InSpiro-br indd

Препис

1 СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой 1 (29) / февруари 2015 Диагноза и лечение на белодробни синдроми при аспергилоза Diagnosis andtreatment of pulmonary aspergillosissyndromes Patterson CK, Strek.E.M. CHEST 2014; 146(5): Материалът е подготвен от д-р Любима Кьосева Белодробната аспергилоза се отнася до спектър от заболявания, които са резултат от поселването на Aspergillus в белите дробове.тук се включват инвазивна аспергилоза, аспергилом, хронична кавитираща пулмонална аспергилоза, алергична бронхопулмонална аспергилоза. Последните препоръки за лечение на аспергилоза са публикувани през 2008 год., но в края на 2014 година списание CHEST представи нов обзор върху лечението и диагностиката на белодробните синдроми при аспергилоза. Авторите предоставят обобщаване на диагностичните и терапевтичните възможности, както и нов поглед върху рисковите групи за аспергилоза. Aspergillus е широко разпространен, устойчив организъм в околната среда. Развива се предимно във влажни места, но споровото разпространение се осъществява най-добре при сухи климатични условия. Въпреки че съществуват стотици видове Aspergillus, Aspergillus fumigatus e най-честият патогенен причинител сред хората, чиито малки размери и хидрофобност на спорите опосредстват лесното му разпространение. При инхалиране спорите се отлагат в дисталните дихателни пътища и алвеоларните пространства. При здрав гостоприемник те се елиминират чрез мукоцилиарния клирънс и имунните защитни сили. Следователно белодробната аспергилоза е резултат от нарушени очистващи механизми при компрометиран имунитет или хронично белодробно заболяване, като ХОББ и саркоидоза. Напредъкът в костно-мозъчната трансплантация и имуносупресивната терапия, както и нарастващата честота на хроничните белодробни заболявания, неминуемо водят до увеличаване на пулмоналните синдроми при аспергилоза. Инвазивна аспергилоза (съдово-инвазивно заболяване) ни среди, при изолирането му от стерилни области на човешкия организъм, независимо от имунологичния статус. 2) Вероятна инвазивна аспергилоза се наблюдава при наличие на клинични белези за засягане на дихателните пътища с директно (идентификация на патогена чрез микроскопия, културелно или цитологично изследване) или индиректно (установяване на антигени или структурни компоненти от клетъчната стена) доказване за микотична инфекция при предразположени индивиди. 3) Възможна инвазивна аспергилоза при установени клинични белези без задължително доказване на причинителя. Рискови популации са пациенти с алогенна костно-мозъчна трансплантация, неутропения, приложение на медикаменти като анти-т-клетъчни агенти, ТNF-α инхибитори, пуринови аналози, кортикостероидна употреба повече от 3 седмици, тежък вроден имунодефицит, солидна органна трансплантация, болни в критично състояние, хронично чернодробно заболяване, ХОББ, захарен диабет, HIV-инфекция. Според едно ретроспективно проучване сред 239 пациенти, хоспитализирани с ХОББ и с изолиран Aspergillus от долния респираторен тракт 22% имат вероятна инвазивна аспергилоза. Предиктори за инвазивна аспергилоза са хоспитализация в Интензивно отделение, сърдечна недостатъчност, антибиотична терапия повече от 3 месеца, кумулативен преднизолон повече от 700 мг за време от хоспитализацията до изолирането на микроорганизма. Инхалаторните корти- Фиг. 1. Инвазивна аспергилоза с белег на въздушен полумесец и кавитираща формация при пациент с интерстициална белодробна фиброза на терапия с ниски дози кортикостероид и азатиоприн. Класически е описвана при пациенти с неутропения със съпътстващи хематологични малигнени заболявания, но се среща все по-често сред пациенти с по-слаба имуносупресия, хронично белодробно или чернодробно заболяване. Диагноза 1) Доказана инвазивна аспергилоза се отнася до хистопатологично или цитологично установено наличие на Aspergillus, или растеж на микроорганизма върху културел- 18

