Riprazo HCT, INN-aliskiren hemifumarate/hydrochlorothiazide

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 1

2 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg филмирани таблетки 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка филмирана таблетка съдържа 150 mg алискирен (aliskiren) (като хемифумарат) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide). Помощни вещества: Всяка таблетка съдържа 25 mg лактоза монохидрат и 24,5 mg пшенично нишесте. За пълния списък на помощните вещества вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмирана таблетка Бяла, двойноизпъкнала, овална филмирана таблетка с отпечатано LCI от едната страна и NVR от другата. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Лечение на есенциална хипертония при възрастни. Riprazo HCT е показан при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно при самостоятелно прилагане на алискирен или хидрохлоротиазид. Riprazo HCT е показан като заместителна терапия при пациенти, при които е постигнат адекватен контрол на артериалното налягане с алискирен и хидрохлоротиазид, прилагани едновременно в доза същата, както във фиксираната комбинация. 4.2 Дозировка и начин на приложение Препоръчваната доза Riprazo HCT е една таблетка дневно. Riprazo HCT трябва да се приема веднъж дневно с лека храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. Riprazo HCT не трябва да се приема едновременно със сок от грейпфрут. Антихипертензивният ефект се проявява предимно в рамките на 1 седмица, а максималният ефект обикновено се наблюдава в рамките на 4 седмици. Дозировка при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно при монотерапия с алискирен и хидрохлоротиазид Препоръчва се, преди преминаване към лечение с фиксираната комбинация, да се проведе индивидуално титриране на дозите на всеки от двата компонента. Когато е подходящо от клинична гледна точка, може да се обмисли директно преминаване от монотерапия към лечение с фиксираната комбинация. Riprazo HCT 150 mg /12,5 mg може да се прилага при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно от самостоятелното прилагане на алискирен 150 mg или хидрохлоротиазид 12,5 mg. 2

3 Ако 2-4 седмици след започване на терапията не се постигне контрол на артериалното налягане, дозата може да се титрира до максимална доза Riprazo HCT 300 mg/25 mg дневно. Дозирането трабва да бъде индивидуализирано и да се коригира в зависимост от клиничното повлияване на пациента. Дозировка за заместителна терапия За удобство пациентите, получаващи алискирен и хидрохлоротиазид като отделни таблетки могат да преминат на лечение с таблетки Riprazo HCT с фиксирана комбинация, съдържаща същите дози на отделните компоненти. Бъбречно увреждане Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Поради хидрохлоротиазидната компонента Riprazo HCT е противопоказан при пациенти с анурия и при пациенти с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация (GFR) < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Едновременното приложение на Riprazo HCT с ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) или инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори) при пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) е противопоказно (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2). Чернодробно увреждане Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Riprazo HCT е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 4.4). Пациенти в старческа възраст (над 65 години) Препоръчителната начална доза на алискирен при пациенти в старческа възраст е 150 mg. При повечето пациенти в старческа възраст не се наблюдава клинично значимо допълнително понижение на артериалното налягане при увеличаване на дозата до 300 mg. Педиатрични пациенти Не се препоръчва употребата на Riprazo HCT при деца и юноши под 18 години поради липсата на данни за безопасността и ефикасността (вж. точка 5.2). 4.3 Противопоказания - Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества (вж. точка 6.1), или към сулфонамидни производни - Анамнеза за ангиоедем при прием на алискирен - Вроден или идиопатичен ангиоедем - Втори и трети триместър на бременността (вж. точка 4.6) - Анурия - Тежко бъбречно увреждане (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) - Рефрактерна хипокалиемия, хипонатриемия, хиперкалциемия и симптоматична хиперурикемия - Тежко чернодробно увреждане - Едновременната употреба на алискирен с циклоспорин и итраконазол, два много мощни инхибитори на Р-гликопротеин (P-gp), или други мощни инхибитори на P-gp (напр. хинидин) е противопоказана (вж. точка 4.5) - Едновременното приложение на алискирен с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациенти със захарен диабет и пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (вж. точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1). 3

4 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Двойна блокада на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) Има съобщение за случаи на хипотония, синкоп, инсулт, хиперкалиемия и промени в бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), при чувствителни индивиди, особено при комбиниране на лекарствени продукти, които повлияват тази система (вж. точка 5.1). Затова, двойната блокада на ренин-ангиотензин-алдостероновата система чрез комбиниране на алискирен с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитор) или ангиотензин II рецепторен блокер (АРБ) не се препоръчва. Приложението на алискирен в комбинация с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациенти със захарен диабет и пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (вж. точка 4.3). Сърдечна недостатъчност Алискирен трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сериозна застойна сърдечна недостатъчност (функционален клас III-IV според New York Heart Association (NYHA)). Riprazo HCT трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност поради ограничените данни за клинична ефикасност и безопасност. Ангиоедем Както и при други средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, при пациентите, лекувани с алискирен се съобщава за случаи на ангиоедем или за симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем (оток на лицето, устните, гърлото и/или езика). При част от тези пациенти съществува анамнеза за развитие на ангиоедем или на симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем, дължащи се в част от случаите на употребата на други лекарства, способни да предизвикат появата на ангиоедем, включително инхибитори на РААС (инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин рецепторни блокери) (вж. точка 4.8). Пациентите с анамнеза за ангиоедем могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем по време на лечението с алискирен (вж. точки 4.3 и 4.8). Необходимо е повишено внимание при предписването на алискирен на пациенти с анамнеза за ангиоедем и такива пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението (вж. точка 4.8) и особено при започване на лечението. При развитие на ангиоедем е необходимо незабавно преустановяване на приема на Riprazo HCT, провеждане на подходяща терапия и проследяване до пълно и трайно отзвучаване на възникналите признаци и симптоми. При засягане на езика, глотиса и ларинкса трябва да се приложи адреналин. В допълнение, необходимо е да се вземат мерки за поддържане на свободни дихателни пътища. Пациенти с натриев- и/или обемен дефицит При пациенти с натриев и/или обемен дефицит, приемащи високи дози диуретици е възможно да възникне симптоматична хипотония след започване на лечението с Riprazo HCT. Riprazo HCT трябва да се прилага само след коригиране на предшестващ натриев и/или обемен дефицит. 4

5 Нарушение на електролитния баланс Лечението с Riprazo HCT трябва да се започне само след коригиране на хипокалиемията и съпътстващата хипомагнезиемия. Тиазидните диуретици могат да ускорят нова поява на хипокалиемия или да обострят предшестваща хипокалиемия. Тиазидните диуретици трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, чието състояние е свързано със повишена загуба на калий, като например сол губещи нефропатии или преренално (кардиогенно) увреждане на бъбречната функция. Ако по време на терапия с хидрохлоротиазид се развие хипокалиемия, приемът на Riprazo HCT трябва да се преустанови до стабилно възстановяване на баланса на калия. Въпреки че при употребата на тиазидни диуретици може да се развие хипокалиемия, едновременната терапия с алискирен може да намали предизвиканата от диуретиците хипокалиемия. Рискът от хипокалиемия е по-голям при пациенти с чернодробна цироза, пациенти със засилена диуреза, пациенти с неадекватен перорален прием на електролити и пациенти, които получават едновременно лечение с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (ACTH) (вж. точки 4.5 и 4.8). Обратно, по време на постмаркетинговия опит с алискирен е наблюдавано повишаване на серумния калий, което може да бъде по-силно изразено при едновременно приложение с други средства, въздействащи върху РААС или с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). В съответствие със стандартната медицинска практика, ако едновременното приложение се счита за необходимо, се препоръчва периодично изследване на бъбречната функция, включително нивата на серумните електролити. Едновременното приложение на алискирен с АСЕ инхибитори или АРБ е противопоказно при пациенти със захарен диабет и пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (вж. точки 4.3, 4.5 и 4.8). Тиазидните диуретици могат да ускорят нова поява на хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза или да обострят предшестваща хипонатриемия. Наблюдавана е хипонатриемия, съпроводена от неврологична симптоматика (гадене, прогресивна дезориентация, апатия). Лечението с хидрохлоротиазиди трябва да се започва след коригиране на предшестваща хипонатриемия. В случай на тежка или бързо развиваща се хипонатриемия по време на лечението с Riprazo HCT, лечението трябва да бъде спряно до нормализиране на нивата на натрия. Няма данни, че Riprazo HCT би могъл да намали или предотврати диуретик-индуцираната хипонатриемия. Дефицитът на хлор в повечето случаи е лек и обикновено не се нуждае от лечение. Всички пациенти, приемащи тиазидни диуретици трябва периодично да бъдат проследявани за електролитни нарушения, особено на калия, натрия и магнезия. Тиазидните диуретици намаляват екскрецията на калций с урината и могат да предизвикат преходно и леко покачване на серумния калций при липсата на известни нарушения в калциевия метаболизъм. Riprazo HCT е противопоказен при пациенти с хиперкалциемия и трябва да се прилага само след коригиране на предшестваща хиперкалциемия. Приемът на Riprazo HCT трябва да бъде прекратен при развитие на хиперкалциемия по време на лечението. Серумните нива на калция трябва периодично да се проверяват по време на лечението с тиазиди. Подчертаната хиперкалциемия може да бъде доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждане на изследвания на функцията на паратиреоидните жлези. 5

6 Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация Тиазидните диуретици могат да ускорят азотемията при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Когато Riprazo HCT се прилага при пациенти с бъбречно увреждане, се препоръчва периодично проследяване на нивата на серумните електролити, включително на калия, креатинина и пикочната киселина. Riprazo HCT е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане или анурия (вж. точка 4.3). Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (GFR е 30 ml/min/1,73 m 2 ). Липсва опит с приложението на Riprazo HCT при пациенти, при които наскоро е направена бъбречна трансплантация. Както и при други средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система е необходимо повишено внимание при прилагане на алискирен в присъствието на предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност фактори, като например хиповолемия (напр. поради кръвозагуба, тежка или продължителна диария, продължително повръщане и др.), сърдечно заболяване, чернодробно заболяване, захарен диабет или бъбречно заболяване. Едновременното приложение на алискирен с АСЕ инхибитори или АРБ е противопоказно при пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). По време на пост-маркетинговия опит се съобщава за случаи на остра бъбречна недостатъчност, обратима при преустановяване на лечението, при рискови пациенти, получаващи алискирен. При поява на някакви признаци на бъбречна недостатъчност, приемът на алискирен трябва незабавно да се преустанови. Чернодробно увреждане Тиазидните диуретици трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като минимални промени в баланса на течностите и електролитите могат да доведат до развитие на чернодробна кома. Не е необходима корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Липсват данни относно приложението на Riprazo HCT при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради хидрохлоротиазидната компонента Riprazo HCT е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 5.2). Няма клиничен опит с Riprazo HCT при пациенти с чернодробно увреждане. Умерени инхибитори на P-gp Едновременното прилагане на алискирен 300 mg с кетоконазол 200 mg или верапамил 240 mg повишава AUC на алискирен, съответно със 76% или 97%. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на алискирен едновременно с умерени инхибитори на P-gp като кетоконазол или верапамил (вж. точка 4.5). Стеноза на аортната и митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия Подобно на останалите вазодилататори, при пациентите страдащи от аортна или митрална стеноза, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия, е показано особено повишено внимание. Стеноза на бъбречна артерия и реноваскуларна хипертония Няма налични контролирани клинични данни за употребата на Riprazo HCT при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия, или със стеноза на артерия на единствен бъбрек. Въпреки това, както и при други средства, повлияващи ренинангиотензиновата система, налице е повишен риск от развитие на бъбречна недостатъчност, включително остра бъбречна недостатъчност, при лечение на пациенти със стеноза на бъбречната артерия с алискирен. Поради тази причина, при такива пациенти е необходимо повишено внимание. При възникване на бъбречна недостатъчност, лечението трябва да се преустанови. 6

