: a magnetic resonance imaging study. Rheumatology, 50, 2011, Cimmino, M.A., D. Camrllino, F. Paparo et al. High frequency of capsu lar knee involvement in polymyalgia rheumatica/ giant cell arthritis patients studied by positron emission tomography. Rheumatology, 52, 2013, Corica, M.E., A.F. Leon, M.P. Sarmiento et al. PET/CT scan in polymy algia rheumatica: a prospective study of 26 patients. Ann. Rheum. Dis., 72, 2013, EULAR 2013, SAT Dasgupta, B., Cimmino M.A., H. Maradit-Kremers et al provisio nal classifi cation criteria for polymyalgia rheumatica: a European Lea gue against Rheumatism/American College for Rheumatology collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis., 71, 2012, Evcik, D. An overview of late-onset rheumatoid arthritis. Turk J. Rheumatol, 28, 2013, Falsetti, P., B. Frediani, L. Storri et al. Evidence for synovitis in active polymyalgia rheumatica: sonographic study in a large series of patients. J. Rheumatol., 29, 2002, Falsetti, P., C. Acciai, A. Volpe et al. Ultrasonography in early as sessment of elderly patients of polymyalgic symptoms: a role in predic ting diagnostic outcome? Scand. J. Rheumatol., 40, 2011, Gonzalez-Gay, M. A. The spectrum of disorders mimicking polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 69, 2010, suppl. 3, EULAR 2010, abstr. 8P Healey, L.A. Long-term follow-up of polymyalgia rheumatica: evidence for synovitis. Semin. Arthritis Rheum., 13, 1984, Jones J.G., B.L. Hazleman. Prognosis and treatment of polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 40, 1981, Kume K., K. Amano, S. Yamada et al. Interspinous bursitis evolution by ultrasound should be added to 2012 provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 74, 2015, EULAR 20I5. abstr. AB Kume, K., K. Amano, S. Yamada et al. Interspinous bursitis evaluation by ultrasound is very useful for diagnosis of polymyalgia rheumatica ex tension study. Ann. Rheum. Dis., 75, 2016, EULAR 2016, abstr. 0P Lopez-Hoyos, M., R. de Alegria, R. Blanco et al. Clinical utility of anti-ccp antibodies in the differential diagnosis of elderly-onset rheu matoid arthritis and polymyalgia rheumatica. Rheumatology, 43, 2004, Macchioni, P., M.G. Catanoso, M. Pipitone et al. Concise report: lon gitudinal examination with shoulder ultrasound of patients with polymyalgia rheumatica. Rheumatology, 48, 2009, Macchioni, P., L. Boiardi, M. Catanoso et al. Performance of the new 2012 EULAR/ACR classifi cation criteria for polymyalgia rheumatica: com parison with the previous criteria in a single-centre study. Ann. Rheum. Dis, 73, 2014, Nobunaga, M., K. Yoshiora, M. Yasuda et al. Clinical studies of polymyalgia rheumatica. A proposal of diagnostic criteria. Jpn. J. Med., 28, 1989, Owen, C.E., A.H. Poon, S.T. Lee et al. PET/MRI fusion demonstrates hamstring peritendonitis in patients with polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 73, 2016, EULAR 2016, FRIG Ozen, G., N. Inanc, A.U. Unal et al. Assessment of the new 2012 EULAR/ACR clinical classifi cation criteria for polymyalgia rheumatica: prospective multicentre study. J. Rheumatol., 43, 2016, Pease, C.T., G. Haugeberg, A.W. Morgan et al. Diagnosing late onset rheumatoid arthritis, polymyalgia rheumatica and temporal arteritis in patients with polymyalgic symptoms. A prospective longterm evaluation. J. Rheumatol., 32, 2005, Pease, C.T., G. Haugeberg, B. Montague et al. Polymyalgia rheumatica can be distinguished from late onset rheuma-

30 30 Д. Димов D. Dimov toid arthritis at baseline: results of a 5-yr prospective study. Rheumatology, 48, 2009, Salvarani, C., F. Cantini, I. Olivieri et al. Proxymal bursitis in active polymyalgia rheumatica. Ann. Intern. Med., 127, 1997, Salvarani, C., L. Barozssi, F. Cantini et al. Cervical interspinous bursitis in active polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 67, 2008, Salvarani, C, L. Barozzi, L. Boiardi et al. Lumbar interspinous bursitis in active polymyalgia rheumatica. Clin. Exp. Rheumatol., 31, 2013, Sondag, M., X. Guillot, F. Verhoeven et al. Utility of fl uorodeoxy-glucose positron emission tomography for the diagnosis of polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 73, 2014, EULAR 2014, abstr. AB Van Schaardenburg, D., A. M. Lagaay, H.G. Otten et al. The