2 костероиди могат да повишат риска от инвазивна аспергилоза при пациентите с ХОББ. Клиничната картина се състои от повишена температура, кашлица, задух, гръден дискомфорт, хемоптое. От методите на образна диагностика КТ е по-чувствителна от рентгенографията. КТ-белези (фиг. 1) за инвазивна аспергилоза са плътна, добре отграничена лезия, със или без заобикалящо хало от матово стъкло с белег на въздушен полумесец, както и наличие на кавитираща формация. Аспергилозен трахеобронхит е форма на инвазивна аспергилоза, срещана предимно сред критично болни пациенти. Диагностичният процес изисква бронхоскопия (фиг. 2). Поради късното откриване смъртността е висока. Трябва да се подозира сред пациенти с описаните по-горе КТ-белези, кръвохрак, лобарна ателектаза, едностранни свиркания в резултат на гъсти мукозни запушалки в централните дихателни пътища. Диагностични тестове ELYSA галактаманов антиген (съставна част от стената на Aspergillus) и PCR. Специфичността и чувствителността на тези тестове зависят от статуса на гостоприемника (имунокомпрометиран или не), вида на изследвания материал (серум или БАЛ), предшестващ прием на антимикотични медикаменти. Чрез няколко метаанализа е оценена специфичността на серумните тестове на 82%, а чувствителността на 78%. Въпреки установения диагностичен подход, при подозирана инвазивна аспергилоза е препоръчително ранното започване на емпирична терапия при клинично съмнение за болестта, преди обективизирането ѝ с други методи. Лечението на инвазивната аспергилоза изисква многостранен подход, който включва прекратяване на имуносупресивната терапия, когато е възможно, имуномодулаторна терапия с гранулоцито-колони стимули- Фиг. 2. Аспергилозен трахеобронхит при пациент, провеждащ имуносупресивна терапия по повод сърдечна трансплантация. Находка от фибробронхоскопията бели срастнали плаки за бронхиалната лигавица. ращ фактор при неутропенични пациенти, хирургична резекция на изолиран участък от белия дроб при неповлияване от антимикотична терапия. Антимикотични медикаменти с доказана ефективност са амфотерицин B; триазоли като itraconazole, voriconazole, posaconazole и gaspofunginиmicafungin. Съвременните препоръки (таблица 1) посочват voriconazole като медикамент на първи избор. Започва се с интравенозно приложение и се преминава на перорален прием след клинично подобрение. Мониторирането на серумните нива на препарата подобрява ефикасността и намалява страничните ефекти. Необходимо е и проследяване на чернодробната функция и преценка за взаимодействие с други медикаменти при едновременното им приложение. Наблюдавани странични ефекти са нарушение в зрението и халюцинации. Алтернативни медикаменти с добър ефект са парентерално приложени gaspofungin или micafungin, или перорално приет posaconazole. Липсват данни за по-добър ефект при прилагането на комбинирана терапия. Лечението често е продължително, зависещо от терапевтичния отговор, който включва клинична оценка, обратно развитие на измененията на образните изследвания, микробиологична оценка и подобрение в имунологичния статус. Необходимост от повторна терапия има при последващи имуносупресия,химиотерапия или костномозъчна трансплантация. Хронична пулмонална аспергилоза Хроничната пулмонална аспергилоза включва спектър от заболявания. 1) Аспергилом (фиг. 3). Образува се в предварително съществуващи кухини, които се колонизират в последствие с причинителя. Диагнозата се базира на положителни преципитини и завишени специфични IgE- Аspergillus и рентгенографски белези. Клиничното протичане е с благоприятен ход на болест та със стабилност в рентгеноморфологичните изменения. В повечето случаи не е необходимо медикаментозно лечение и не е отчетен ефект от приложението му. При наличие на хемоптиза влиза в съображение интра-кавитарното въвеждане на антимикотичен медикамент. Фиг. 3. Aспергилом при пацинент, преболедувал от микобактериална инфекция. 19

3 Табл. 1. Медикаменти на избор при белодробни синдроми на аспергилоза и техните дозови режими. Синдром Терапия Доза Коментар Инвазивна аспергилоза Voriconazole i.v. 6 мг/кг - 1ден през 12 ч. След това: 4 мг/кг през 12 ч. Липозомален Amphotericin B i.v. Gaspofungin i.v. 70 мг/дн първи ден, 50 мг/дн. останалите дни Предпочитана терапия. Продължителността зависи от клиничния отговор и промяната в образните изследвания 3-5 мг/кг дневно Алтернативна терапия Алтернативна терапия,обикновено в комбинация с други антимикотици Micafungin i.v 150 мг/дн. Алтернативна терапия Хронична пулмонална аспергилоза Voriconazole p.o. 200 мг през 12 часа При подобрение след интравенозно приложение Itraconazole p.o мг/дн. При подобрение след интравенозно приложение Voriconazoleили Amphotericin B i.v. Идентични с упоменатите по-горе При тежко заболяване Voriconazole p.o. Идентични Лека или средна степен на заболяване Itraconazole p.o. Идентични Алтерниращ режим Хирургична резекция При неоптимален отговор от медикаментозната терапия и запазен кардиопулмонален резерв. Аспергилом Наблюдение Ограничаване на имуносупресията Алергична бронхопулмонална аспергилоза Емболизация на бронхиална артерия Хирургична резекция При наличие на хемоптиза При персиситиращ кръвохрак Кортикстероиди (prednisone) 0.5-0,75 mg/дн. за 2 седмици Според отговора на пациента, мониториране на тотален серумен IgE Itraconazole p.o. 200 мг - за 16 седмици Мониториране на серумните нива Voriconazole p.o мг/дн. за 6 месеца Omalisumab s.c. Съобразно IgE-нивата и телесното тегло При недостатъчен отговор от itraconazole; титриране на серумни нива Подобрение при някои случаи 2) Хронична кавитираща аспергилоза (фиг. 4). Патогенезата е свързана с микотична колонизация и последваща имунна активация на организма. Наблюдавани патоморфологични белези са наличие на кухини (единични или множествени, дебелостенни или тънкостенни), задебелена плевра, дискретни мицетоми и прогресираща пулмонална фиброза. Клиничната картина е неспецифична повишена температура, кашлица, диспнея, болки в гърдите, загуба на тегло. Според най-големите публикувани обзори относно коморбидитета, всички пациенти с хронична кавитираща пулмонална аспергилоза имат поне едно подлежащо белодробно заболяване. От тях с най-висока честота е ХОББ, в 1/3 от случаите има анамнеза за преболедуване от туберкулозна или нетуберкулозна микобактериоза, с по-ниска честота са фиброзираща форма на саркоидоза и алергична бронхопулмонална аспергилоза. Диагнозата се поставя по завишените стойности на специфичен IgG, тотален IgЕ и специфичен IgЕ-Aspergillus, културелно изследване от БАЛ (негативните резултати нямат диагностична стойност), хистопатологични изследвания. В крайна сметка диагнозата се поставя на базата на клинична картина, образни изследвания, серология, културелни изследвания и наличие на предразполагащи фактори. При този синдром на белодробна аспергилоза смъртността е изключително висока, а преживяемостта в известна степен се повишава с лечението. Препоръчва се продължителен курс на лечение 20