7 Системен лупус еритематодес Съобщава се, че тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да обострят или да активират системен лупус еритематодес. Метаболитни и ендокринни ефекти Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да нарушат глюкозния толеранс и да повишат серумните нива на холестерол, триглицериди и пикочната киселина. При пациенти с диабет може да е необходимо коригиране на дозата на инсулина или на пероралното хипогликемично средство. Едновременното приложение на Riprazo HCT с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациенти със захарен диабет (вж. точка 4.3). Поради хидрохлоротиазидната компонента Riprazo HCT е противопоказан при симптоматична хиперурикемия (вж. точка 4.3). Хидрохлоротиазид може да повиши серумните нива на пикочната киселина, поради намаления клирънс на пикочната киселина и може да причини или да обостри хиперурикемията, както и да ускори появата на подагра при предразположени пациенти. Тиазидите намаляват екскрецията на калций с урината и могат да предизвикат преходно и леко покачване на серумния калций при липсата на известни нарушения в калциевия метаболизъм. Riprazo HCT е противопоказен при пациенти с хиперкалциемия и трябва да се прилага само след коригиране на предшестваща хиперкалциемия. Приемът на Riprazo HCT трябва да бъде прекратен при развитие на хиперкалциемия по време на лечението. Серумните нива на калция трябва периодично да се проследяват по време на лечението с тиазиди. Подчертаната хиперкалциемия може да бъде доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждане на изследвания на функцията на паратиреоидните жлези. Фоточувствителност Съобщава се за случаи на реакции на фоточувствителност при прием на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението с Riprazo HCT възникне реакция на фоточувствителност, се препоръчва спиране на лечението. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, се препоръчва защита на областите, изложени на слънце или изкуствена UVA светлина. Остра закритоъгълна глаукома Хидрохлоротиазидът е сулфонамид и е свързан с реакция на идиосинкразия, водеща до остра транзиторна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват внезапно намаляване на зрителната острота или болка в очите и обичайно възникват в рамките на часове до седмици след започване на лечението. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до перманентна загуба на зрението. Първоначалното лечение е да се прекрати приема на хидрохлоротиазид, колкото се може по-бързо. Ако не се постигне контрол върху вътреочното налягане трябва да се имат предвид своевременно медицинско или хирургично лечение. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома могат да включват анамнеза за сулфонамидна или пеницилинова алергия. Общи В случай на тежка и персистираща диария лечението с Riprazo HCT трябва да се преустанови. Както при всички антихипертензивни средства, прекаленото понижаване на артериалното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично сърдечносъдово заболяване, може да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт. При пациентите могат да настъпят реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид, като вероятостта е по-голяма при пациенти с алергия и астма. 7

8 Помощни вещества Riprazo HCT съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт. Riprazo HCT съдържа пшенично нишесте. То е подходящо за хора с цьолиакия. Пациенти с алергия към пшеница (различна от цьолиакия) не трябва да вземат този продукт. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Информация за взаимодействията на Riprazo HCT Лекарствени продукти, повлияващи нивото на серумния калий: Калий-губещият ефект на хидрохлоротиазид се отслабва от калий-съхраняващия ефект на алискирен. Ефектът на хидрохлоротиазид върху серумния калий се очаква да бъде потенциран от други лекарствени продукти, свързани със загубата на калий и хипокалиемия (напр. други калий-губещи диуретици, кортикостероиди, лаксативи, адренокортикотропен хормон (ACTH), амфотерицин, карбенолоксон, пеницилин G, производни на салициловата киселина). Обратното, едновременното приложение с други лекарства, повлияващи РААС, НСПВС или средства, повишаващи нивата на серумния калий (напр. калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий, хепарин), може да доведе до повишаване на серумния калий. Препоръчва се повишено внимание, ако едновременното приложение със средства, повлияващи нивата на серумния калий се счита за необходимо. Комбинирането на алискирен с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациентите със захарен диабет и при пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) и не се препоръчва при други пациенти (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1). Лекарствени продукти, които се влияят от смущения в нивата на серумния калий: Препоръчва се периодично мониториране на нивата на серумния калий при прилагане на Riprazo HCT едновременно с лекарствени продукти, които се влияят от смущения в нивата на серумния калий (напр. дигиталисови гликозиди, антиаритмици). Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включващи селективни циклооксигеназа-2 инхибитори (COX-2 инхибитори), ацетилсалицилова киселина и неселективни НСВПС: Както и при други средства, повлияващи ренин-ангиотензиновата система, НСПВС могат да понижат антихипертензивния ефект на алискирен. НСПВС могат също така да отслабят диуретичната и антихипертензивната активност на хидрохлоротиазид. При някои пациенти с компрометирана бъбречна функция (дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст) прилагането на алискирен и хидрохлоротиазид едновременно с НСПВС може да доведе до допълнително влошаване на бъбречната функция, включително е възможно възникване на остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. Поради тази причина при комбиниране на Riprazo HCT с НСПВС е необходимо повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Други антихипертензивни средства: Антихипертензивният ефект на Riprazo HCT може да бъде повишен при едновременно прилагане с други антихипертензивни агенти. Допълнителна информация за взаимодействия на алискирен Едновременното приложение на алискирен с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациентите със захарен диабет и пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) и не се препоръчва при други пациенти (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1). 8

