Полимерен комплекс с радиационно-защитни свойства Виолета Митова, Кольо Троев Институт по полимери - БАН
Основни проблеми в хуманната медицина - странични ефекти на лекарствените вещества върху нормалните клетки o ограничаване на дозата o продължителност на действието на лекарственото вещество o резистентност към медикамента Решение: създаване на системи за отделяне на лекарствени вещества, които да подобрят терепевтичната им ефективност Макромолекулнен подход : химично или физично свързване на молекулите на биологично активния агент към полимерна верига o преодоляването на някои недостатъци от приложението на медикамента o придаването на нови свойства: подобрена водоразтворимост на липофилните лекарства, повишена устойчивост в кръвния поток на организма и др.
Полимерни лекарствени форми Предимства: o Подобряване на локализацията в прицелните тъкани o Понижаване на токсичноста на лекарството o Оптимизиране на скоростта на освобождаването му в организма o Защита на имунната система на пациента o Подобряване на химичната стабилност на нискомолекулния препарат Недостатъци: o Полимерите са полидисперсни системи, а биологичната активност е свързана с точно определена молекулна маса на полимера o Невъзможност за контролиране на разграждането на полимера in vivo
Полимерни лекарствени форми Химично свързване на лекарството с полимерен носител Химичното свързване с полимера : - ковалентна връзка - йонна връзка Физичното свързване се осъществява чрез водородна връзка Хидрогели Мицели
Изисквания за полимерни носители на лекарства Добре дефинирана и охарактеризирана структура; Разтворими във вода (за интравенозна доставка на лекарства); Наличие на подходящи реакционно способни групи за имобилизиране( химично или физично) на лекарственoто вещество; Биоразградими; Биосъвместими: нетоксичен, неимуногенен; Метаболитни продукти, получени от полимерите да са биосъвместими и нетоксични с молекулна маса под границата на бъбречната пропускливост (40 000-70 000 Da ) Оптимална молекулна маса и молекулномасово разпределение, които да осигурят достатъчно дълга циркулация на полимерния терапевтик в кръвта. Лесно се получава; Търговски достъпни изходни материали.
Синтетични полимерни носители
Лъчезащитни средства Области на приложение: - лъчезащитни средства в армията - лъчезащитни средства в онкологичната радиационна терапия Предимства: - най-ефективно лъчезащитно действие спрямо йонизиращи лъчение Х- и g-лъчи; - много добра селективност към нормалните клетки. Недостатъци: - ниско лъчезащитно действие при орален прием; - кратък период на защита 15 до 180 мин. - нисък афинитет към ДНК Аминотиолите са най-важния клас лъчезащитни средства 2-(3-аминопропиламино)етил дихидроген фосфортиолат дихидрат (WR-2721)
Целенасоченото търсене на нови подходи и лъчезащитни средства придобива особена актуалност при оптимизиране на лъчелечението на пациенти с онкологични заболявания и намаляване на риска от токсичното действие на облъчването. При използване на класическите радиопротектори задоволителен защитен ефект се постига при дози близки до токсичните. Използването на подходящи полимерни носители за имобилизиране на радиопротектори с доказани лъчезащитни свойства разкрива възможност за получаването на полимерни комплекси с подходящи характеристики като понижена токсичност и подобрен дозоредуциращ фактор/ терапевтичен индекс. Амифостинът е с приемлива токсичност и се препоръчва от Американската асоциация за клинична онкология за профилактично приложение при пациенти с туморна локализация.
Методи за получаване на полиалкилен- Полимеризация Н-фосфонати R _ P R 1 P R 1 P _ R H H H n x(h 2 C) P P - -(CH 2 ) x H H H n x = 2 or 3 Поликондензация m(r) 2 P()H + nh-r'-h - (n-1) RH R - P - - R' - - H H n
Предимства на поликондензационния метод: Без ограничения в изходни материали: - всички дихидрокси съединения могат да бъдат използвани -H - R - H ; - могат да бъдат използвани всякакви диестери на H- фосфонова киселина (R) 2 P()H Контрол на състава и свойствата на полимерите: - разтворимост във вода; - контрол на хидрофилен / хидрофобен баланс; - контрол на разградните продукти; - контрол на токсичността. Процеса протича в отсъствието на разтворители и катализатори;
Получаване на полиалкилен-н-фосфонати 1.3m R-P-R m H-R 1 -H + H m/y - (CH 3 ) 2 P(H) 160<T<180 o C p<0,5 atm H R - P - - R 1 - - P - R H H y 100<T<140 o C - 2m RH R - P - - R 1 - - P - R H n R: CH 3, CH 2 CH 3 R 1 : (CH 2 CH 2 ) x, х=4 (PEG200) х=9 (PEG400) х=14 (PEG600); у=2-4 n >y D=1.3 1.4 LD 50 =2.96 mg/ml Полифосфоестерите са обещаващи кандидати за полимерни носители биоразградимост ниска токсичност достъпност и лесно осъществими методи за получаване наличие на функционални групи за свързване на биологично активни молекули
Окисление на полиалкилен-нфосфонати
поли(хидроксиоксиетилен фосфат)
Полимерен комплекс Имобилизиране на WR 2721 (чрез йонна връзка) (CH 2 CH 2 ) 13 P + H 2 NCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 SP(H) 2 2H 2 H WR2721 (CH 2 CH 2 ) 13 P _ + H 3 NCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 SP(H) 2 2H 2 K. Troev et al., Eur. J. Pharm. Sci., 65, 9 (2014).
Биологични резултати radiation only - WR2721 100 mg/kg 30 min before WBI - Polymer complex of WR2721 100 mg/kg 30 min before WBI Биологичните тестове показаха, че в резултат на имобилизирането към поли(хидроксиоксиетилен фосфат) се подобряват лъчезащитните свойства на радиопротектора WR- 2721
Полимерни композитни материали на основата на ПЕ за радиационна защита
здравен сектор Високо енергийни излъчвания (алфа/β частиците, X- или гама-лъчи, или неутронни емисии) Традиционните защитни материали са на основата на цимент и олово-съдържащи материали. Основни недостатъци: теглото и токсичност.
Решение на проблема: използват метали, по-леки от Pb (напр. алуминий), които осигуряват добра защита и механична здравина. Полимери или полимерни композитни материали: Полимерите, поради високото им съдържание на водород и въглерод, генерират по-малко вторични частици в сравнение с по-тежките материали като олово и алуминий; PE - много висока плътност на водородните атоми метал-съдържащи добавки (B, Gd, Pb) (B4Cи BN поглъщат ефективно топли неутрони) както и полимерни композити с за получаването на нови материали със защитни свойства; полимерите и полимерните композитни материали са рентабилни и лесно се преработват и модифицират; приемат различна форма и може да се използват като градивен/конструкционен материал, замествайки металите или техни сплави, но в същото време са по-леки.
Разработване на полимерни композитни материали на основата на ПЕВН за радиационна защита Подход: получаване нови фософрсъдържащи добавки/пълнители с двойна функция повишават устойчивостта на горене и защитните свойства на материала получаване на модифицирани бор-съдържащи пълнители полимерни композити на основата на ПЕ и получените фосфор и металсъдържащи добавки и модифицираните пълнители ВN/B 4 C
Иновативни характеристики на композитния материал: по-леки полимерни композитни материали подобрена термична стабилност понижена горимост комбинирана защита от високоенергийни лъчения (гама и рентгенови лъчи, неутрони) добри физикомеханични показатели приложение за лична защита на хората, за индустрията, военната промишленост и медицината.
БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО!