РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р Бъ

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на Р България За лекарствен продукт Zavicefta 2g/0,5g powder for concentrate for solution for infusion (INN: ceftazidime/avibactam) Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии на г.

2 I. Анализ на здравния проблем Антимикробната резистентност е нарастваща сериозна заплаха за общественото здраве в глобален мащаб, за чието преодоляване са необходими активни действия на всички нива както правителствения сектор, така и от страна на обществото. Без ефективни антибиотици е почти невъзможно прилагането на постиженията на съвременната медицина в областта на голямата хирургия, лечението на злокачествените заболявания, тъканната и органна трансплантация. Същевременно разходите за здравеопазване за пациентите с резистентни инфекции са по-високи спрямо разходите за останалите пациенти поради по-дългия болничен престой, допълнителни тестове и употребата на допълнителни лекарствени продукти. СЗО определя като критичен приоритет разработването и прилагането на лекарствени продукти за лечение на патогените carbapenem-резистентни Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-резистентни Enterobacteriaceae, carbapenem-резистентни ESBLпродуценти. По последни данни в България резистентността на основните грам-отрицателни причинители на животозастрашаващи инфекции към най-често употребяваните третогенерационни цефалоспорини е 25%-50%. Липсата на предлагане на лекарства за лечение на пациенти с инфекции, причинени от резистентни бактерии, се превърна в основен проблем през последните години. Резистентността към антибиотиците и по-специално към Грам-отрицателните бактерии, е един от най-значимите проблеми в здравеопазването, ограничавайки възможностите за лечение само до няколко антибиотика. Zavicefta (ceftazidime pentahydrate/avibactam sodium) е нов комбиниран антибиотик, който към момента е единственият лекарствен продукт, одобрен за лечение на инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми, при възрастни пациенти с ограничени възможности за лечение. Лекарственият продукт представлява фиксирана комбинация, състояща се от ceftazidime и abivactam, с установената безопасност и поносимост на цефалоспорини от III генерация и устойчивост срещу разширен спектър β-лактамази, много от които не се инхибират от настоящите β-лактамазни инхибитори. Zavicefta е подходящ за лечение на следните инфекции при възрастни: усложнена интраабдоминална инфекция (уиаи);

3 усложнена инфекция на пикочните пътища (уипп), включително пиелонефрит; вътреболничнa пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator associated pneumonia, VAP); инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми, при възрастни пациенти с ограничени възможности за лечение. Антимикробната резистентност е глобална заплаха за общественото здраве, която потенциално усложнява лечението на всяка инфекция. β-лактамазите с разширен спектър (ESBL - Extended-spectrum β-lactamase) и ентеробактериите, произвеждащи карбапенем (CPE - Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae), като K. pneumoniae carbapenemases (KPCs), метало-бета-лактамази и оксацилинхидролизиращи карбапенемази (например OXA-48) са най-проблематичните механизми за резистентност при пациенти с Грам-отрицателни инфекции. уиаи обикновено се причиняват от Грам-отрицателни бактерии, но също така и от Грам-положителни или анаеробни организми. Повечето от тези инфекции са полимикробни с резистентни причинители и представляват все по-голям проблем в здраевопазването. Най-често изолираните патогени в уиаи включват Е. coli, последвани от К. pneumoniae и P. аeruginosa. уипп обикновено се причиняват от Грам-отрицателни бактерии, но могат също да бъдат причинени от Грам-положителни, да бъдат полимикробни и/или да включват резистентни патогени. Е. coli и други ентеробактерии често са причина за ИПП. уипп често се свързва с голямо разнообразие от патогени и повишена вероятност за антимикробна резистентност в сравнение с неусложнена ИПП. ВБП (включително ИБВ) може да бъде причинена от широк кръг бактериални патогени, а може и да бъде полимикробна. Патогените включват Грам-отрицателни бактерии като P. aeruginosa, Е. coli, К. pneumoniae и Acinetobacter spp. Към момента в България липсват стратегия за антибиотична политика и национални приети ръководства за диагностика и терапия на инфекции, причинени от MDR, XDR или PDR микроорганизми. Това затруднява сравнението на Zavicefta с други здравни технологии за лечение на тези инфекции.

