16 От Фрамингамското проучване до съвременните концепции за ролята на диабета като еквивалент на коронарна болест на сърцето Д-р Борислав Георгиев Национална кардиологична болница През 1979 г. в реномираното списание Circulation Уилям Канел, главен изследовател на Фрамингамското проучване, публикува знаменателна статия Диабет и сърдечно-съдови рискови фактори 1. Повече от 50 години след откриването на инсулина и 30 години след стартирането на Фрамингамското проучване за първи път се прави опит в популационно проучване да се потърси връзката между диабета и сърдечно-съдовите заболявания. Инсулинът и пероралната противодиабетна медикация намаляват смъртността от кетоацидоза и кома и удължават живота на диабетиците. Този факт се свързва с увеличаване на честотата на усложненията и нарастване на броя болни със сърдечно-съдови заболявания. Фрамингамската студия анализира проспективно 5 209 мъже и жени на възраст 30-62 години и на всеки 2 години са проследявани рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания (определението за рисков фактор е публикувано през 1961 г. от групата на У. Канел 2 ), новопоявилите се сърдечно-съдови заболявания и е оценявана еволюцията на вече съществуващи болести. За повече от 20 години наблюдения е установена по-висока честота на диабет сред по-младите мъже, като честотата на диабета е 7,8% за мъжете и 6,2% за жените. И за двата пола се установява по-висока честота на сърдечно-съдови заболявания сред болните от диабет в сравнение с недиабетиците. При мъжете честотата е два пъти повисока, а при жените 3 пъти почесто се установяват сърдечно-съдови заболявания при болните от диабет в сравнение с недиабетичките. При мъжeте с диабет почесто се установява затлъстяване, по-високо артериално налягане, те са с по-нисък холестерол и пушат по-рядко от недиабетиците. При жените с диабет честотата на затлъстяване е по-голяма, по-високи са стойностите на артериалното налягане и холестерола, но не се установява разлика в пушенето. Тези първи данни за ролята на диабета за появата и еволюцията на сърдечно-съдовите заболявания са доста несигурни и объркващи. Там не се анализира контролът на рисковите фактори, не се изясняват възможни взаимодействия на Традиционни Хипертония Дислипидемия Фамилна анамнеза за ранна сърдечно-съдова болест Тютюнопушене Нетрадиционни няколко рискови фактори, но тази публикация на У. Канел трасира пътя за следващи значими открития, свързани с изясняване на ролята на диабета за сърдечно-съдовата болестност и смъртност. 27 години по-късно вече са изяснени редица съкровенни механизми в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания и е установена ролята на диабета за високата болестност и смъртност. Пациентите с диабет тип 2 са с по-висока честота на сърдечно-съдови заболявания в сравнение с недиабетиците. За съжаление при тях е и по-малка ползата от въведените модерни подходи в лечението на коронарната болест на сърцето и при повлияване на атеросклеротичния риск, свързан с редукция на смъртността при недиабетиците. При болните Инсулинова резистентност Ендотелна дисфункция съдова реактивност, NO ADMA Нарушена фибринолиза PAI-1 Възпаление hs-crp, левкоцити адхезионни молекули, MMP-9 Микроалбуминурия Хиперхомоцистеинемия Постпартални аномалии Съдови аномалии дебелина интима-медия, калцификцация, съдов комплаянс Табл. 1. Рискови фактори за коронарна болест на сърцето при диабетици MMP-9 матриксна металопротеиназа 9.