relation between class-specific serum rheumatoid factors and age in the general population. Br. J. Rheumatol., 32, 1993, Weigand, S., B. Ehrenstein, M. Fleck et al. Joint involvement in patients with early polymyalgia rheumatica using highresolution ultrasound and its contribution to the EULAR/ACR 2012 classifi cation criteria for polymyalgia rheumatica. J. Rheumatol., 41, 2014, Yamashita, H., K. Kubata, Y. Takahashi et al. Similarities and differences in fl uorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography fi ndings in spondyloarthropathy, polymyalfi a rheumatica and rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 80, 2013, Yokoe, M. The comparison of diagnostic accuracy between EULAR/ACR provisional classifi cation for PMR and other criterion. Ann. Rheum. Dis., 73, 2014, EULAR 2014, abstr. SAT Zakout, S. et J. Kirwan. Different diagnostic criteria in the diagnosis of polymyalgia rheumatica. Ann. Rheum. Dis., 69, 2010, supppl. 3, EULAR 2010, abstr. TH Zanten, van A. et al. Presence of anticitrulunated protein antibodies in a large population based cohort from the Netherlands. Ann. Rheum. Dis, 76, 2017, Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Проф. д-р Детелин Димов, дмн Военномедицинска академия Ул. Св. Георги Софийски София Correspondence address: Prof. Detelin Dimov, MD, DMedSc Military Medical Academy 3 Sv. Georgi Sofiiski 1606 Sofia

31 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXV, 4/2017 Vol. XXV, 4/ ФАРМАКОГЕНОМИКА И ЛЕКАРСТВЕНА РЕЗИСТЕНТНОСТ В ОНКОЛОГИЯТА Н. Чилингирова 1, Н. Чилингиров 2 1 Клиника по медицинска онкология, УСБАЛО София 2 Клиника по кардиология, Аджибадем Сити Клиник Токуда болница София PHARMACOGENETICS AND DRUG RESISTANCE IN ONCOLOGY N. Chilingirova 1, N. Chilingirov 2 1 Medical Oncology Clinic, University Specialized Hospital for Active Treatment in Oncology Sofi a 2 Сardiology Department, Acibadem City Clinic Tokuda Hospital Sofi a Резюме. Лечението на онкологичните заболявания се базира на мултидисциплинарен подход, включващ хирургия, лъче-, таргетна- и хормонотерапия. Предизвикателство пред лекарственото лечение е развитието на резистентност към прилаганото лечение. Различни цитотоксични медикаменти селективно се насочват към активно делящите се клетки, като различните им групи включват медикаменти с различен механизъм на действие. Лекарствената резистентност се дефинира като недостатъчен отговор в инхибирането на туморния растеж. Може да бъде унаследен в субпопулация от хетерогенни ракови клетки или да отразява клетъчен отговор вследствие излагане на лекарството, т.е. резистентността варира. Друго предизвикателство в терапията са фaрмакогенетичните различия при всеки отделен пациент. Тази статия разглежда лекарствената резистентност и ролята на фармакогеномиката в онкологичната практика, като се фокусира върху генетичните ѝ аспекти. Ключови думи: онкология, лекарствена резистентност, фармакогеномика Abstract. Treatment in oncology is based on a multidisciplinary approach, including surgery, radiotherapy, targeted and chemotherapy and hormone therapy. A huge challenge in the treatment area is the development of drug resistance in the course of therapy. Various cytotoxic drugs with a different mechanism of action are selectively targeting the actively dividing cells. Drug resistance could be defined as an insuffi cient response in inhibiting tumor growth. It may be inherited in a subpopulation of heterogeneous cancer cells or it could reflect the cellular response as a result of exposure to the drug. Cancers have the ability to develop resistance to traditional therapies, and the increasing prevalence of these drug resistant cancers necessitates further research and treatment development. Another challenge in therapy are pharmacogenetic differences in the individual patient. This paper examines drug resistance and the role of pharmacogenomics in oncology and focuses on its genetic aspects. Key words: oncology, drug resistance, pharmacogenomics С 14.1 млн. нови случая годишно и 8.2 починали за същия период онкологичните заболявания заемат едно от водещите места на социално значимите заболявания на нашето съвремие [1]. Ракът бива често дефиниран като абнормен растеж, дължащ се на неконтролируема пролиферация, липса на