4 Предлага се широко разнообразие от антибактериални средства за лечение на уиаи, уипп и ВБП (включително ИБВ), които могат да се използват като монотерапия или в комбинация. Изборът на емпирично антибиотично лечение се осъществява от клинициста, който избира най-подходящия агент за конкретна пациентска/клинична ситуация, въз основа на редица фактори. Въпреки това бактериалната резистентност към антибиотици представлява сериозна глобална заплаха за общественото здраве и потенциално усложнява лечението на всяка инфекция, независимо от това колко лека може да е по време на първото представяне. България е на първо място по консумация на цефалоспорини трета генерация в болничния сектор, спрямо останалите държави от ЕС за 2016 г. (Фиг. 1). Фигура 1. Консумация на цефалоспорини трета генерация в болничния сектор в ЕС за 2016 г. II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност на Zavicefta 2g/0,5g прах за концентрат за инфузионен разтвор Честотата на мултирезистентни грам негативни патогени- беталактамаза продуциращи (ESBL) и carbapenemase-продуциращи Enterobacteriaceae (CPE) и P. aeruginosa нараства в световен мащаб. Болниците продължават да увеличават употребата на антимикробни средства от последна генерация, които понастоящем са на

5 разположение: пиперацилин / тазобактам, карбапенеми и колистин (доклад за американската програма за наблюдение на антимикробното оползотворяване и резистентност (ESPAUR) 2016) като резистентността и сред тези класове антибиотици вече е налице. Това налага разработване на нови антимикробни средства. Европейската лекарствена агенция (ЕМА, e одобрила за приложение Zavicefta (ceftazidime/avibactam) за лечение на усложнени интраабдоминални инфекции, уроинфекции, придобити в болнични условия, пневмонии, включително пневмония, свързана с изкуственабелодробна вентилация (ventilator associated pneumonia, VAP) и вътреболнични инфекции на дихателните пътища и инфекции в резултат на резистентни на антибиотици аеробни Gram-негативни микроорганизми. II.1. Механизъм на действие Zavicefta се състои от: Ceftazidime (CAZ) широкоспектърно трета генерация cephalosporin (β-lactam) антибактериално лекарство; Avibactam (AVI) - първи в своя клас не-β-лактамен инхибитор на β-лактамазата. CAZ компонентът има in vitro активност срещу много Грам-отрицателни микроорганизми, което се постига чрез свързването му с пеницилин-свързващите протеини (ПСП) (PBP - penicillin binding proteins) в бактериалните клетки, водещо до клетъчен лизис и смърт. Докато компонентът AVI не е антибактериален по клинично значимите стандарти. Тази молекула инактивира някои β-лактамази, които са основният механизъм на резистентност към β-лактамните антибиотици за много β-лактами. AVI се свързва ковалентно и обратимо с β-лактамазите, предотвратявайки способността им да хидролизират и разграждат CAZ молекулата. AVI е способен да инхибира β-лактамазите от Ambler клас А и клас С, включително ESBL (Extended-spectrum β-lactamase), KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemases) карбапенемази и AmpC ензими, както и клас D карбапенемази OXA-48. Въпреки това AVI не е активен срещу метало-β-лактамази от клас В. Цефтазидим има слаба активност или не притежава активност срещу повечето Грам-положителни микроорганизми и анаероби. Трябва да се използват допълнителни

6 антибактериални средства, когато е известно или се подозира, че тези патогени допринасят за инфекциозния процес. II.2. Дозировка и начин на приложение В Таблица 1 е показана препоръчителната интравенозна доза при пациенти с изчислен креатининов клирънс (CrCl) 51 ml/min. Таблица 1. Препоръчителна интравенозна доза при пациенти с изчислен CrCl 51 ml/min* Вид на инфекцията Усложнена ИАИ 2,3 Усложнена ИПП,включително пиелонефрит 3 Вътреболничнапневмония, включително ИБВ 3 Инфекции, дължащисе на аеробни Грам-отрицателнимикроорганизми, припациенти с ограниченивъзможности залечение 2,3 Доза на CAZ/AVI 2 g/0,5 g 2 g/0,5 g 2 g/0,5 g 2 g/0,5 g Честота На всеки 8 часа На всеки 8 часа На всеки 8 часа На всеки 8 часа Време на инфузия Продължителност на лечение 2 часа 5-14 дни 2 часа 5-10 дни 4 2 часа 7-14 дни 4 2 часа Зависи от тежестта наинфекцията, патогена(ите) иклиничните и бактериологичните резултати на пациента 5 * CrCl, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. 2 Да се използва в комбинация с метронидазол, когато е известно или се подозира, че анаеробните патогенидопринасят за инфекциозния процес. 3 Да се използва в комбинация с антибактериално средство, активно срещу Грам-положителни патогени,когато е известно или се подозира, че те допринасят за инфекциозния процес. 4 Показаната обща продължителност може да включва интравенозно приложение на Zavicefta, последваноот подходяща перорална терапия. 5 Има много ограничен опит с употребата на Zavicefta за повече от 14 дни. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl ml/min). В таблица 2 са показани препоръчителните корекции на дозата при пациенти с изчислен CrCl 50 ml/min.