9 Веществата, които са изпитвани в клиничните фармакокинетични проучвания на алискирен включват аценокумарол, атенолол, целекоксиб, фенофибрат, пиоглитазон, алопуринол изосорбит-5мононитрат, дигоксин, метформин, амлодипин, аторвастатин, циметидин и хидрохлоротиазид. Не са установени клинично значими взаимодействия. Следователно не е необходимо коригиране на дозата на алискирен и на едновременно прилаганите лекарствени продукт. Взаимодействия с Р-гликопротеина: При предклинични проучвания е установено, че MDR1/Mdr1a/b (P-gp) e главната ефлуксна система, участваща в чревната абсорбцията и жлъчната екскреция на алискирен. В клинично проучване, рифампицин, който е индуктор на Р- гликопротеин, намалява бионаличността на алискирен с около 50%. Други индуктори на Р- гликопротеина (жълт кантарион) могат да понижат бионаличността на алискирен. Въпреки че това не е проучвано при алискирен, знае се, че P-gp регулира и тъканното усвояване на редица субстрати, и инхибиторите на P-gp могат да повишат съотношението тъканна към плазмена концентрация. Поради тази причина инхибиторите на P-gp могат да доведат до повишаване на тъканните нива в по-голяма степен отколкото на плазмените нива. Потенциалът за лекарствени взаимодействия на Р-gp мястото по всяка вероятност ще зависи от степента на инхибиране на този транспортер. Мощни инхибитори на Р-gp: Проучване за лекарствени взаимодействия с еднократна доза при здрави доброволци е показало, че циклоспорин (200 и 600 mg) повишава C max на алискирен 75 mg приблизително 2,5 пъти и AUC приблизително 5 пъти. Повишението може да е повисоко при по-високи дози алискирен. При здрави доброволци итраконазол (100 mg) повишава AUC и C max на алискирен (150 mg) съответно 6,5 и 5,8 пъти. Поради тази причина едновременната употреба на алискирен и мощни инхибитори на P-gp е противопоказана (вж. точка 4.3). Умерени инхибитори на P-gp: Едновременното прилагане на кетоконазол (200 mg) или верапамил (240 mg) с алискирен (300 mg) води до увеличаване, съответно със 76% или 97% на AUC на алискирен. Очаква се промяната в плазмените нива на алискирен в присъствието на кетоконазол или верапамил да бъде в диапазона, който би се постигнал, ако дозата на алискирен се удвои; установено е, че дози на алискирен до 600 mg или два пъти най-високата препоръчвана терапевтична доза, се понасят добре при контролирани клинични проучвания. Предклиничните проучвания показват, че едновременното прилагане на алискирен и кетоконазол увеличава стомашно-чревната абсорбция и намалява жлъчната екскреция на алискирен. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на алискирен едновременно с кетоконазол, верапамил или други умерени инхибитори на P-gp (кларитромицин, телитромицин, еритромицин, амиодарон). P-gp субстрати или слаби инхибитори: Не са наблюдавани значими взаимодействия с атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин. При прилагане с аторвастатин (80 mg), АUC и С max на алискирен (300 mg) в стационарно състояние се увеличават с 50%. Инхибитори на транспортиращи органични аниони полипептиди (OATP): Предклиничните проучвания показват, че алискирен може да бъде субстрат на транспортиращи органични аниони полипептиди. Поради тази причина съществува потенциална възможност за реакции на взаимодействие между инхибитори на OATP и алискирен, при съвместно приложение (вж. Взаимодействие със сок от грейпфрут ). Сок от грейпфрут: Прилагането на сок от грейпфрут с алискирен води до понижаване на AUC и C max на алискирен. Едновременното прилагане с алискирен 150 mg води до 61% понижение на AUC на алискирен, а едновременното прилагане с алискирен 300 mg води до 38% понижение на AUC на алискирен. Това понижение вероятно се дължи на инхибиране от сока от грейпфрут на усвояването на алискирен, медиирано от транспортиращ органични аниони полипептид, в гастроинтестиналния тракт. Следователно, поради опасността от неуспех в лечението, Riprazo HCT не трябва да се приема едновременно със сок от грейпфрут. 9

