283 Бета-блокери и сърдечна недостатъчност. Мястото на bisoprolol (част II) Д-р Борислав Георгиев, доц. Нина Гочева, д-р Вера Байчева, д-р Иван Иванов Национална кардиологична болница КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ С BISOPROLOL CIBIS Проучването CIBIS (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) 27 e двойно-сляпо, мултицентрово проучване, включващо 641 пациенти с ХСН (клас III-IV по NYHA) с различна етиология и левокамерна фракция на изтласкване <40%. 320 пациенти са лекувани с bisoprolol, а 321 са приемали плацебо. Началната доза на bisoprolol от 1.25 mg дневно е повишена до 2.5 mg дневно след 48 часа и до 5 mg дневно след 1 месец. Пациентите са продължили приема си на диуретици и вазодилататори (АСЕинхибитор в % от случаите). Средният период на проследяване е 1.9±0.1 години. В групата на bisoprolol са наблюдавани по-малко случаи на смърт (53 случая, 16.6%) в сравнение с плацебо-групата (67 случаи, 20.9%) (фиг. 3), но разликата не е сигнификантна. Подгруповият анализ потвърди допълнителните благоприятни ефекти за някои групи пациенти: 47% редукция на смъртността (p<0.001) при пациенти без анамнеза за миокарден инфаркт (фиг. 4); 53% редукция на смъртността (p=0.01) при пациенти с дилатативна кардиомиопатия; 42% редукция на смъртността (p=0.05) при пациенти със сърдечна честота > уд/мин. Bisoprolol подобрява сигнификантно симптоматиката. Подобрение с един клас по NYHA се наблюдава при 21% от пациентите в групата на bisoprolol в сравнение с 15% в плацебо-групата (р=0.04). Хоспитализация поради сърдечна декомпенсация се е наложила при сигнификантно помалък брой пациенти в групата на bisoprolol 61 спрямо в групата на плацебо (p<0.01). Подпроучване с ехокардиографска оценка на левокамерната функция (диаметър на лявата камера и скъсяване на левокамерната фракция) показа, че скъсяването на левокамерната фракция е сигнификантно подобрено към 5 месец в групата на bisoprolol (+4.6±6.5%) в сравнение с плацебо (-0.04±5.5%; p<0.001). Това подобрение е независимо от етиологията на ХСН и е асоциирано с подобрение на прогнозата. След първите 5 месеца се установява повишена преживяемост в групата на bisoprolol - 8% смъртни случаи спрямо 13% в плацебо-групата. 25 Heart Rate Variability Study -Блокерите повишават вариабилността на сърдечната честота в някои ситуации след остър миокарден инфаркт, при стабилна ангина и при сърдечна недостатъчност. Тези промени са желани, тъй като са свързани с понижение на симпатиковата стимулация и повишение на вагусовата активност и може да доведат до протекция срещу потенци- 40 0 200 400 0 0 0 1200 1400 Време на преживяемост (дни) Bisoprolol: n=53 смъртни случаи/320 (16,6%) Placebo: n= 67 смъртни случаи/321 (20,9%) log-rank test, p=0,22 Фиг. 3. Преживяемост в проучването CIBIS (n=641) 40 0 200 400 0 0 0 1200 1400 Време на преживяемост (дни) Bisoprolol: n=18 смъртни случаи/151 (11,9%) Placebo: n=42 смъртни случаи/187 (22,5%) log-rank test, p=0,01 Фиг. 4. Преживяемост в проучването CIBIS при болни без анамнеза за инфаркт
284 ални аритмии. Успехът от терапията на ХСН вероятно е свързан с ефектите от терапията върху вариабилността на сърдечната честота. Колкото по-увреден е механизмът на вариабилността на сърдечната честота преди терапията, толкова по-изразен е антиисхемичният ефект на бета-блокерите. С други думи, пациент с ХСН и ниска вариабилност на сърдечната честота най-вероятно ще отговори на бета-блокадата. Досега такъв ефект не е потвърден при калциевите антагонисти. Вариабилността на сърдечната честота и степента, до която може да бъде повлияна от bisoprolol, бе изследвана при 54 пациенти от проучването CIBIS. 