Фармакокинетика първа лекция Въведение фармакодинамика фармакокинетика φάρµακο лекарство κίνηση движение Фармакокинетикатаизучаваиописва количествено движението и съдбата на лекарството в организма. Основател: Fririch Harmu Dos (191 1985) Dr Bluspigl 1953 г. 1
bsorpion Disribuion Mabolism Excrion Резорбция Разпределение Метаболизъм Екскреция прилагане резорбция централно кръвообращение разпределение действие Органи и тъкани метаболизъм трансформация прилагане (път на въвеждане) интраваскуларно интравенозно i интраартериално ia екстраваскуларно прилагане резорбция мускулно im перорално po подкожно sc ректално pr назално in инхалаторно pi трансдермално сублингвално sl централно кръвообращение 2
Резорбция (Абсорбция) Резорбцията е процес на преминаване на лекарството от мястото на въвеждане към централното кръвообръщение. Абсорбцията е процес на преминаване на веществото през фазовата граница и разпределението му в целия обем на фазата. Закон на Фик: m D.P. x RT D 6 πη rn p D.P x Правило на Липински (правило на 5те): 1. Мм < 5 2. logp < 5 3. H-донори < 5 4. H-акцептори < 1 пермеабилитетна константа Разпределение централно кръвообращение разпределение действие Органи и тъкани Дифузия определя разпределението на полярните лекарства Перфузия определя разпределението на неполярните лекарства дифузия перфузия 3
Разпределение V количество лекарство в организма концентрация на лекарството в плазмата 6% Обем на разпределение Обема, в който би се разпределило лекарството, ако навсякъде имаше концентрация, равна на тази в плазмата. 4% 2% % общо количество вода 42 l вътре клетъчна вода + 28 l извън клетъчна вода 14 l V между клетъчна вода 11 l и плазма 3 l кръв 7 l лекарствата се свързват с тъканните протеини лекарствата се свързват с плазмените протеини Елиминиране (Метаболизъм + Екскреция) централно кръвообращение Клирънс обемът плазма, който напълно се очиства от лекарството за единица време. метаболизъм метаболит трансформация 4
Елиминиране (Метаболизъм + Екскреция) Метаболизъм Чернодробен клирънс обемът плазма, който напълно се очиства от лекарството за единица време през черния дроб. Елиминиране (Метаболизъм + Екскреция) Екскреция Бъбречен клирънс обемът плазма, който напълно се очиства от лекарството за единица време през бъбреците. Бъбречна Жлъчна 5
Къде се мери концентрацията на лекарството? плазма супернатант, получен след центруфугиране на кръв с добавен антигуагулант централно кръвообращение серум супернатант, получен след центрофугиране на коагулирана кръв плазма без фибриноген и фибрин кръв плазма + кръвни клетки урина потен секрет слюнка кърма слъзна течност назален секрет Плазмени концентрации / време интраваскуларно екстраваскуларно максимална безопасна концентрация (МБК) минимална ефективна концентрация (МЕК) max продължителност МБК интензитет МЕК терапевтична ширина (прозорец) ТШ max 6
Фк моделиране Модел математическа зависимост, описваща количествено връзката между променливите. във фк модели независимата променлива е времето, а зависимата променлива е концентрацията Параметър на модела константа, която определя количествената връзка между променливите фк параметри константи на Л, които се определят от модела Видове фк модели: компартиментни некомпартиментни физиологични Фк модели се използват за: определяне режима на дозиране предсказване на фармакологичния ефект оценка на биоеквивалентност обяснение на фк несъвместимости Компартимент % от дозата Л Л прилагане М резорбция Л М, h централно кръвообращение и богато кръвоснабдени органи разпределение Слабокръвоснабдени тъкани метаболизъм метаболит Компартимент част от тялото, в която лекарството (метаболитът) има еднакво кинетично поведение (еднаква зависимост концентрация/време). трансформация 7
Компартиментни модели i централен компартимент еднокомпартиментен модел i централен компартимент периферен (тъканен) компартимент двукомпартиментен модел i централен компартимент плитък тъканен компартимент дълбок тъканен компартимент трикомпартиментен модел Некомпартиментен анализ i a b S a + b 2 h U (ra Unr ur) площ под кривата плазмени концентрации / време мярка за количеството Л, преминало през централното кръвообръщение за време от до i+1 h U + 2 n i i+ 1 i + 1 i 1 ( ) i i+1 i Правило на трапците Площта под кривата плазмени концентрации/време се представя като сума от лицата на трапците, които се обособяват при измерването на концентрацията на Л в плазмата през определени интервали от време. 8