диференциация, безсмъртие и невъзможност за апоптоза. Неконтролираната пролиферация естествено води до образуването на тумор. Въпреки че все още лечението на рака е терапевтично предизвикателство, особено в крайните му стадии, съвременната онкологична With 14.1 million new cases yearly and 8.2 deaths for the same period, cancer has become one of the most socially signifi cant diseases of our time [1]. Cancer is often defi ned as abnormal cell growth due to uncontrollable proliferation, lack of differentiation, immortality of cancer cells and inability for apoptosis. Uncontrolled proliferation leads to formation of a tumor. Although cancer treatment is still a therapeutic challenge especially in its fi nal stages, modern oncology practice has (alongside the already established standard cytotoxic treatment regiments) also different

32 32 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov практика разполага редом с вече утвърденото стандартно цитотоксично лечение и с различни терапевтични възможности (таргетни терапии) на база на все по-доброто познаване на сигналните пътища в туморната клетка [2]. Променящият се алгоритъм на лечение на онкологичните заболявания дава нова надежда за подобряване на лечебните резултати. Независимо от завладелия ни оптимизъм, реалистично трябва да дискутираме въвеждането на молекулните биомаркери в клиничната практика. Необходима е преценка за цена, ефект, критерии, определящи групи пациенти. Само след сериозен, подкрепен от клинични проучвания отговор на тези въпроси туморният геном ще стане част от рутинната клинична дейност при рака на белия дроб. След приключване на Човешкия геномен проект през 2000 г. се сформираха международни екипи от Канада, Китай, Япония, Нигерия, Англия и САЩ с цел да се определят генетични варианти, които са свързани със здраве, болестни състояния или отговор към лекарства и други екзогенни фактори. През 2002 г. те инициираха HapMap проекта, реализиран във фаза I (която приключва през 2005 г.), фаза II (2007 г.) и фаза III (2009 г.). Така чрез фармакогенетични изследвания вече са идентифицирани много гени, отговорни за отговора към лечение. Фармакогенетиката се използва за идентифициране на оптималната доза на лекарството за всеки отделен пациент [3]. Дозирането на медикаментите обикновено се основава на фактори като възраст, тегло, чернодробна и бъбречна функция, на телесна повърхност съгласно определени формули, но въпреки това за пациент, който например метаболизира лекарствата твърде бързо, обичайната доза не би била достатъчна. Точно обратното, при хора, чиито ензими разграждат лекарствата по-бавно, плазмената концентрация на същите остава по-висока и може да се нуждаят от по-ниска доза, за да се избегне изявата на тежка токсичност. В такива случаи фармакогенетичният тест би спомогнал за избягването на тези несъответствия и за поточното дозиране на медикамента. Фармакогенетиката е особено застъпена и при таргетната терапия за определяне на найточния терапевтичен режим при определен тумор [4]. Дори тумори от един и същи тип се различават генетично. По своята характеристика ракът е генетично заболяване, но повечето генетични разлики между раковите и здравите клетки не се унаследяват, те акумулират в хода на развитието therapeutic options (such as targeted therapies) based on the better understanding of signaling pathways in the cancer cell [2]. The changing algorithm in oncology treatment provides a new hope for improved treatment outcomes. Regardless of our conquered optimism, we have to realistically discuss the introduction of molecular biomarkers into clinical practice. A cost-benefi t judgment and criteria that defi ne patient groups are needed. Only after a careful review of these points, the signifi cance of tumor genome analysis will become part of routine clinical practice for lung cancer. After the end of the Human Genome Project in 2000, international teams from Canada, China, Japan, Nigeria, the United States and the United States started identifying genetic variants that are related to certain diseases or response to treatment. In 2002, the HapMap project was launched in Phase I (2005), Phase II (2007) and Phase III (2009) trials. Thus, many genes responsible for response to treatment have already been identified by