28, 29 Повечето от тези пациенти са от III клас по NYHA, със средна стойност на левокамерната функция на изтласкване 27%. Вариабилността на сърдечната честота е определена с помощта на ЕКГ преди терапията и 2 месеца след началото на терапията с bisoprolol (до 5 mg веднъж дневно) или плацебо. Вisoprolol редуцира сърдечната честота и повишава вариабилността й, а така също и повлиява благоприятно маркерите на вагусовата активност. Не се наблюдава промяна на вариабилността на сърдечната честота в плацебо-групата. Вариабилността на сърдечната честота зависи и от изходната сърдечна честота колкото по-ниска е сърдечната честота и съответно подълъг е RR-интервалът, толкова по-голяма е вариабилността. Медикаментите, които редуцират сърдечната честота, автоматично водят до повишение на вариацията на RR-интервала. В проучването CIBIS bisoprolol повлиява благоприятно вариабилността на сърдечната честота при пациенти с относително ниска сърдечна честота. При пациенти с висока сърдечна честота като резултат от добре установена симпатикова стимулация bisoprolol не повлиява значимо вариабилността на сърдечната честота. Следователно bisoprolol не само подтиска симпатиковата активност, но и оптимизира рефлексната адаптация на вагусовата активност и по такъв начин регулацията на сърдечната честота. Тези ефекти са израз на подобрения вагосимпатиков баланс и са основна предпоставка за подобрението на прогнозата в дългосрочен план. CIBIS II: дизайн на проучването Избор на доза Дизайнът на проучването CIBIS II 30 се базира на постановката и резултатите от първото проучване CIBIS. В него са включени пациенти с ХСН с разнообразна етиология. Горната дозова граница от 5 mg bisoprolol в първото проучване CIBIS вероятно е субоптимална доза за някои групи пациенти, като например пациентите с коронарна артериална болест; въз основа на това е взето и решението за повишение на максималната допустима доза на 10 mg. Това решение се подкрепя и от факта, че терапевтичната ефективност на bisoprolol е дозо-зависима. Антиангинозните и антихипертензивните ефекти на bisoprolol в дозовия интервал 2.5-20 mg са добре проучени и документирани в множество студии, предоставяйки заключението, че единичната доза от 5-10 mg носи основните терапевтични ефекти на bisoprolol. Още повече, някои проучвания с бета-блокери при пациенти с ХСН потвърдиха дозо-зависимото повишение на фракцията на изтласкване само при приложение на най-високите дози, което води до заключението, че високите дози вероятно са поефективни, докато ефективността на ниските дози не е специално изследвана в клинични проучвания до момента. 31 Критерии на проучването Основна цел на проучването CIBIS II е да оцени ефекта на bisoprolol, 1.25-10 mg дневно, в сравнение с плацебо (и в двата случая в допълнение към стандартната терапия) върху дългосрочната ( 2.5 години) обща смъртност (основен критерий) при пациенти със симптоматична ХСН и фракция на изтласкване 35%. Вторични критерии на проучването са сърдечно-съдовата смъртност (помпена дисфункция, внезапна смърт, фатален миокарден инфаркт, други сърдечно-съдови болести), хоспитализация, комбиниран критерий (сърдечно-съдова смъртност или хоспитализация поради сърдечно-съдова причина) и перменентен отказ от лечение. Популация на проучването В проучването са включени амбулаторни пациенти, мъже и жени (жени само след менопауза, след хирургична стерилизация или използващи съответни методи за контрацепция) с исхемична и не-исхемична ХСН, отговарящи на следните критерии: възраст 18- години левокамерна фракция на изтласкване 35% диспнея при усилие, ортопнея или пароксизмална нощна диспнея с/без