4 при симптоматични болни с интравенозно приложение на voriconazole и amphotericin B при тежко болни, перорален voriconazole и itraconazole при стабилни пациенти. Оценка на ефекта от терапията се прави спрямо радиографските белези и клиничното подобрение. В повечето случаи серумните нива на IgG-Aspergillus остават трайно завишени и не се използват като белег за ефект от терапията. Резистентността към азоловите медикаменти е често срещана и се асоциира с нисък терапевтичен ефект. Най-честото усложнение е кръвохракът. Методи за лечение са бронхиална артериална емболизация при хемоптое и клинично нестабилно състояние, които са с доказан много добър ефект. Интракавитарното лечение е свързано с оптимизация на дългосрочния контрол на кръвохрака. Хирургична резекция и/или емболизация на бронхиална артерия се прилага при пациенти, при които медикаментозното лечение е с недостатъчен ефект. Релапсите на хроничната кавитираща аспергилоза са често срещани дори и при първоначален добър ефект от медикаментозната или хирургична терапия. Алергична бронхопулмонална аспергилоза Алергична бронхопулмонална аспергилоза (АБПА) е имуномедиирано увреждане на дихателните пътища, предизвикано от Аspergillus. Обичайно се наблюдава сред пациентите с астма, но се забелязва нарастване на случаите сред пациенти с кистична фиброза, като 15% от тях развиват АБПА. Заболяването трябва да бъде подозирано най-вече сред пациентите с астма и наличие Фиг. 4. А. Хронична кавитираща аспергилоза при подлежаща фиброкистична саркоидоза; В. Значителна тъканна деструкция след период от една година. на бронхиектазии, предимно от централен тип (фиг. 5) и влошaване на функционалните показатели на дишането. Липсата им не излключва диагнозата при клинично подозиране и суспектни образни и серологични изследвания. Патогенетично първоначално се установява неинвазивен растеж на Aspergillus, опосредстван от нарушения клирънс на дихателните пътища. Впоследствие се развива хиперсензитивен отговор при предразположени индивиди. Предимно Th2-медиирана имунологична реакция, водеща до пролиферация на еозинофили, които заедно с микотичните ензими увреждат дихателния епител. Все още са в процес на търсене точните патогенетични механизми на АБПА. Проучва се зависимостта на HLAсистемата сред пациентите с кистична фиброза и ролята на витамин Д, за който се наблюдава регулаторна роля спрямо T клетките. Диагнозата почива на завишените стойности на специфичен IgE Aspergillus, който се наблюдава при 100% от случаите. Позитивните културелни изследвания са подпомагащи диагнозата, но не са критерии за поставянето й. Кортикостероидният прием е основният лечебен похват. С добър ефект върху функционалните параметри, серологичните маркери и честотата на екзацербациите са триазоловите антимикотични медикаменти. В процес на проучване е omalizumab като медикамент на избор. Крайната цел на лечението при АБПА е значителна редукция на тоталния серумен IgE, въпреки непълното му нормализиране, свързан с клинично и радиографско подобрение. Поради непредвидимия ход на болестта, а именно възможно излекуване, релапс или прогресия се Фиг. 5. АБПА при пациент с астма и типичен образ на централни бронхиектазии с наличие на изпълнени с мукус дихателни пътища. 21

5 препоръчва продължителен курс на лечение с често проследяване на серумните нива на IgE. Други синдроми, предизвикани от сенсибилизация спрямо Aspergillus Сенсибилизацията спрямо този патоген може да предизвика хиперсензитивен пневмонит или влошаване протичането на астма. По-голям интерес представлява тежка астма с микотична сенсибилизация (ТАМС). ТАМС се различава от АБПА по сенсибилизацията спрямо множество и различни видове фунги, нормален тотален IgE и нисък специфичен IgE Aspergillus, липса на бронхиектазии и други радиографски белези. Антимикотичните медикаменти не оказват ефект върху заболяването, но ТАМС представлява рисков фактор за развитие на АБПА. Лечението е идентично с терапевтичните методи, както при тежка астма. Широко известно е, че подлежаща белодробна патология и наличие на имуносупресия са предпоставка за развитие на белодробно