pharmacogenetic research. Pharmacogenetics is used to identify the optimal dose of the drug for each individual patient [3]. Dosage is usually based on factors such as age, weight, liver and kidney function, body surface area (based on certain formula), but for instance for a patient who metabolizes drugs too quickly, the usual dose would not be suffi cient. On the other side, by patients, whose enzymes break down medication more slowly, the plasma levels of these drugs remain higher and a reduced dose might be required to avoid the occurrence of severe toxicity. In such cases, the pharmacogenomic testing would help to prevent toxicity and to more accurately dispense the drug. Pharmacogenetics is in particular very important for targeted therapy to determine the most appropriate therapeutic regimen for every type tumor [4]. Even tumors of the same type differ genetically. Based on its characteristics, cancer is a genetic disease, but most genetic differences between cancer and healthy cells are not inherited, they accumulate in the course of its development. In cancer treatment pharmacogenetic tests are used to identify patients who have the biggest chance to respond to certain therapy, a more accurate individual treatment by reducing serious

33 Фармакогеномика и лекарствена резистентност... Pharmacogenetics and drug resistance му. При лечението на онкологични заболявания фармакогенетичните тестове се използват за определяне на пациентите, които имат най-голям шанс да отговорят на определена терапия, за по-точно индивидуално лечение и спомагат за намаляването на нежелани лекарствени реакции. Фармакогеномиката е известна и като диагностичен способ т.е. тестовете са свързани с лекарствата. Анализирането на определени гени в материал от тумора би допринесло за определянето на по-точна индивидуална лекарствена схема, към която туморът е чувствителен. Например trastuzumab, използван при рака на гърдата, е ефективен, когато туморът експресира повече генни копия на HER2 гена и има по-високи нива на синтезирания протеин, кодиран от този ген на повърхността [5]. Аналогично е действието и на застъпените в лечението на рака на белия дроб тирозин-киназни инхибитори (erlotinib, gefi tinib, afatinib), които имат много по-голям ефект, когато има активираща мутация в гена за EGFR (делеция в екзон 19 или точкова мутация L858R) [6, 7], както и тестването за RAS за лечение с cetuximab или panitumumab. Познанията за фармакогеномиката правят възможно приложението на лекарства съобразно генетичния профил на отделния индивид. Фармакогеномиката е наука за ролята на генетиката в отговора към определено лечение. Занимава се с влиянието на генетичните полиморфизми върху отговора към лечение при пациенти, поставяйки акцент върху корелацията между генна експресия и нуклеотиден полиморфизъм и абсорбция, разпределение, метаболизъм и елиминация на лекарството. Терминът фармакогеномика е взаимозаменяем с термина фармакогенетика, който се фокусира върху ефекта на определените гени върху отговора към лечение. Цел на фармакогеномиката е да се оптимизира лекарствената терапия, която се базира на генотипа на пациента, за да се осигури максимална ефикасност с минимални странични ефекти. Такъв подход обещава т.нар. персонализирана медицина [4], при която лекарствата и лекарствените комбинации се адаптират към всеки индивидуален генотип. За да се направят базирани на фармакогеномика препоръки за определено лечение, могат да се използват техниките на генотипизиране или пълно геномно секвениране. Секвенирането предоставя много повече информация, включително откриването на мутации, които още преди раждането спират синтеза на определен протеин (т.