7 Таблица 2. Препоръчителни интравенозни дози при пациенти с изчислен CrCl 50 ml/min * Изчислен CrCl (ml/min) Схема на дозиране 2 Честота Време на инфузия g/0,25 g На всеки 8 часа 2 часа ,75 g/0,1875 g На всеки 12 часа 2 часа ,75 g/0,1875 g На всеки 24 часа 2 часа Терминален стадий набъбречна недостатъчност,включително нахемодиализа 3 0,75 g/0,1875 g На всеки 48 часа 2 часа * CrCl, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. 2 Препоръките за дозиране се основават на фармакокинетично моделиране. 3 Цефтазидим и авибактам се отстраняват чрез хемодиализа. Приложението на Zaviceftaв дните на хемодиализа трябва да се извърши след завършването на хемодиализата. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Безопасността и ефикасността при деца и юноши под 18-годишна възраст още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в КХП Zavicefta, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Zavicefta се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 120 минути в инфузия с обем от 100 ml. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Пациентите с креатининов клирънс CrCl - 50 ml/min, изчислен по формулата на Cockcroft-Gaultе е необходимо да имат редукция на дозата, като това е посочено коректно в кратката характеристика на продукта. Цефтазидим и авибактам се отстраняват чрез хемодиализа. Приложението на Zavicefta в дните на хемодиализа трябва да се извърши след завършването на процедурата. При чернодробно увреждане не е необходимо коригиране на дозата. Безопасността и ефикасността при деца и юноши под 18-годишна възраст още не са установени. II.3. Предимства на Zavicefta в сравнение с прилаганите в практиката здравни технологии Ефикасността и профилът на безопасност на Zavicefta са сравнени с тези на лекарствените продукти, най-често използвани за лечение на изброените по-горе

8 инфекции и към тези, към които зачестяват случаите на резистентност в клиничната практика. В комбинация с metronidazole, Zavicefta демонстрира не по-малка ефикасност спрямо meropenem по отношение на клиничния отговор при пациенти с уиаи (RECLAIM 1&2 и RECLAIM-3). Ефикасността е сходна, независимо дали инфекциите са причинени от чувствителни или резистентни на ceftazidime патогени. Zavicefta е с благоприятен клиничен отговор, сходен с този на meropenem, при микробиологично оценима популация от >90% при пациенти с уиаи (проучване 2002). В проучването RECAPTURE 1&2 Zavicefta демонстрира сходна ефикасност спрямо doripenem при пациенти с уипп и може да бъде алтернатива на карбапенемите. Клинично проучване 2001 подкрепя резултатите от RECAPTURE, демонстрирайки сходен терапевтичен отговор на Zavicefta спрямо imipenem при пациенти с уипп. При фаза III проучването REPROVE се установява, че Zavicefta е с не по-малка ефикасност спрямо meropenem при лечение на нозокомиална пневмония, включително пневмония, асоциирана с изкуствена вентилация, затова той може да бъде потенциална алтернатива на карбапенемите при пациенти с HAP (вкл. пневмония, свързана с изкуствена белодробна инфекция), причинена от Gram-отрицателни патогени. Ефикасността на здравната технология допълнително се подкрепя от резултатите за висока честота на клиничния и микробиологичен отговор, достигнат със Zavicefta при пациенти с уиаи и уипп, причинени от резистентни на ceftazidime Gram-отрицателни патогени (REPRISE). II.4. Клинична ефикасност срещу специфични патогени В клиничните проучвания е доказана ефикасност срещу следните патогени, които са чувствителникъм цефтазидим-авибактам in vitro: - Усложнени интраабдоминални инфекции - Грам-отрицателни микроорганизми: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae. Escherichia coli,klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia,pseudomonas aeruginosa; - Усложнени инфекции на пикочните пътища - Грам-отрицателни микроорганизми: Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa; - Вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация - Грам-отрицателни микроорганизми: Enterobacter cloacae,