заболяване, предизвикано от Aspergillus. Новият акцент в този обзор е върху имуносупресираните в ниска степен като рисков фактор за развитие на заболяване, свързано с патогена. Инвазивната аспергилоза се среща сред пациенти с белодробни заболявания, провеждащи инхалаторна или перорална кортикостероидна терапия и сред критично болни в интензивните звена. Диагнозата на белодробните синдроми при аспергилоза се поставя чрез подозирането им сред популациите в риск и прилагане на достъпните диагностични методи. От медикаментите на избор с добър ефект са триазолите. Бъдещата работа в тази област се фокусира върху нарушените имунни механизми, които медиират възпалителния отговор спрямо Aspergillus. Разширяването на познанията в тази област ще подпомогнат допълнителното разгадаване на патогенезата на заболяването.това от своя страна ще доведе до допълнителни терапевтични възможности. СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой 1 (29) / февруари 2015 ROS1 - прицелване към 1% от белодробните карциноми ROS1 Targeting the One Percent in Lung Cancer Gold AK. N Engl J Med 2014; 371: Материалът е подготвен от д-р Любима Кьосева Белодробният карцином (БК) е водеща причина за смъртност в целия свят. При пациентите с недребноклетъчен БК (НДБК) таргетната молекулна терапия преобрази представите за терапевтични възможности. При болните с НДБК и наличие на EGFR-мутация или ALK пренареждане (anaplastic lymphoma kinase) таргетната терапия представлява стандартен подход с подобрени ефективност и поносимост в сравнение със стандартната цитотоксична химиотерапия. Тези две генетични мутации са често срещани и са с честота 15% и 5% при пациентите с НДБК. След многобройни усилия и труд в областта е открито ново генетично пренареждане при 1% от случаите с НДБК, включващ гена, кодиращ ROS1 прото-онкоген рецептор за тирозинкиназа. Малко се знае за немутантния ROS1, който има структурна прилика с инсулин-рецепторното семейство, както и ALK. Хромозомното пренареждане води до сливане на ROS1 с различни партньори, в резултат на което се създава активна киназа, която активира MAP киназа, STAT3 и фосфоинозитид 3 пътища, които водят до клетъчна трансформация. При НДБК ROS1 мутацията е по-вероятно да се открие сред млади пациенти-непушачи с аденокарцином. Откритието на ROS1 молекулата предполага нови терапевтични възможности. Установено е че Crizotinib, представляващ малка лекарствена молекула тирозин-киназен инхибитор, е с активност срещу ALK, ROS1 и MET. До момента препаратът е с доказана ефективност при пациенти с НДБК и ALK-мутация. В този брой на The New England Journal of Medicine са представени обобщени резултати от фазa1 на клинично проучване, изучаващо Crizotinib при пациенти с НДБК и ROS1 мутация. Подбрани са 50 пациенти с НДБК и ROS1 мутация и е стартиран ежедневен перорален прием на Crizotinib в доза 250 мг два пъти дневно. Установено е, че медикаментът е бил високоефективен сред тези пациенти с цялостен отговор 72%. За сравнение, отговорът при стандартна цитотоксична химиотерапия е 10%. Една година след стартиране на терапията 85% са все още живи, а 60% от тях са били на терапия при крайната дата. Установени нежелани лекарствени реакции са нарушение в зрението, с честота 82%, диария 44%, гадене 40% и оток 40%. Това ново откритие показва, че вече не съществува само една нозологична единица НДБК, а се разделя на набор от молекулно дефинирани тумори с различна клинична характеристика и разнообразни терапевтични опции. Пациентите с ROS1 мутация са само 1% от тези с НДБК, но отнесени спрямо общия брой БК, откривани годишно (1,5 млн.), от тях може би имат ROS1 мутация. Ето защо трябва да се взима под внимание и новата терапевтична опция с Crizotinib, обещаваща добри резултати при приложението му. 22