нар. ранни стоп кодони). adverse events. Pharmacogenetics is also known as a diagnostic tool. Testing for certain genes in tumor tissue could help individualizing treatment regimens. For example, trastuzumab (used in breast cancer) is effective when the tumor expresses more gene copies of the HER2 gene and has higher levels of the synthesized protein encoded by this gene on the surface [5]. The effect of tyrosine kinase inhibitors (erlotinib, gefi tinib, afatinib) in the lung cancer treatment, is much bigger when there is an activating mutation in the EGFR gene (most favorable deletion in exon 19 or a L858R point mutation) [6, 7], RAS testing for treatment with cetuximab or panitumumab plays the same role. Understanding pharmacogenomics makes it possible to use drugs according to the genetic profi le of the patient. Pharmacogenetics is the study of inherited genetic differences in drug metabolic pathways. It deals with the infl uence of genetic polymorphisms on response to treatment in patients, focusing on the correlation between gene expression and nucleotide polymorphism, absorption, distribution, metabolism, and drug elimination. Both pharmacogenomics and pharmacogenetics concern the effect of genetic variations on drug metabolism and response, but these fi elds do differ. Pharmacogenomics is the genome-wide analysis of genetic determinants of drug-metabolizing enzymes, receptors, transporters, and targets that infl uence therapeutic effi cacy and safety and drug-related phenotypes (Ma JD, Lee KC, Kuo GM. Clinical application of pharmacogenomics. J Pharm Pract. 2012;25(4): ) Pharmacogenetics is the study of specifi c SNPs in distinct genes with known functions that are plausibly connected to drug response. Although the two terms are often used interchangeably, pharmacogenomics is becoming the preferred term to describe genetic variations. The goal of pharmacogenomics is to optimize drug therapy based on the patient s genotype and to ensure maximal effi cacy with minimal side effects. This is the approach of the Personalized medicine [4], where the medications and medication combinations are based on each individual genotype. In order to make pharmacogenomic-based recommendations, genotyping techniques and full genomic sequencing are used. Sequencing provides much more informa-

34 34 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov Освен по отношение на ефикасността, фармакогенетиката спомага и за откриването на пациенти, при които е възможно да се появи тежка токсичност към определени цитостатици, което е нарушение в детоксикацията на организма вследствие на генетичен полиморфизъм, като при 5-Fu [8]. Някои алели, които варират в честотата си при определена популация, се оказват асоциирани с различния отговор към определени лекарства. На таблица 1 са представени фармакогенетичните аспекти при лечение с някои от най-често прилаганите медикаменти в онкологичната практика. tion, including the detection of mutations that stop the synthesis of a certain protein (so-called early stop codons). In addition to effi cacy, pharmacogenetics also helps to identify patients who may experience severe toxicity in the course of treatment [8]. Some alleles, which frequencies vary in a particular population, have been associated with a different response to certain drugs. Table 1 summarizes the pharmacogenic aspects of treatment with some of the most commonly used drugs in oncology. Таблица 1. Генетични полиморфизми, определящи риск от изявена токсичност при прилагане на съответните медикаменти Table 1. Genetic polymorphisms, defining the risk of toxicity by the use of certain drugs Лекарство Ген Фенотип Интерпретация Drug Gene Phenotype Interpretation Capecitabine DPYD нормален метаболизатор (*1/*9А) normal metaboliser (*1/*9А) Използвайте стандартно препоръчаната дозировка и приложение Нормален риск от изява на токсичност Use standard dosing schedule Normal risk for toxicity 5-fluorouracil DPYD нормален метаболизатор (*1/*9А) normal metaboliser (*1/*9А) Използвайте стандартно препоръчаната дозировка и приложение Нормален риск от изява на токсичност Use standard dosing schedule Normal risk for toxicity Tegafur DPYD нормален метаболизатор (*1/*9А) normal metaboliser (*1/*9А) Използвайте стандартно препоръчаната дозировка и приложение Нормален риск от изява на токсичност Use standard dosing schedule Normal risk for toxicity Irinotecan UGT1A1 слаб метаболизатор (*28/*28) poor metaboliser (*28/*28) Може да се наблюдава увеличен риск от неутропения, диария, тромбоцитопения Доза > 250 mg/m 2 : намаляване на първоначалната доза с 30% Доза 250 mg/m 2 : без редукция на дозата Increased risk of neutropenia, diarrhea and thrombocytopenia could be observed. Dose > 250 mg/m 2: reduce baseline dose with 30% Dose < 250 mg/m 2 : no dose reduction Cisplatin XPC благоприятен фенотип favorable phenotype