едем и умора III или IV клас по NYHA диагноза ХСН, поставена най-малко преди 3 месеца клинически стабилна ангина през последните 6 седмици (3 месеца в случай на остър миокарден инфаркт) сърдечно-съдова терапия, непроменяна през предходните 2 седмици лечение с диуретик и АСЕ-инхибитор (други вазодилататори са приемливи само в случай на непоносимост към АСЕ-инхибитор); приложението на дигиталис е по избор информирано съгласие в писмена форма. Рандомизация и терапевтичен протокол Пациентите са рандомизирани към независими статистически центрове. В съответствие с рандомизационния си номер на всеки пациент се назначава плацебо или bisoprolol в добавка към настоящата им терапия на ХСН. През следващите 6 месеца дозата е титрирана (1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg за bisoprolol и плацебо) до поддържаща доза, въпреки че максималната доза се достига след
285 12 седмици. Повишението на дозата се извършва на едноседмични интервали до достигане на доза от 5 mg и след това титриране до максималната доза 10 mg на 4-седмичен интервал. В случай на симптоматична брадикардия, хипотония или страничен ефект на терапията дозата може да не бъде увеличена и дори може да бъде стъпаловидно намалена (максимално в две последователни стъпки) във всеки момент на проучването. По време на пост-титрационната фаза (2-3 години) се препоръчва поддържане на дозата, достигната в края на периода на титрация. В случаите на влошаване на ХСН или на изява на странични ефекти, дозата може да бъде редуцирана (максимално в две последователни стъпки). Във всеки случай, дори при преустановяване на лечението, продължава проследяването на пациентите на 3-месечни интервали. Терапията може да бъде подновена с доза, по-ниска с едно или две нива от тази, която е наложила прекъсването на терапията преди това. По време на фазите на титрация и пост-титрация пациентите се подлагат на физически прегледи, измерване на кръвното налягане и сърдечната честота, оценка на страничните ефекти на терапията и съпричастността на пациента на всяка визита. Извършвана е ЕКГ в покой на 1 и 7 седмица на титрационната фаза и на всеки 6 седмици през пост-титрационната фаза. Статистически анализ В първото проучване CIBIS, което има съпоставими критерии на включване, общата смъртност в плацебо-групата е 20% е след 2-годишен период на проследяване. Това съответства на очаквана годишна смъртност 11.2% в контролната група. Минималният период на лечение (последните пациенти, постъпили в проучването) възлиза на 6-месечен период на титрация и 2-годишна терапевтична фаза. Следователно продължителността на индивидуалната терапевтична фаза е минимум 2.5 години (период на набиране на пациенти + минимална терапевтична фаза = обща продължителност на проучването). Следните данни се имат предвид при изчисляването на извадката от 2 0 пациенти: годишна смъртност в контролната група 12%, редукция на смъртността при терапия с bisoprolol с 25%, период на набиране на пациенти 1 година, среден период на проследяване 3 години, -риск =5% (мощност 95%). Този брой пациенти осигурява достатъчна мощност на проучването. Извършени са два формални вътрешни анализа за 20 и 00 пациенти-години. Тези резултати остават конфиденциални. Проучването е трябвало да бъде преустановено, според правилото на Peto, при установяване на сигнификантна разлика за общата смъртност между групите на bisoprolol и плацебо при p<0.001. Първичният анализ на ефективността е извършен с популацията, подлежаща на лечение. Извършен е и допълнителен анализ с протоколната популация. Изчислени са Кпална-Майерови криви за общата смъртност и разликите между терапевтичните групи