10 Фуроземид: При едновременното прилагане на алискирен с фуроземид, AUC и C max на фуроземид се понижават съответно с 28% и 49%. Поради тази причина се препоръчва проследяване на ефекта при започване и при коригиране на терапията с фуроземид, за да се избегне възможна нерационална употреба в клинични условия на обемно натоварване. Варфарин: Ефектите на алискирен върху фармакокинетиката на варфарин не са оценявани. Взаимодействия с храни: Храните с високо съдържание на мазнини значително понижават абсорбцията на алискирен. Допълнителна информация за взаимодействия на хидрохлоротиазид При едновременно прилагане следните лекарствени продукти биха могли да взаимодействат с тиазидните диуретици: Литий: Тиазидите намаляват бъбречния клирънс на лития, следователно рискът от литиева токсичност се повишава при прилагане на хидрохлоротиазид. Не се препоръчва едновременното прилагане на литий и хидрохлоротиазид. Ако комбинацията се оказва крайно необходима, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на лития по време на едновременната употреба; Лекарствени продукти, които могат да индуцират torsades de pointes: Поради риска от хипокалиемия хидрохлоротиазид трябва да се прилага с повишено внимание с продукти, които могат да индуцират torsades de pointes, по-специално антиаритмици Клас Ia и Клас III, както и някои антипсихотици. Лекарствени продукти, повлияващи серумното ниво на натрия: Хипонатриемичният ефект на диуретиците може да се усили при съвместно приложение с определени лекарствени продукти като антидепресанти, антипсихотици, антиепилептични средства и др. Необходимо е повишено внимание при съвместно приложение на тези лекарствени продукти. Пресорни амини (напр. норадреналин, адреналин): Хидрохлоротиазид може да намали отговора към пресорни амини като норадреналин. Клиничната значимост на този ефект е неопределена и не е достатъчна за прекратяване на тяхната употреба. Дигоксин или други дигиталисови гликозиди: Тиазид-индуцирана хипокалиемия или хипомагнезиемия могат да се изявят като нежелани реакции, улеснявайки началото на дигиталис-индуцирани сърдечни аритмии. Витамин D и калциеви соли: Прилагането на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, с витамин D или с калциеви соли може да потенцира покачването на серумния калций. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да доведе до хиперкалциемия при пациенти предразположени към хиперкалциемия (напр. при хиперпаратиреоидизъм, злокачествени заболявания или витамин D-медиирани състояния) чрез повишаване на тубулната калциева реабсорбция. Антидиабетни вещества (напр. инсулин и перорални антидиабетни средства): Тиазидите могат да нарушат глюкозния толеранс. Може да се наложи коригиране на дозите на антидиабетните лекарствени продукти (вж. точка 4.4). Метформин трябва да се приема с повишено внимание поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид. Бета-блокери и диазоксид: Едновременното приложение на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, и бета-блокери може да повиши риска от хипергликемия. Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат хипергликемичния ефект на диазоксид. 10

11 Лекарствени продукти, прилагани за лечение на подагра: Възможно е да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да покачи нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо да се увеличи дозата на пробенецид и сулфинпиразон. Едновременното прилагане на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност спрямо алопуринол. Антихолинергични средства и други лекарствени продукти, повлияващи стомашния мотилитет: Бионаличността на тиазидните диуретици може да се повиши от антихолинергичните средства (напр. атропин, бипериден), вероятно поради намаляване на мотилитета на стомашно-чревния тракт и забавяне на времето за изпразване на стомаха. Обратно, очаква се прокинетичните вещества като цизарпид да могат да намалят бионаличността на тиазидните диуретици. Амантадин: Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин. Йонообменни смоли: Абсорбцията на тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, се намалява от холестрирамин или холестипол. Това може да доведе до субтерапевтични ефекти на тиазидните диуретици. Прилагането на хидрохлоротиазид и на йонообменните смоли поотделно, така че хидрохлоротиазид да се прилага поне 4 часа преди или 4-6 часа след приложението на йонообменната смола, би намалило взаимодействието. Цитотоксични средства: Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните средства (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти. Недеполяризиращи скелетно-мускулни релаксанти: Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, потенцират действието на скелетно-мускулните релаксанти, като производните на кураре. Алкохол, барбитурати или наркотици: Едновременното прилагане на тиазидните диуретици с вещества, които също имат понижаващ кръвното налягане ефекг (напр. чрез намаляване на активността на централната нервна система или директна вазодилатация) може да потенцира появата на ортостатична хипотония. Метилдопа: Има отделни съобщения за случаи на хемолитична анемия, възникнала при едновременно прилагане на метилдопа и хидрохлоротиазид. Йодни контрастни вещества: В случай на диуретик-индуцирана дехидратация има повишен риск от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йодните продукти. Пациентите трябва да се рехидратират преди прилагането на йодни контрастни вещества. 11

12 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Няма данни за употребата на алискирен при бременни жени. Алискирен не е тератогенен при плъхове и зайци (вж. точка 5.3). Други вещества, които директно въздействат на РААС са свързани със сериозни фетални малформации и неонатална смърт, когато се употребяват по време на втория и третия триместър. Има ограничен опит относно употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да наруши фетоплацентарната перфузия и да доведе до фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения. Хидрохлоротиазид не трябва да се прилага при отоци по време на бременност, при гестационна хипертония или при прееклампсия поради риска от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без да има ползи по отношение на курса на заболяването. Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни, с изключение на редки случаи, в които не може да бъде приложено друго лечение. Не са провеждани специфични клинични проучвания с комбинацията, поради тази причина Riprazo HCT не трябва да се използва по време на първия триместър от бременността или при жени, които планират да забременеят и е противопоказан по време на втория и третия триместър (вж. точка 4.3). При планиране на бременност е необходимо преминаването към подходящо алтернативно лечение. Ако по време на лечението се установи бременност, приемът на Riprazo HCT трябва да се прекрати незабавно. Кърмене Не е известно дали алискирен се екскретира в кърмата. Алискирен се секретира в млякото на лактиращи плъхове. Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Във високи дози тиазидите предизвикват интензивна диуреза и могат да потиснат образуването на кърмата. Riprazo HCT не се препоръчва по време на кърмене. Ако Riprazo HCT се прилага по време на кърмене, дозите трябва да бъдат колкото се може по-ниски. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Малко вероятно е Riprazo HCT да повлиява способността за шофиране и работа с машини. Все пак при шофиране и работа с машини трябва да се има предвид, че по време на приема на антихипертензивни лекарствени продукти понякога може да се появят замаяност или умора. 12