Нормален риск от токсичност, включително загуба на слух и неутропения Normal risk for toxicity Carbolatin ERCC1 XRCC1 неблагоприятен фенотип unfavorable phenotype неблагоприятен фенотип unfavorable phenotype Може да се наблюдава увеличен риск от токсичност Increased risk of toxicity could be observed Може да се наблюдава увеличен риск от токсичност Increased risk of toxicity could be observed Oxaliplatin ERCC1 XRCC1 неблагоприятен фенотип unfavorable phenotype неблагоприятен фенотип unfavorable phenotype Може да се наблюдава увеличен риск от токсичност Increased risk of toxicity could be observed Може да се наблюдава увеличен риск от токсичност Increased risk of toxicity could be observed Познанията за фармакогеномиката правят възможно развитието на специфични лекарства към генетичния профил на отделния индивид. От производствена гледна точка тестването на лекарства при пациенти, които на базата на генетичния си профил могат да имат най-голяма Understanding pharmacogenomics makes it possible to develop specifi c drugs based on the individual s genetic profi le. From the manufacturing point of view, drug testing for patients who, on the basis of their genetic profi le, can benefi t most from

35 Фармакогеномика и лекарствена резистентност... Pharmacogenetics and drug resistance полза от тях, ускорява самото производство и увеличава терапевтичната полза. Често наблюдавано явление в медикаментозното лечение на всички онкологични заболявания е лекарствената резистентност, която се обуславя от важен субклас драйвър мутации (фиг. 1). Обикновено се откриват при прогресия на рак, който първоначално е отговорил на лечение, но впоследствие се наблюдава резистентност. Мутациите за резистентност обикновено обуславят ограниченото растежно предимство на раковите клетки в отсъствие на терапия. Изглежда, че някои от тях предхождат инициацията на лечение, съществувайки като пасенджър мутации в малки субклонове на раковите клетки, докато селектираната среда не се промени с включването на дадено лечение [9, 10]. Вследствие на това пасенджър мутацията се превръща в драйвър мутация и резистентният субклон получава растежно превъзходство над останалите, с което се манифестира и прогресията. it, speeds up the production itself and increases the therapeutic benefi t. Often observed phenomenon in the medical treatment of cancer is drug resistance, which is infl uenced by important subclass driver mutations (Figure 1). They are usually found by progression of cancer, which initially responded to treatment, but subsequently progressed - therapy induced drug resistance. Resistance mutations usually determine the limited growth advantage of cancer cells in the absence of therapy. It seems that some of them precede the initiation of treatment, having passenger-like mutations in small subclones of cancer cells, while the selected environment does not change during treatment [9, 10]. As a consequence, the passenger mutation becomes a driver mutation and the resistant subclone gains growth superiority over the others, what actually manifests progression. Фиг. 1. Част от базата данни на соматични мутации при НДРБД клетъчна линия NCI-H2171. Отделните хромозоми са означени на външния кръг, последвани от концентрични пътища за точковите мутации, броя копия и данни за пренареждания, близки до картовата позиция на генома. Стрелките означават примери за различни типове соматични мутации, налични в генома [11] Fig. 1. Part of the database for somatic mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) cell line NCI-H2171. Chromosomes are indicated on the outer circle, followed by concentric pathways for point mutations, copy number, and rearrangement data close to the cardinal position of the genome. Arrows indicate examples of different types of somatic mutations present in the genome [11]