17 от диабет се установява по-голям брой рискови фактори за атеросклероза като затлъстяване, дислипидемия и хипертония. Тези фактори обаче не обясняват напълно по-големия сърдечно-съдов риск. Някои нетрадиционни рискови фактори могат също да допринесат за повишаване на коронарния риск при диабетиците (табл 1) 3; 4. Взаимодействието между рисковите фактори при болни с диабет е представено на фиг. 1. Някои от тези нетрадиционни рискови фактори могат да бъдат повлияни от масово прилагана терапия, като например статините влияят върху възпалителните маркери, а инсулиновите сензетизатори повлияват почти всички от тях 5. Фиг. 1. Взаимодействие на нетрадиционните рискови фактори при болни с диабет. Развитие на съдова патология при сърдечно-съдови заболявания при болни с диабет Съвременните разбирания по отношение на ранните промени при атеросклероза са свързани с ендотелна дисфункция, изявяваща се с недостиг на азотен окис (NO) и простациклин. Тези промени могат да бъдат индуцирани от редица причини като дислипидемия, диабет, хипертония, тютюнопушене и др. Някои данни сочат, че предиабетни състояния могат да причинят ендотелна дисфункция в резултат на инсулинова резистентност. След това в процесите на атерогенеза се включват залавяне на мононуклерани клетки (моноцити и Т-лимфоцити) за ендотела, което се медиира от адхезионни молекули по ендотелната повърхност (съдови адхезионни молекули VCAM, интрацелуларни адхезионни молекули ICAM, и Е-селектин). След като моноцитите мигрират в субендотелното пространство, те узряват до макрофаги, които поемат обилно липиди чрез рецепторите си, като SR-A и CD-36, и се трансформират в пенести клетки. В следващите етапи на атерогенезата гладкомускулните клетки (ГМК) мигрират към повърхността на съда и образуват фиброзната шапка на атеросклеротичната лезия. Накрая богатите на липиди макрофаги освобождават матриксни металопротеинази, които спомагат за руптуриране на плаката и изявата на остри коронарни синдроми като миокарден инфаркт и нестабилна стенокардия. Оксидативният стрес има критична роля в развитието на атеросклерозата, особено при диабетици 6,7. Редица доказателства подкрепят тезата за проатерогенната роля на окисления LDL (ox-ldl), който не се възприема от LDL-рецепторите, а се залавя за изчистващите рецептори на макрофагите и по този начин в тях се натрупва холестерол и се засилва образуването на пенестите клетки. Факторите, повишаващи оксидативния стрес при диабетици, включват антиоксидантен дефицит, повишено производство на реактивни кислородни молекули и засилено гликиране и гликоокисление 8. Наскоро бяха анализирани данните за повишен оксидативен стрес и липидна пероксидация при болни с диабет 7. При изследването на оксидативния стрес се използват нови маркери за директна оценка F2-изопростани, които са простагландин-подобни компоненти, образувани in vivo от пероксидацията на катализирани свободни радикали на арахидоновата киселина. F2-изопростани са установени в повишени нива в урина и плазма при болни с диабет тип 2 9, 10, 11. При тези болни се установява и друг нов маркер на оксидативния стрес нитротирозин 9, 10 (маркер на протеиново окисление и белег на окислителни промени в ДНК) 12. Хиперинсулинемия/инсулинова резистентност Синдромът на инсулинова резистентност (IRS), известен още като метаболитен синдром, е сбор от рискови фактори за атеросклероза, който често, но не винаги, включва и затлъстяване. След първоначалното му описание има редица публикации, анализиращи връзката на синдрома със сърдечно-съдовите заболявания 13. Често към описанието му се добавят и допълнителни рискови фактори като възпаление, патологична фибринолиза и ендотелна дисфункция 3. Инсулиновата резистентност се определя трудно в клиничната практика, особено при болни с напреднал диабет тип 2. В изследователските лаборатории се използват комплексни техники за качествена оценка на инсулинова резистентност/чувствителност (SI). Епидемиологични проучвания използват хиперинсулинемията, за да дефинират IR. В проучванията се използва или самостоятелно плазмения инсулин, или формули, основаващи се на плазмен инсулин и кръвна захар (например модел за оценка на хомеостазата, известен като HOMA). Тъй като плазмените инсулинови концентрации отразяват едновременно кръвна захар и функция на панкреасни бета-клет-