9 Escherichia coli Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa; - Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени - Грам-отрицателни микроорганизми: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Данни in vitro показват, че следните видове не са чувствителни към цефтазидим/авибактам: Staphylococcus aureus (метицилин-чувствителни и метицилинрезистентни), Анаероби, Enterococcus spp.,stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. Таблица 3. Клинични проучвания Проучване Популация Начин на приложение и сравнение REPRISE (Carmeli et al. 2016) Open-label RCT Сходен профил на ефективност на двата терапевтични режима ceftazidime/avibactam (91% [140/154], 95% confidence interval [CI] 85.6% to 94.7%) най- доброто налично лечение (91% [135/148], 95% CI 85.9% to 95%) RECLAIM 1 & 2 RCTsb (Mazuski et al. 2016) Ceftazidime/avibactam plus metronidazole е непо-малко ефективен, сравнен с meropenem. 83% (429/520)от пациентите са излекувани от групатаceftazidime/avibactam plus metronidazole сравнено с 85% (444/523) в групата meropenem (разлика 2.4%, 95% CI 6.90% to 2.10%) Възрастни 18 до 90 г.с усложнена уроинфекция или усложнена абдоминална инфекция, причинена от ceftazidime резистентни gramнегативни патогени (n= 333) Възрастни 18 до 90 г. (в Индия) с усложнена абдоминална инфекция ( ciai) c (n=1,066) For уроинф. (n=306): IV ceftazidime/avibactam 2 g/0.5 g 3 дненво или най- доброто известно за момента лечение за период от 5 до 21 дни. За абдоминалните инфекции (n=27): ceftazidime/avibactam 2 g/0.5 g заедно с IV metronidazole 500 mg 3 дненво или найдоброто известно за момента лечение* за период от 5 до 21 дни IV ceftazidime/avibactam 2 g/0.5 g 3 дневно + IV metronidazole 500 mg 3 пъти дневно сравнен с meropenem 1 g 3 пъти дневно за 5 до 14 дни. Първична цел Клиничен отговор (лечение, неуспех, интермедиерен отговор на 7-10 ден след последната инфузия на медикамента. Излекуване, оценено на (28 до 35 ден от рандомизацията from randomisation) за оценка на не- помалката ефективност на комбнацията ceftazidime/avibactam + metronidazole сравнена с meropenem RECAPTURE 1 & 2 RCTsb (Wagenlehner et al. 2016) Възрастни 18 to 90 г., които имат IV ceftazidime/avibactam 2 g/0.5 g 3 пъти Ефектът на ceftazidime/avibactam сравнен с този на

10 Негативиране на симптомите и ерадикация има при 71% (280/393) от болните в групата на ceftazidime/avibactam срещу 65% (269/417) в групата на doripenem (разлика 6.7%, 95% CI 0.30% to 13.12%). усложнена уроинфекция ( cuti) или остър пиелонефрит, който е оценен като тежък и налага болнично лечение с IV антибиотици (n=1033) дневно или IV doripenem 500 mg 3 пъти дневно с възможност за преминаване на орален антибиотик след 5 или повече дни от венозното лечение ( целият антибиотичен курс е от 10 до 14 дни) doripenem е на базата на : Микробиологичен отговор ( ден след рандомизацията) : Негативиране на симптомите и микробиологична ерадикация. Оценката на клиничните симптоми е на 5 ден от терапията *Най- доброто за момента налично лечение -(IV meropenem, imipenem, doripenem, colistin като само за усложнена абдоминална инфекция се включва и tigecycline,, прилаган венозно). II.5. Странични ефекти Като странични ефекти от терпията са посочени реакции на свръхчувствителност с различна тежест. Преди започване на лечението, трябва да се установи дали пациентът има анамнеза за реакции на свръхчувствителност към цефтазидим, към други цефалоспорини или друг вид β-лактамно антибактериално средство. Цефтазидим/авибактам се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за нетежка свръхчувствителност към пеницилини, монобактами или карбапенеми. Друг страничен ефект е поява на диария, причинена от Clostridium difficile, което налага спиране на антибиотика и провеждане на специфична терапия. В хода на лечение със Zavicefta трябва да се следи бъбречната функция, въпреки че медикаментът няма директен нефротоксичен ефект, но в комбинация с други медикаменти, особено нефротоксични, може да оказва влияние върху бъбречната функция. Тежките възпалителни процеси, заради които се назначава, може да индуцират и други фактори за бъбречна увреда, потенциращи влошаването на бъбречната функция, например в хода на тежките инфекции, където се намесват и други фактори за бъбречно увреждане. Понякога, при приложение на цефтазидим, се съобщава за неврологични усложнения: тремор, миоклонус, неконвулсивен status epilepticus, конвулсия, енцефалопатия и рядко кома. Употребата на цефтазидим/авибактам може да позитивира директния антиглобулинов тест (DAGTили тест на Coombs), което може да повлияе на резултатите, получени от кръвен тест за съвместимост и/или може да причини лекарство-индуцирана имунна хемолитична анемия. Въпреки че DAGT сероконверсия при пациентите,