36 36 Н. Чилингирова, Н. Чилингиров N. Chilingirova, N. Chilingirov Туморът е съставен както от химиочувствителни, така и от нечувствителни, или резистентни на химиотерапия клетки. Когато даден тумор се лекува с определен медикамент, той ще унищожи чувствителните клетки, оставяйки цялата популация от резистентни клетки, а те от своя страна пролиферират. Множествената лекарствена резистентност (MDR) е основен проблем на съвременната химиотерапия, който се наблюдава както при лечението на солидните тумори, така и при хематологичните. Резистентността би могла да бъде от полза само за защита на костния мозък при високодозова химиотерапия, приложена от трансплантирани трансформирани CD34 клетки [12]. Въпреки редицата обещаващи нови таргетни терапии, системната химиотерапия остава стандарт в лечението на повечето злокачествени тумори. И много често в хода на самото лечение лекарствената резистентност взема превес и води до незадоволителни резултати. Тя може да бъде първична или придобита. Обичайно резистентността се развива след дълго приложение на клас медикаменти и това често налага или увеличаване на дозата, или смяна на медикамента, което аналогично води до повишена или съответно нова токсичност [13]. Различни механизми играят роля в развитието на лекарствена резистентност. Такива са ATP-свързващите касетни транспортери (ABC), които са голямо трансмембранно семейство, включено в ATP хидролиза зависим транслокационен процес на много ендогенни субстанции, ксенобиотици, в ДНК репарацията и в РНК транслацията [14]. Други механизми включват резистентност към таргетна терапия с тирозин-киназни инхибитори (напр. мутация за резистентност Т790М), резистентност към ДНК репариращите ензими; резистентност, включваща серамид-метаболизиращия ензим, резистентност вследствие на дефектни пътища на апоптоза, промяна в лекарствената цел. Начините за преодоляване на лекарствената резистентност най-често включват използването на комбинирани терапии с различен клас медикаменти с минимално припокриващи се профили на токсичност, за да се позволи максимално дозиране с адекватни интервали между циклите за възстановяване на костномозъчната функция. Терапия с Р- гликопротеинови инхибитори, растежни фактори и протеин-киназа С инхибитори са нови експериментални подходи, които биха могли да бъдат ефективни в забавянето появата на резистентност. Генетичен knockout, използвайки антисенс молекули, би бил друг ефективен способ за блокиране на гените за резистентност. Обратно на това, лекарствената резистентност би могла да се използва и за трансплантиране на етровирусно променени CD34 The tumor is composed of both chemosensitive and non-sensitive (chemotherapyresistant) cells. When cancer is treated with a particular drug, it will destroy the sensitive cells, leaving the entire population of resistant cells to proliferate. Multiple drug resistance (MDR) is a major problem in modern chemotherapy, which is observed both in oncology and hematology. Resistance could only be beneficial for bone marrow protection in high-dose chemotherapy administered by transplanted transformed CD34 cells [12]. Despite the promising new target therapies, systemic chemotherapy remains standard in the treatment of most malignant tumors. In the course of treatment itself, drug resistance often results in unsatisfying results. Resistance could be either primary or acquired. Usually resistance develops after a long-term use of a class of drugs and this often requires either a dose increase or a change in the drug, which in turn leads to increased or new toxicity profile [13]. Various mechanisms play a role in the development of drug resistance. These are ATP-binding cassette transporters (ABCs), which represent a large transmembrane family involved in the ATP dependent translocation process of many endogenous substances, xenobiotics, DNA replication and RNA translation [14]. Other mechanisms include resistance to target therapy with tyrosine kinase inhibitors (e.g., resistance mutation T790M), resistance to DNA repressing enzymes; resistance including seramid enzyme-mediated resistance as a result of defective apoptosis pathways. Overcoming drug resistance most commonly involve the use of combination therapies with different classes of drug, minimally overlapping toxicity profi les to allow maximum dosing with adequate intervals between bone marrow recovery cycles. P-glycoprotein inhibitor therapy, growth factors and protein kinase C inhibitors are new experimental approaches that could be effective in delaying resistance. A genetic knockout using antisense molecules would be another effective way to block