13 4.8 Нежелани лекарствени реакции Комбинация алискирен/хидрохлоротиазид Безопасността на Riprazo HCT е изследвана в 9 клинични изпитвания с над пациенти, включващи над 700 пациенти, лекувани за период над 6 месеца и над 190 пациенти, лекувани за период над 1 година. Честотата на нежеланите лекарствени реакции не показва връзка с пол, възраст, индекс на телесна маса, раса или етническа принадлежност. Лечението с Riprazo HCT, при дози до 300 mg/25 mg води до обща честота на нежеланите лекарствени реакции подобна на тази при плацебо. Нежеланите реакции като цяло са леки и преходни по характер и само в редки случаи налагат преустановяване на лечението. Най-честата нежелана лекарствена реакция, наблюдавана при Riprazo HCT е диария. Нежеланите лекарствени реакции съобщени по-рано при някоя от съставките на Riprazo HCT (алискирен и хидрохлоротиазид) и изброени в съответния параграф на съответния компонент, могат да възникнат и при Riprazo HCT. Честотата на изброените по-долу нежелани лекарствени реакции се определя чрез използване на следната конвенция: много чести ( 1/10); чести ( 1/100 до < 1/10); нечести ( 1/1 000 до < 1/100); редки ( 1/ до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Стомашно-чревни нарушения Чести: Диария Диария: Диарията е дозо-зависима нежелана лекарствена реакция на алискирен. При контролирани клинични изпитвания честотата на диарията при пациентите, лекувани с Riprazo HCT е 1,3% в сравнение с 1,4% за алискирен или 1,9% за пациентите, лекувани с хидрохлоротиазид. Серумен калий: В голямо плацебо контролирано клинично изпитване противоположните ефекти на алискирен (150 mg или 300 mg) и хидрохлоротиазид (12,5 mg или 25 mg) върху серумния калий приблизително се балансират взаимно при много от пациентите. При други пациенти доминира единият или другият ефект. При рисковите пациенти е необходимо периодично, на определени интервали, да се изследват нивата на серумния калий, за установяване на поява на възможен електролитен дисбаланс (вж. точки 4.4 и 4.5). Допълнителна информация за всяка от отделните съставки Други нежелани реакции, съобщени за всяка от отделните съставки, могат да се проявят при Riprazo HCT, дори и да не са наблюдавани в хода на клиничните проучвания. Алискирен Лечението с алискирен, при дози до 300 mg води до обща честота на нежеланите реакции подобна на тази при плацебо. Нежеланите реакции като цяло са леки и преходни по характер и само в редки случаи налагат преустановяване на лечението. Най-честата нежелана лекарствена реакция е диария. Известите при прилагане на алискирен нежелани лекарствени реакции са представени в таблицата по-долу, като е използвана същата конвенция, както при описването им във фиксираната комбинация. 13

14 Нарушения на нервната система Чести: Замаяност Съдови нарушения Нечести: Хипотония Стомашно-чревни нарушения Чести: Диария Нарушения на имунната система Редки Реакции на свръхчувствителност Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести: Обрив, тежки кожни нежелани реакции (ТКНР), включително токсична епидермална некролиза (ТЕН) и реакции на устната лигавица Редки: Ангиоедем Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Чести: Артралгия Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести: Остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Нечести: Периферни отоци Изследвания Чести: Хиперкалиемия Редки: Намаляване на хемоглобина, намаляване на хематокрита Редки: Повишаване на серумния креатинин По време на лечението с алискирен са наблюдавани поява на ангиоедем и реакции на свръхчувствителност. В хода на контролирани клинични проучвания, ангиоедем и реакции на свръхчувствителност възникват рядко при терапия с алискирен с честота, сравнима с тази при лечение с плацебо или със сравнителните лекарствени продукти. По време на постмаркетинговия опит също има съобщения за случаи на ангиоедем или за симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем (оток на лицето, устните, гърлото и/или езика). При част от пациентите съществува анамнеза за развитие на ангиоедем или на симптоми, предполагащи наличието на ангиоедем, дължащи се в част от случаите на употребата на други лекарства, способни да предизвикат появата на ангиоедем, включително инхибитори на РААС (АСЕ инхибитори или АРБ). По време на постмаркетинговия опит също има съобщения за случаи на реакции на свръхчувствителност. При поява на някакви признаци, предполагащи реакция на свръхчувствителност/ангиоедем (поспециално затруднено дишане или преглъщане, обрив, сърбеж, уртикария или подуване на лицето, крайниците, очите, устните и/или езика, замаяност), пациентите трябва да преустановят терапията и да се свържат с лекар (вж. точка 4.4). При постмаркетинговия опит се съобщава за артралгия. В някои случаи артралгията се проявява като част от реакция на свръхчувствителност. Хемоглобин и хематокрит: Наблюдавано е леко понижаване на стойностите на хемоглобина и хематокрита (средно понижаване от приблизително 0,05 mmol/l и съответно 0,16 обемни процента). Нито един пациент не прекратява лечението поради анемия. Този ефект се наблюдава и при други средства действащи на системата ренин-ангиотензин, като АСЕ инхибитори и АРБ. 14