11 получаващи Zavicefta, е честа в клиничните проучвания (изчислените граници на сероконверсия при проучванията фаза 3 са 3,2 % до 20,8 % при пациентите с отрицателен тест на Coombs на изходно ниво и най-малко един контролен тест), няма данни за хемолиза при пациенти, които са развили положителен DAGT по време на лечението. Не може да се изключи възможността от възникване на хемолитична анемия във връзка с лечение със Zavicefta. Пациентите, получили анемия по време на или след лечение със Zavicefta, трябва да се изследват за тази възможност. В седем клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3, където са проследени 2024 възрастни пациенти, лекувани със Zavicefta, най-честите нежелани реакции възникващи при 5 % от пациентите са дали положителен директен тест на Coombs, гадене и диария. Гаденето и диарията обикновено са леки или умерени по интензитет. II.6. Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства Не е доказан синергизъм или антагонизъм при проучванията in vitro на лекарствените комбинации с цефтазидим/авибактам и метронидазол, тобрамицин, левофлоксацин, ванкомицин, линезолид, колистин и тигециклин. II.7. Предклинични данни за безопасност Цефтазидим Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, репродуктивна токсичност или генотоксичност. Не са провеждани проучвания за канцерогенност. Авибактам Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане или генотоксичност. Проучвания за канцерогенност не са провеждани. Оценката на безопасността при деца е базирана на данни от проучване, при което 61 педиатрични пациенти на възраст от 3 до 18 години с уиаи, получават Zavicefta. Като цяло профилът на безопасност при тези деца е сходен с този, наблюдаван в популацията на възрастни с уиаи.

12 Цефтазидим/авибактам трябва да се използват по време на бременност, само ако потенциалната полза надхвърля възможния риск. Цефтазидим се екскретира в кърмата в малки количества. Не е известно дали авибактам се екскретира в кърмата. Ефектите на цефтазидим/авибактам върху фертилитета при човека не са проучени. Липсват данни относно проучвания при животни с цефтазидим. Проучванията с авибактам при животни не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета. III. Анализ на фармако-икономическите показатели Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои от следните аналитични техники: - анализ разход - ефективност; - анализ разход - полезност; - анализ разход - полза; - анализ разход - минимум. Извършен е систематичен преглед на публикувани в литературата данни за оценка на здравните технологии за лекарствен продукт Zavicefta (ceftazidime pentahydrate/avibactam sodium, CAZ-AVI), който е показан при лечение на: усложнена интраабдоминална инфекция (уиаи); усложнена инфекция на пикочните пътища (уипп), включително пиелонефрит; вътреболничнa пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ИБВ); с инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми с ограничени възможности за лечение Използвани са базите данни MEDLINE, Cochrane Library, PubMed и др. като търсенето обхваща 10-годишен период от 2008 г до 2018 г. Идентифицирани са 2 пълнотекстови документа, които отговарят на гореспоменатите критерии и прилагат анализа разход-ефективност. Проведените в Италия фармакоикономически анализи установяват, че при пациенти с уипп и уиаи, терапията с CAZ-AVI (+metronidazole