37 Фармакогеномика и лекарствена резистентност... Pharmacogenetics and drug resistance клетки, експресиращи ген за резистентност (MDR gene), за да се защити костният мозък по време на високодозова химиотерапия [15]. Макар науката да предлага много нови терапевтични възможности в търсенето на оптимална и най-високоефективна терапия в лечението на онкологичните заболявания, съвременното лечение изисква чрез методите на фармакогеномиката да се обърне по-голямо внимание на индивидуализирането на терапията и съответно на индивидуалната чувствителност на всеки отделен пациент, както и да се имат предвид механизмите на лекарствена резистентност, които опорочават желаните терапевтични резултати. resistance genes. Drug resistance could also be used to transplant altered CD34 cells expressing the MDR gene to protect the bone marrow during highdose chemotherapy [15]. Although modern science offers many new therapeutic options in the search for the optimal and most effective therapies in oncology, modern approaches require pharmacogenic methods to pay more attention to individualizing therapy based on the individual sensitivity of the patient. Библиография: / References: 1. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, Globocan data Sliva D. Signaling pathways responsible for cancer cell invasion as targets for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2004; 4(4): Pocinki AG. The value of pharmacogenetic testing. JAMA Intern Med 2015; 175: Eisenstein M. Personalized medicine: Special treatment. Nature 2014; 513: S D Antonio C, Milano A, Righini R et al. Pharmacogenomics in lung cancer chemotherapy: a review of what the oncologist should know. Anticancer Res 2014; 34: Corrigan A, Walker JL, Wickramasinghe S et al. Pharmacogenetics of pemetrexed combination therapy in lung cancer: pathway analysis reveals novel toxicity associations. Pharmacogenomics J 2014; 14: Phelps MA, Stinchcombe TE, Blachly JS et al. Erlotinib in African Americans with advanced non-small cell lung cancer: a prospective randomized study with genetic and pharmacokinetic analyses. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: Hwang JA, Lee EH, Kim HW et al. COMP-Ang1 potentiates the antitumor activity of 5-fl uorouracil by improving tissue perfusion in murine Lewis lung carcinoma. Mol Cancer Res 2009; 7: Roche-Lestienne C, Soenen-Cornu V, Grardel-Dufl os N et al. Several types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood 2002; 100: Mullighan CG, Phillips LA, Su X et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008; 322: Michael R. Stratton, Peter J. Campbell & P. Andrew Futreal, The cancer genome, Nature 458, (9 April 2009). 12. Luqmani Y. A Mechanisms of Drug Resistance in Cancer Chemotherapy. Med Princ Pract. 14(1): Mimeault M, Hauke R, Batra SK Recent Advances on the Molecular Mechanisms Involved in the Drug Resistance of Cancer Cells and Novel Targeting Therapies. Clin Pharmacol Ther. 83(5): Davidson AL, Dassa E, Orelle C, Chen J Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72 (2): Luqmani YA, Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy, Med Princ Pract. 2005;14 Suppl 1: Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Проф. д-р Н. Чилингирова Клиника по медицинска онкология УСБАЛО София tschilingirova@gmail.com Correspondence address: Prof. N. Chilingirova Medical Oncology Clinic University Specialized Hospital for Active Treatment in Oncology Sofia tschilingirova@gmail.com

38 IN MEMORIAM П. - Д Н П, Роден в гр. Сливен. Кадър на Клиниката по ревматология при Медицинска академия София. Основоположник на ревматологията в Транспортна болница София, при превръщането ѝ в Институт през 1985 г. С признати специалности по вътрешни болести, ендокринология и ревматология. Автор на голям брой публикации в български и международни списания, на доклади, изнесени на научни форуми в България и чужбина, съавтор на учебник по ревматология. Автор на две дисертации и на изобретение на радиоизотопен метод за ранна диагностика на остеоартрозата и на първичния синовиоартрит. Автор на няколко стихосбирки. Ценител и познавач на музиката. Учен с нестандартно мислене и всеотдаен учител, проф. Пехливанов запази докрай жив интереса си към познанието и чувството си за принадлежност към ревматологичната общност. Поклон пред светлата му памет! От Редколегията на сп. Ревматология