15 Серумен калий: Наблюдавано е повишаване на нивото на серумния калий при алискирен, което може да бъде по-силно изразено при едновременно приложение с други средства, въздействащи върху РААС или НСПВС. В съответствие със стандартната медицинска практика, ако едновременното приложение се счита за необходимо, се препоръчва периодично изследване на бъбречната функция, включително серумните електролити. Едновременното приложение на алискирен с АРБ или АСЕ инхибитори е противопоказно при пациентите със захарен диабет и пациенти с бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) и не се препоръчва при други пациенти (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1). По време на постмаркетинговия опит има съобщения за случаи на бъбречна дисфункция и остра бъбречна недостатъчност при рискови пациенти (вж. точка 4.4). Съобщава се също така за случаи на поява на периферни отоци, повишаване на серумния креатинин, тежки кожни нежелани реакции (ТКНР), включително токсична епидермална некролиза (ТЕН) и реакции на устната лигавица. Хидрохлоротиазид Хидрохлоротиазид е широко изписван в продължение на много години, често в по-високи дози от съдържащите се в Riprazo HCT. Следващите нежелани реакции са съобщени при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, прилагани самостоятелно, включително хидрохлоротиазид: Нарушения на кръвта и лимфната система Редки: Тромбоцитопения, понякога с пурпура Много редки: Агранулоцитоза, потискане на костния мозък, хемолитична анемия, левкопения С неизвестна Апластична анемия честота: Нарушения на имунната система Много редки: Свръхчувствителност Нарушения на метаболизма и храненето Много чести: Хипокалиемия Чести: Хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипонатриемия Редки: Хиперкалциемия, хипергликемия, влошаване на диабета Много редки: Хипохлоремична алкалоза Психични нарушения Редки: Депресия, нарушения на съня Нарушения на нервната система Редки: Замаяност, главоболие, парестезии Нарушения на очите Редки: Зрително увреждане С неизвестна Остра закритоъгълна глаукома честота: Сърдечни нарушения Редки: Сърдечни аритмии Съдови нарушения Чести: Ортостатична хипотония Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много редки: Респираторен дистрес (включително пневмонит и белодробен оток) Стомашно-чревни нарушения Чести: Понижен апетит, леко гадене и повръщане Редки: Стомашен дискомфорт, запек, диария Много редки: Панкреатит Хепатобилиарни нарушения Редки: Интрахепатална холестаза, жълтеница 15

16 Нарушения на кожата и подкожната тъкан Чести: Уртикария и други видове обрив Редки: Реакции на фоточувствителност Много редки: Реакции, наподобяващи кожен лупус еритематодес, реактивиране на кожен лупус еритематодес, некротизиращ васкулит и токсична епидермална некролиза С неизвестна Еритема мултиформе честота: Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан С неизвестна Мускулни спазми честота: Нарушения на бъбреците и пикочните пътища С неизвестна Бъбречна дисфункция, остра бъбречна недостатъчност честота: Нарушения на възпроизводителната система и гърдата Чести: Импотентност Общи нарушения и ефекти на мястота на приложение С неизвестна Астения, пирексия честота: Изследвания Много чести: Повишаване на холестерола и триглицеридите Редки: Глюкозурия 4.9 Предозиране Няма информация по отношение на лечението при предозиране с Riprazo HCT. Най-вероятната проява на предозиране би била хипотония, свързана с антихипертензивния ефект на алискирен. Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано със загуба на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация в резултат на ексцесивната диуреза. Найчестите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сънливост. Хипокалиемията може да предизвика мускулни спазми и/или изразена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени средства. В случай на симптоматична хипотония трябва да се започне поддържащо лечение. При проучване при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (КСБЗ), провеждащи хемодиализа, диализният клирънс на алискирен е нисък (< 2% от пероралния клирънс). Следователно, диализата не е подходяща за лечение на предозиране на алискирен. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Инхибитор на ренина (алискирен) в комбинация с диуретик (хидрохлоротиазид), ATC код: C09XA52 Riprazo HCT комбинира две антихипертензивни вещества за контрол на артериалното налягане при пациенти с есенциална хипертония: алискирен, принадлежащ към класа на директните ренинови инхибитори и хидрохлоротиазид, принадлежащ към класа на тиазидните диуретици. Комбинацията от двете вещества, чрез допълващ се механизъм на действие, осигурява адитивен антихипертензивен ефект, понижавайки артериалното налягане в по-голяма степен, отколкото при самостоятелно прилагане отделните съставки. 16