13 при уиаи) е разходно ефективна спрямо imipenem (ICER = 8,039/QALY) и meropenem (ICER = /QALY). Фармако-икономическият анализ на национално ниво е от перспектива на платеца. Въвеждането на новата здравна технология Zavicefta в ПЛС ще окаже неутрално влияние върху бюджета на Национална здравноосигурителна каса (НЗОК) или Министерството на здравеопазването (МЗ). В България лечението на нозокомиални инфекции се заплаща от лечебните заведения за болнична помощ. За оценка на разходната ефективност на CAZ-AVI спрямо алтернативи при терапия на пациенти с уиаи или уипп, или ВБП/ИБВ е приложен модел, компютърна симулация, предназначен да оцени дългосрочните здравни ползи и разходите от прилагането на оценяваните технологии. Моделът провежда симулация на терапия на ниво пациент (Монте Карло симулация). Структурата на модела следва клиничния курс на лечение на уиаи, уипп и ВБП/ИБВ след започване на емпиричното лечение. В началото на симулацията, моделът генерира двойка пациенти, като при единия пациент се симулира лечение с CAZ-AVI, а при другия съответната алтернатива (в зависимост от инфекцията). Пациентът, който не отговаря (патогенът(ите) причинител(и) на инфекцията проявява(т) резистентност) към приложеното емпирично лечение преминава към втора линия лечение. Проведената симулация/курс на лечение се базира на отчетен отговор към приложено лечение/честота на клинично излекуване, нежелани събития, продължителност на хоспитализация, развитие на резистентност (Фиг. 2).

14 Фигура 2. Структура на модела Здравните ползи от приложеното лечение са отчетени под формата на спечелени години живот (LYG) и години живот, съобразени с качеството (QALY). Здравните ползи при терапия със Zavicefta са представени в таблица 4. Таблица 4. Спечелени LYG и QALY при терапия с CAZ-AVI спрямо сравнителни терапии уиаи, CAZ-AVI + metronidazole vs. Piperacillin/tazobactam Meropenem Ertapenem Imipenem/cilastatin Ceftriaxone + metronidazole уипп, CAZ-AVI vs. Imipenem/cilastatin Levofloxacin Piperacillin/tazobactam ВБП/ИБВ, CAZ-AVI vs. Meropenem Imipenem/cilastatin Ertapenem Piperacillin/tazobactam ΔQALY ΔLYG +0,147 +0,022 +0,108 +0,027 +0,197 +0,043 +0,291 +0,075 +0,602 +0,123 +0,399 +0,053 +0,19 +0,022 +0,235 +0,039 +0,385 +0,185 +1,329 +0,549 +1,302 +0,06 +1,296 +0,483

15 От представените резултати за ефикасност става ясно, че терапията с CAZ-AVI (+ metronidazole при уиаи) демонстрира терапевтично предимство, изразено с повече LYG и QALY. Разходите за сравняваните лекарствени терапии са изчислени на база регистрирани дозови режими и референтни цени в позитивен лекарствен списък (ПЛС) към юли 2018 г. на всички лекарствени продукти. Допълнителните разходи, допълнителните здравни ползи и инкременталното им съотношение (ICER)на CAZ-AVI спрямо алтернативи при целевите групи пациенти са представени в таблици в доклада. За целите на оценка на фармакоикономическите показатели на Zavicefta при целевата група пациенти e установено, че: При терапия на пациенти с уиаи, комбинираното приложение на CAZ-AVI + metronidazole е разходна-ефективна терапевтична възможност спрямо ertapenem, imipenem/cilastatin и ceftriaxone + metronidazole; При терапия на пациенти с уипп, включително пиелонефрит, приложението на CAZ-AVI е разходна-ефективна терапевтична възможност спрямо imipenem/cilastatin levofloxacin и piperacillin/tazobactam; При терапия на пациенти с вътреболничнa пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация, CAZ-AVI е разходно-ефективна терапия спрямо meropenem, imipenem/cilastatin, ertapenem и рiperacillin/tazobactam. Според проведеният анализ на чувствителността, вероятността терапията с CAZ- AVI да запази разходната си ефективност е по-голяма от 80%; При пациентите с инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми с ограничени възможности за лечение, средния разход за лечение с CAZ-AVI (11 дни) за един епизод определя терапията като разходно-ефективна. Zavicefta е разходно-ефективна здравна технология спрямо здравните технологии, най-често използвани за лечение на изброените инфекции, към които зачестяват случаите на резистентност в клиничната практика.