с помощта на log-rank тест. В допълнение е използван и регресионен модел на Cox, включващ рандомизираната терапия и следните изходни променливи като ко-вариантни: етиология (исхемична спрямо друга) фракция на изтласкване съпровождаща терапия артериално налягане сърдечна честота възраст. CIBIS II: резултати Пациенти За проучването са набрани 2 647 пациенти от 274 болници в 18 страни от Западна и Източна Европа, проследени за средно 1.3 години. Изходните характеристики на пациентите са сходни за двете групи, особено по отношение на възрастта, пола, класа по NYHA и средната стойност на фракцията на изтласкване на лявата камера. Средният пациент е 61-годишен мъж с ХСН II клас по NYHA. Установени са две взаимно изключващи се етиологични групи: Установена исхемична болест на сърцето като етиология за ХСН с поне една значима коронарна артериална стеноза с обхват 75% от диаметъра на лумена, документирана ангиографски, и/или с анамнеза за миокарден инфаркт (потвърден чрез Q-вълната при ЕКГ или ензимите) ХСН, дължаща се на идиопатична дилатативна кардиомиопатия (коронографията потвърждава нормални коронарни артерии). Почти всички пациенти (96-99%) са на стандартна терапия с АСЕ-инхибитори и диуретици (включващ критерий). Около 2% от пациентите са на съпровождаща терапия с калциеви антагонисти от дихидропиридинов тип (изключващ критерий). Останалите медикаменти са типични за терапията на ХСН и коронарната артериална болест: нитрати (58%), дигоксин (51-53%), амиодарон (14-16%), антикоагуланти (30-31%) и антитромбоцитни медикаменти (40-42%). Преживяемост Проучването е преустановено рано, тъй като общата смъртност е сигнификантно по-ниска в групата на bisoprolol спрямо плацебо-групата. 32 В групата на bisoprolol са починали 156 пациенти (11.8%) в сравнение с 228 пациенти (17.3%) в плацебо-групата (p<0.00001) (фиг. 5). Изчислената въз основа на тези данни годишна смъртност възлиза на 8.8% за bisoprolol и 13.2% за плацебо (hazard ratio 0.66, 95% CI 0.54-0.81). Величината на терапевтичния ефект е подобна на тази, установена по-късно в проучванията MERIT- HF и COPERNICUS. Тези резултати са получени от пациенти, приемащи диуретици и АСЕ-инхибитори. Освен това тези пациенти не са селектирани по отношение на тяхната поносимост към bisoprolol, тъй като проучванията нямат встъпителен период. Това отразява реалността на ежедневната практика. Най-значим ефект върху смъртността и понижението на честотата на внезапната сърдечна смърт с 44% при пациентите на терапия с bisoprolol (48 в групата на bisoprolol спрямо 83 в плацебо-групата,
287 p<0.0011). Не се наблюдава сигнификантна разлика в полза на bisoprolol по отношение на смъртността, дължаща се помпена дисфункция. Имайки предвид познанията ни относно позитивните ефекти на бета-блокадата върху сърдечната структура и функция, би трябвало да се вземе предвид етиологичната класификация за смъртта. Понятията внезапна смърт и смърт, настъпила поради помпена дисфункция, са стриктно дефинирани в проучването CIBIS II. Голяма част от смъртните случаи за целите на проучването трябва да бъдат характеризирани като смърт с неизвестна етиология. Случаите на смърт в отсъствие на свидетел и недостатъчно документираните случаи вероятно се отнасят към внезапната смърт; също така някои случаи на смърт поради помпена дисфункция могат да бъдат определени като случаи на внезапна смърт. Bisoprolol понижава сигнификантно смъртността в групата на смъртта с неизвестна етиология, което предполага, че голяма част от тези случаи са със сърдечна генеза. Тези трудности в класификацията подчертават стойността на общата смъртност (разлика 34% в полза на bisoprolol) като основен краен критерий в подобни проучвания. 