17 Алискирен Алискирен е перорално активен, непептиден, мощен и селективен директен инхибитор на човешкия ренин. Чрез инхибиране на ензима ренин, алискирен инхибира РААС на мястото на активиране, като блокира превръщането на ангиотензиноген в ангиотензин I и понижава нивата на ангиотензин I и ангиотензин II. Докато другите лекарства, които инхибират РААС (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ)) предизвикват компенсаторно покачване на плазмената ренинова активност (ПРА), лечението с алискирен понижава ПРА при пациенти с хипертония с приблизително 50 до 80%. Подобно понижаване е установено при комбиниране на алискирен с други антихипертензивни средства. Клиничните последствия от ефектите върху ПРА не са известни до момента. При пациенти с хипертония, прилагането на алискирен веднъж дневно в дози от 150 mg и 300 mg води до дозозависимо понижаване, както на систолното, така и на диастолното артериално налягане, което се запазва през целия 24-часов дозов интервал (запазвайки благоприятния си ефект в ранните сутрешни часове) със средно съотношение на пиковата към най-ниската плазмена концентрация при диастолно повлияване до 98% за дозата от 300 mg. 85 до 90% от максималния ефект на понижаване на артериалното налягане се наблюдава след 2 седмици. Ефектът на понижаване на артериалното налягане се запазва по време на продължително лечение (12 месеца) и не зависи от възрастта, пола, индекса на телесна маса и етническата принадлежност. Съществуват проучвания за комбинирано лечение с алискирен прибавен към диуретика хидрохлоротиазид, калциевия антагонист амлодопин и бета-блокера атенолол. Тези комбинации са ефикасни и добре толерирани. Ефикасността и безопасността на алискирен-базирана терапия са сравнени с тези на рамиприлбазирана терапия в хода на 9-месечно неинфериорно проучване при 901 пациенти в старческа възраст ( 65 години) с есенциална систолна хипертония. Алискирен 150 mg или 300 mg дневно и рамиприл 5 mg или 10 mg дневно са прилагани в продължение на 36 седмици с възможност за добавяне към терапията на хидрохлоротиазид (12,5 mg или 25 mg) на 12-та седмица и амлодипин (5 mg или 10 mg) на 22-ра седмица. По време на 12 седмичния период монотерапията с алискирен понижава систолното/диастолното артериално налягане с 14,0/5,1 mmhg спрямо постигнатото с рамиприл понижение от 11,6/3,6 mmhg, съответващо на това, че алискирен е не по-малко ефикасен от рамиприл при избраните дози и разликата при систолното и при диастолното налягане е статистически значима. Поносимостта е сравнима в двете терапевтични рамена, независимо че за кашлица се съобщава по-често при схемата с рамиприл, отколкото с алискирен (14,2% спрямо 4,4%), докато диарията е била по-честа при схемата с алискирен, отколкото с рамиприл (6,6% спрямо 5,0%). В 8-седмично проучване при 754 пациенти с хипертония в старческа възраст ( 65 години) и много възрастни пациенти (30% 75 години), приложението на алискирен в дози от 75 mg, 150 mg и 300 mg показва статистически значимо намаляване на артериалното налягане (както на систолното, така и на диастолното налягане) спрямо плацебо. При увеличаване на дозата алискирен на 300 mg не се наблюдава допълнително понижаване на артериалното налягане спрямо дозата от 150 mg. И трите дози се понасят добре, както от пациентите в старческа възраст, така и от много възрастните пациенти. При пациенти, лекувани при контролирани клинични проучвания няма доказателства за хипотония при прилагане на първата доза, както и за ефект върху честотата на пулса. При спиране на лечението, артериалното налягане се възвръща постепенно до изходните стойности за период от няколко седмици, като няма доказателства за ребаунд ефект при артериалното налягане и ПРА. 17

18 В 36-седмично проучване при 820 пациенти с исхемична левокамерна дисфункция, не се налюдават ползи по отношение на камерното ремоделиране, оценено чрез крайния систолен обем на лявата камера, при лечение с алискирен спрямо плацебо, добавено към фоновата терапия. Общият брой на случаите на сърдечно-съдова смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, повторен инфаркт, инсулт и внезапна смърт с опит за ресусцитация, са сходни в алискирен и плацебо групата. Въпреки това, при пациентите, получаващи алискирен има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция спрямо плацебо групата. Алискирен е оценен за ползи по отношение на сърдечно-съдовата система и/или бъбреците, в двойно сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано изпитване при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронична бъбречна недостатъчност (доказана чрез протеинурия и/или GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ), със или без сърдечно-съдово заболяване. При повечето пациенти, артериалното налягане е добре контролирано в изходната точка. Първичната крайна точка е съставена от сърдечно-съдови и и бъбречни усложнения. В това проучване, алискирен 300 mg е сравнен с плацебо, при добавяне към стандартната терапия, включваща или инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин рецепторен блокер. Проучването е прекратено преждевременно, тъй като при участниците не са наблюдавани ползи от прилагането на алискирен. Предварителните резултати показват коефициент на риск за първична крайна точка от 1,09, в полза на плацебо (95% Доверителен интервал: 0,97, 1,22, 2-странен p=0,17). Освен това, е наблюдавана повишена честота на сериозни нежелани събития при алискирен, спрямо плацебо, на бъбречни усложнения (4,7% спрямо 3,3%), на хиперкалиемия (36,9% спрямо 27,1%), на хипотония (18,4% спрямо 14,6%) и на инсулт (2,7% спрямо 2,0%). Повишената честота на не-фатални случаи на инсулт е по-силно изразено при пациентите с бъбречна недостатъчност. Хидрохлоротиазид Мястото на действие на тиазидните диуретици е главно в дисталните извити каналчета на бъбреците. Доказано е, че в бъбречната кора съществува рецептор с висок афинитет, който представлява основното място на свързване за действието на тиазидните диуретици и инхибирането на транспорта на NaСl в дисталните извити каналчета. Начинът на действие на тиазидните диуретици е чрез инхибиране на Na+Cl- симпортера, чрез конкуриране за Clмястото, като по този начин повлиява механизмите за реабсорбция на електролити: директно чрез покачване на екскрецията на натрий и хлор в приблизително еднаква степен, и индиректно чрез това диуретично действие, понижавайки плазмения обем с последващо повишаване на плазмената ренинова активност, секрецията на алдостерон и загуба на калий с урината, и понижаване на серумния калий. Алискирен/хидрохлоротиазид Над пациенти с хипертония получават Riprazo HCT еднократно дневно в клинични проучвания. При пациенти с хипертония приложението на Riprazo HCT веднъж дневно води до дозозависимо понижаване, както на систолното, така и на диастолното артериално налягане, което се запазва през целия 24-часов интервал на прилагане. Антихипертензивният ефект е най-силно проявен през първата седмица като максималният ефект обикновено се наблюдава в рамките на 4 седмици. Ефектът на понижаване на артериалното налягане се запазва по време на дългосрочно лечение и не зависи от възрастта, пола, индекса на телесна маса и етническата принадлежност. Антихипертензивният ефект на еднократна доза от комбинацията е с продължителност 24 часа. След прекратяване на лечението с алискирен (алискирен със или без добавка от хидрохлоротиазид), връщането на артериалното налягане към изходното е постепенно (3-4 седмици) без данни за ребаунд ефект. 18