Физиологични модели Q - кръвоток Q мозък изл мозък навл венозна кръв навл Q сърце изл Q изл черен дроб бял дроб сърце черен дроб изл Q бял дроб навл навл артериална кръв Q бъбреци изл бъбреци навл урина Линейна фармакокинетика Фармакокинетичните процеси протичат като реакции от първи порядък. n k. n 1 k. ln k ln k. ln k k 9
Нелинейна фармакокинетика Фармакокинетичните процеси протичат като реакции от нулев порядък или комбинация от първи и нулев порядъци (комплексна кинетика или кинетика тип Михаелис Ментен). n k. n k M. + max k max max /2 M Основни фк параметри скоростни константи: - на резорбция k a - на разпределение k 12, k 21 - на метаболизъм k m - на k - на елиминиране k 1, k m + k биологичен полуживот (време на полуелиминиране) 1/2 времето, за което половината от дозата е елиминирана обем на разпределение V обемът, в който би се разпределило лекарството, ако навсякъде имаше концентрация, равна на тази в плазмата. клирънс L обемът плазма, който напълно се очиства от лекарството за единица време. площ под кривата плазмена концентрация/време U мярка за количеството лекарство, преминало през централното кръвообръщение за време от до 1
Еднокомпартиментен модел след i въвеждане на Л D i. V k + k m l Условия: 1. Организмът се разглежда като съставен от 1 компартимент с обем V. 2. Л в доза D се въвежда направо в компартимента (i), разпределя се само в него и се елиминира от него. 3. Елиминирането протича като реакция от I порядък със скоростна константа на елиминиране. Елиминирането се осъществава чрез метаболизъм със скоростна константа на метаболизиране k m и/или бъбречна със скоростна константа на екскретиране k. Скоростна константа на елиминиране ( ln lnd) ln ln D D ln : V l lnd табличен x x ln x интеграл + ln ln (h -1, min -1, s -1 ) 11
ln ln Обем на разпределение V V D V D Л B D mg 5 5 mg/l 1 1 V l 5 5 Л V l logd 7,4 амиодарон 42 6.22 фелодипин 644 4.8 дилтиазем 217 2.5 еритромицин 55.96. l. L.V l.v. Клирънс L L. Общият клирънс е мярка за елиминирането на Л от организма, без да се идентифицира механизмът на елиминирането. Може да се дефинира като: - количеството Л, което се елиминира за единица време подходящо за Л с елиминиране от порядък (mg/min) - обемът плазма, който се очиства напълно от Л за единица време - подходящо за Л с елиминиране от I порядък (ml/min) - частта от Л, която се елиминира за единица време (%/min) L L R + L NR 12
Време на полуелиминиране (биологичен полуживот) 1/2 Времето, за което концентрацията намалява наполовина. ln ln 1/2 ln2 L.V 1/2 2 ln ln 1/2 2.2 ln ln ln 2 L V % 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ln2,693 cons 1 2 3 4 5 6 7 8 1/2 за n. 1/2 1/2 I,693.V L порядък ln2 1/2 n. ln 2.n. 1/ 2 1 n 1 2 1 n 2 2 1 n 3 2 1 n 4 2 1 n 5 2 1 n 6 2 1 n 7 2 1 2 3 4 5 6 7 1/2 1/2 5% 25% n 1 2 12,5% 1,56% 6,25% 3,13%,78% Връзка между V, L и 1/2 ln2 L.V V 1/2,693 V 1/ 2 Изводи: 1. V варира от 3 до 7 l 2. L варира от,1 до 1 l/h 3. 1/2 варира от,1 до 1 h 4. Л-протеини ( ) имат V, близък до обема на плазмата. 5. Базичните Л (в синьо) имат по-големи V от киселинните. 6. Л с малък V и висок L имат кратък 1/2. 7. Не съществуват Л с голям V и нисък L. 13
Площ под кривата плазмени концентрации/време U U U 1 D V.. 1 + D L. табличен ax 1 x a интеграл ax + U мярка за количеството Л, преминало през централното кръвообръщение за от до При линейните фк модели, U е пропорционално на D. Определяне на фк параметри по данни от уринна m ln kd ( 1 ) ( 1 ) ( ) ln kd k ln( - ) ln k k m. D k k m m 14
Бъбречен клирънс L R k k m m L R k. k.v k.v. L. R mp / L R mp плазмена концентрация на Л в средата на интервала, през който е събирана уринната проба и е определяна скоростта на mp Креатининов клирънс L R скорост на бъбречна скорост на гломерулна филтрация GFR + скорост на тубулна секреция - скорост на тубулна реабсорбция Креатининът (R) и инулинът се екскретират основно чрез гломерулна филтрация.,r k,r.r ur,r.vur k,r.v ur,r.vur LR. R,R. R L R. R ur,r концентрация на R в урина с обем V ur интервалът време, за който се събира урината, обикновено 24 h 144 min R концентрация на R в плазмата, измерена в средата на интервала, обикновено на 12тия час норма: L R 12 ml/min R 1 µmol/l (12 mg/l) 15
ln ln Еднокомпартиментен i модел (обобщение) (h -1, min -1,s -1 ) ln L k.v ln ln2 1/ 2 U. D k + k m D V Еднокомпартиментен i модел (пример) 3 25 2 ln (mg/l) 15 1 5 2 4 6 8 (min) 4 3 2 Im ipnm ln U 125mg. min/ l L V 1/2,29 min 24min,4l /min 13,8l D 3,588 1 5mg i 36,2mg /l 1 2 4 6 8 16