0 0 200 400 0 0 Време след включване (дни) Bisoprolol: 156 смъртни случаи (n=1327) Placebo: 228 смъртни случаи (n=1320) log-rank test, p<0,0001 Фиг. 5. Преживяемост в проучването CIBIS II Вторични критерии Вторичните критерии в проучването CIBIS II са: честотата на хоспитализациите, общата сърдечно-съдова смъртност, комбинираният критерий от сърдечно-съдова смъртност и хоспитализации по сърдечно-съдови причини и постоянен отказ то лечение (табл. 2). Сигнификантно е понижена честотата на сърдечно-съдовата смърт при пациентите на терапия с bisoprolol в сравнение с тези от плацебо-групата (р=0.0049). Сигнификантно по-нисък е броят на пациентите, хоспитализирани по каквато и да е причина спрямо, тези на плацебо (зр=0.0006), а така също и на пациентите, достигнали крайния комбиниран критерий на проучването сърдечно-съдова смърт или хоспитализация поради сърдечен инцидент (р=0.0004). Броят на пациентите, отказали се от лечението, е сходен в двете групи. Смъртността и честотата на хоспитализациите не се различава значимо между групите за всяка от подгрупите с определена етиология за сърдечната недостатъчност или тежестта (класа) на заболяването. Най-изразен ефект обаче се наблюдава при пациенти с исхемична дилатативна кардиомиопатия с клас III по NYHA в началото на проучването. Липсата на разлика в терапевтичната ефективност спрямо смъртността и вторичните критерии според етиологията на заболяването се отличава от резултатите на първото проучване CIBIS, при което се установява предимство на bisoprolol при пациентите с неисхемична сърдечна недостатъчност. Имайки предвид постоянния и изразен благоприятен ефект на бета-блокерите във вторичната превенция след миокарден инфаркт, няма логично научна обяснение за тази аномалия. Този резултат е изведен от post-hoc анализа и потвърждава само ограниченията на този вид анализи. Установени са 48 случаи на внезапна сърдечна смърт в групата на bisoprolol в сравнение с 83 случая в плацебо-групата, разлика от 44% (р=0.0011). Разликата в честотата на хоспитализациите поради влошаване на сърдечната недостатъчност между двете групи е 36% (p<0.0001). По-голям брой хоспитализации по повод на инсулт са наблюдавани обаче в групата на bisoprolol спрямо плацебо-групата (31 спрямо 16, р=0.006). Установено е обаче, че при пациентите, хоспитализирани по повод на инсулт, тези на терапия с bisoprolol (по случаен признак) са имали повече рискови фактори за настъпване на инсулт. Хоспитализациите поради камерна тахикардия и камерна фибрилация са по-малко на брой в групата на bisoprolol спрямо плацебо (6 спрямо 20, р=0.006), както и поради хипотония (3 спрямо 11, р=0.03), но са повече в групата на bisoprolol поради брадикардия (14 спрямо 2, р<0.004). Комбиниран анализ на CIBIS и CIBIS II Извършен е мета-анализ на данните от проучванията CIBIS 27 и CIBIS II 32, включващ общо 3 288 пациенти. 33 Установена е високо сигнификантна относителна редукция на смъртността 29.3% (р=0.00003), а Плацебо Bisoprolol Hazard ratio P Хоспитализации по всички причини 513 (39%0 440 (33%) 0. (0.71-0.91) 0.0006 Обща сърдечно-съдова смъртност 161 (12%) 119 (9%) 0.71 (0.56-0.) 0.0049 Комбинирани крайни цели 463 (35%) 388 (29%) 0.79 (0.69-0.) 0.0004 Отпадане от терапия (дефинитивно) 192 (15%0 194 (15%) 1.00 (0.82-1.22) 0.98 Табл. 2. Вторични крайни цели на CIBIS II
288 така също и високо сигнификантна редукция на относителния риск да настъпване на комбинирания краен критерий (смърт или хоспитализация) от 18.4% (р=0.00001). Сходна относителна редукция на риска от настъпване на смърт е наблюдавана във всички изследвани групи. Ниска доза p=0.006 Умерена доза p=0.0001 Висока доза p=0.02 survival time (days) Bisoprolol Placebo Фиг. 6. В CIBIS II бизопролол намалява смъртността при всички дози Подгрупов анализ на CIBIS II Сърдечна честота Изходната сърдечна честота и промяната на сърдечната честота в отговор на терапията са в сигнификантна зависимост с прогнозата на ХСН. Подгруповият анализ в CIBIS II доказа, че bisoprolol има благоприятен ефект независимо от изходната сърдечна честота е редукцята на сърдечната честота в резултат от терапията. 34 Възраст, съпътстващи заболявания и съпътстваща терапия Подгрупови анализи са извършени и с цел оценка на ефектите на терапията с bisoprolol при възрастни пациенти и пациенти с диабет тип 2, бъбречно увреждане, симптоматика на клас IV по NYHA и пациенти, приемащи дигиталис, амиодарон или алдостеронови антагонисти. 35 Бета-блокадата с bisoprolol е много по-полезна при тези категории пациенти в сравнение с пациентите без усложнения и допълнителна медикация. Благоприятните ефекти се отнасят до първичния критерий на проучването, общата смъртност, а така също и до вторичните критерии. Стратификация на риска Подгрупов анализ на данните от CIBIS II, извършен от Bouzamondo et al., 36 установи, че bisoprolol редуцира смъртността с 45% в групата с нисък риск (в популация, разпределена в три групи с нарастващ риск по отношение на прогнозата, изведена от независими селектирани прогнозни фактори в началото на проучването), с 41% в групата с междинен риск и с 23% в групата с най-висок риск. Хоспитализациите са редуцирани с 35% в групата с нисък риск, с 41% в групата с междинен риск и с 23% в групата с най-висок риск. Няма сигнификантни разлики между трите групи. Пол Друг анализ показа, че bisoprolol понижава смъртността при мъже и жени независимо от това, че женският пол е независим сигнификантен предиктор за преживяемост. 37 Доза bisoprolol Друг анализ, групиращ пациентите на проучването CIBIS в три групи в зависимост от най-високата поносима доза на bisoprolol преди финалния им преглед или преди настъпването на инцидент 38 : ниска доза: 1.25, 2.5 или 3.75 mg дневно; n=434 (33%) средна доза: 5.0 или 7.5 mg дневно; n=328 (25%) висока доза: 10 mg дневно; n=565 (43%) И в трите групи bisoprolol сигнификантно редуцира смъртността (фиг. 6). Преустановяването на терапията с bisoprolol е свързано със сигнификантно повишение на риска за настъпване на смърт. Вероятността за настъпване на смърт при пациентите, преустановили терапията си с bisoprolol, е около 2 пъти по-голяма спрямо тези, които продължават терапията си (относително съотношение 2.13, CI 1.43-3.17; р<0.0002). Авторите на анализа заключават, че bisoprolol редуцира смъртността при пациенти с ХСН при всички поносими дозови нива и преустановяването на терапията с bisoprolol е свързано с повишение на риска за настъпване на смърт; усилията трябва да бъдат насочени към поддържане на терапията с bisoprolol в зависимост от нивото на поносимост на пациента. Книгопис 1. Katz AM. Pathophysiology of heart failure: identifying targets for pharmacotherapy. Med Clin North Am 2003; 87: 303-16. 2. Francis GS, Tang WH. Pathophysiology of congestive heart failure. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 (Suppl 2): S14-20. 3. Packer M. Pathophysiology of chronic heart failure. Lancet 1992; 340: 88-92. 4. Zelis R, Flaim SF. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis 1982; 24: 437-59. 5. Bristow MR. Why does the myocardium fail? Insights from basic science. Lancet 1998; 352 (Suppl 1): SI 8-14. Пълната библиографска справка е на разположение в издателството и може да бъде представена при поискване.