16 IV. Анализ на бюджетното въздействие. Анализът на Бюджетното въздействие е направен чрез използването на данните от Оценка на здравната технология и бюджетното въздействие на Ceftazidime/Avibactam за лечение на усложнена интраабдоминална инфекция (уиаи), усложнена инфекция на пикочните пътища (уипп), включително пиелонефрит и вътреболничнa пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация и лечение на инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми (надолу в текста ОЗТБВ). Zavicefta е нов комбиниран антибиотик за лечение на хоспитализирани пациенти със сериозни Грам-отрицателни инфекции. Той е предназначен за лечение на трудно лечими инфекции, които стават все по-устойчиви на настоящите стандарти за грижа. Таргетната популация, подходяща за лечение по съответните индикации: уиаи, уипп, ВБП включително ИБВ и инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми е прогнозирана на база данни от НЗОК и литературни източници. Времевият хоризонт във връзка с анализа на бюджетното въздействие е 5 години. Въвеждането на новата здравна технология Zavicefta в ПЛС няма да окаже влияние върху бюджета на Национална здравноосигурителна каса (НЗОК) или Министерството на здравеопазването (МЗ). В България лечението на тези инфекции се заплаща от лечебните заведения за болнична помощ. Стойността, която ще се заплаща от бюджета на лечебните заведения при горните допускания e стойността на Zavicefta. В анализа на бюджетното въздействие е посочено, че изчисляването на допълнителните разходи се основава на следните фактори: - Разходите, направени за специализирани здравни услуги по време на периода за анализ са пренебрегнати, защото те имат аналогична стойност за всички разглеждани алтернативи за лечение на уиаи, уипп, ВБП включително ИБВ и инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми. - Стойността на новата технология Zavicefta за лечение на инфекции (уиаи, уипп, ВБП, включително ИБВ и инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми), е във връзка с групата пациенти, към които е насочена технологията, във всяка от съответните години, след като е взето решение за ползването й.

17 - Новата здравна технология не се очаква да доведе до повишаване на косвените разходи на тези заведения, защото тя не води до промяна в начините на диагностициране или лечение, но специфиикациите на продукта го правят добър избор на антибиотична терапия, особено при пациенти с трудно лечими инфекции, при които патогенът е резистентен. Определено е като неприложимо намаляването с разходите за алтернативните технологии, които ще бъдат частично или напълно заменени от новата технология, както и всяко увеличение на доплащанията от страна на пациентите. Анализът на най-подходящата група пациенти, включително настоящите и очакваните в развитиe на разпространението/честотата, установява, че се очаква годишният брой на целевата популация да бъде 850 пациенти. Посочено е, че здравната технология Zavicefta няма да доведе до допълнителни непреки разходи, защото прилагането й няма да доведе до промяна в организацията на здравното обслужване, обучение, мониторинг, проследяване, администрация и разходи. Въздействието върху бюджета се измерва с разходите за лечение със Zavicefta през съответните години на анализа. Година 1 е първата пълна календарна година след включване на новата технология Zavicefta във Приложение 2 на ПЛС. За установяване чувствителността на прогнозираните разходи спрямо стохастичните изменения в двата основни детерминистични фактора в стойностите на терапевтичната линия със Zavicefta (CAZ/AVI) и за определяне бюджетното въздействие с включен риск, е приложен анализ на чувствителността. Тези фактори са: брой на пациентите за период от пет години и средна цена на терапията със Zavicefta. Определените интервали, в които да варират детерминистичните променливи са ±20%.

18 Заключения и ограничения: От изложените данни, може да се направи обосновано заключение, че здравната технология Zavicefta е необходимо да бъде въведена в лечебната практика и да бъде включена в Приложение 2 на ПЛС. Демонстрираната висока терапевтична ефикасност на CAZ-AVI се свързва с повисока честота на клинично излекуване спрямо сравняваните алтернативи. Zavicefta е разходно-ефективна по отношение на съществуващите алтернативи, а при наличие на резистентност към тези алтернативни лекарствени продукти, Zavicefta е лекарствен продукт на избор. Поради специфичния спектър на действие и добрата си ефикасност, потвърдени с данни от клинични проучвания, Zavicefta е добър избор на антибиотична терапия при пациенти с трудно лечими инфекции с резистентни Gramотрицателни патогени, които се асоциират със значима смъртност, заболеваемост и тежест на разходите. Ускоряването на оборота на леглодните оказва положителен ефект върху бюджета на болничните заведения. V. Препоръка. Въз основа на направения анализ на предложената здравна технология, Комисията предлага включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък. РЕШЕНИЕ на Комисията по Оценка на здравните технологии от заседание, проведено на г. ПРИЕМА проекта на Доклад за лекарствен продукт Zavicefta 2g/0,5 g powder for concentrate for solution for infusion, заведен със Заявление вх. 3168/ г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включването в Позитивния лекарствен списък.