18 ки (която намалява дори преди изявата на диабет тип 2), тя е лош маркер за инсулинова резистентност. Освен това липсата на стандартизация при изследването на инсулина затруднява интерпретацията на инсулиновите концентрации. Проспективни проучвания сочат, че хиперинсулинемията може да бъде важен фактор за поява на исхемична болест на сърцето (ИБС). В проучването Quebec Heart Study 14 се доказва, че повишените нива на плазмения инсулин на гладно са независим рисков фактор за ИБС при мъже, независимо от другите РФ като артериално налягане, анамнеза за ранна ИБС в семейството, триглицериди, аполипопротеин В, концентрации на LDL-холестерола и на HDL-холестерола. Проучване сред полицаите в Хелзинки доказва, че хиперинсулинемията е свързана с повишена смъртност по всички прични и повишена сърдечно-съдова смъртност 15. Мета-анализ на проучвания, оценяващи отношението между инсулиновата резистентност и плазмения инсулин, доказва статистическа значимост на тези рискове за развитие на ИБС 16. Тези проучвания доказват, че IRS се появява години преди клиничната изява на захарния диабет 17. Вероятни механизми за връзка межди инсулинова резистентност и сърдечносъдови заболявания при диабетици Точният механизъм на въздействие на IR върху изявата на сърдечно-съдови заболявания не е известен. IR съществува при някои други рискови фактори. Лицата със захарен диабет тип 2 и инсулинова резистентност са с по-голям процент атерогенни рискови фактори, отколкото инсулин-сензитивните болни с диабет тип 2 и това само отчасти може да се дължи на по-голямата честота на затлъстяване. 1. Затлъстяване Затлъстяването често върви ръка за ръка с компонентите на IRS и може да окаже важна роля при появата на синдрома. Предлагани за редица механизми, свързващи затлъстяването с IRS (Kahn BB, Flier JS 2000 Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 106:473 481). Предполага се, че затлъстяването не е основна причина за поява на IRS, но неговото наличие или повишаването на телесното тегло могат да ускорят патогенетичните промени, свързани със синдрома. Разпределението на мастната тъкан е по-добър предиктор за IR и сърдечно-съдов риск, отколкото телесната маса 19. IR, диабет тип 2 и хипертония са по-чести при лица с централно затлъстяване, отколкото тези с общо увеличаване на теглото. Обиколката на талията е добър метод за оценка на интраабдоминалното затлъстяване, което корелира с инсулинови нива и IR. Адипозната тъкан се счита за ендокринен орган, секретиращ различни хормони и цитокини. Някои данни сочат, че част от тези цитокини на адипозната тъкан могат отчасти да повлияят метаболитни, хемодинамични и хемостазни промени, наблюдавани при IR. Изследвания доказват тясната връзка между затлъстяването и С-реактивния протеин (CRP), TNF, IL-6. Някои от тези цитокини са предиктори за ИБС. Плазменият CRP е повишен при затлъстели индивиди, които имат и други белези на IRS 20. Така произведените от мастната тъкан цитокини могат да повлияят развитието на IRS и на атеросклеротичните коронарни и съдови промени. Установена е повишената експресия на TNF в мастната тъкан на обезни лица. TNF подтиска действието на липопротеин-липазата и стимулира липолизата, стимулира адхезията на моноцити по ендотела и подтиска ендотелната азотно-окисна синтаза (enos). TNF нарушава функцията на инсулин-сигналния път чрез фосфорилиране на инсулинови рецептори и на инсулин-рецепторния субстрат-1. IL-6 също може да индуцира ендотелна експресия на цитокини, чрез което да се влоши ендотелната функция. 2. Дислипидемия Хиперлипидемията е доказан рисков фактор за ИБС както при диабетици, така и при недиабетици. Някои качествени промени в липопротеиновите характеристики, свързани с IR, повишават риска и могат да се клсифицират като нетрадиционни РФ. Една от тези особености е дефинирана като диабетна дислипидемия 21. Характеристиките на този синдром са хипертриглицеридемия и ниски плазмени нива на HDL-холестерола. Концентрациите на плазмения LDL-холестерол не се различават при инсулин-сензитивни и инсулин-резистентни лица. И все пак, качествените промени се изразяват с т. нар. структура В на разпределние на LDL-частиците, изразяващи се в малки LDL-частици, по-податливи на окисление и следователно по-атерогенни 22. Малките плътни LDL-частици преминават по-бързо през артериалната стена и се свързват по-ненаситно с протеогликаните, отколкото големите LDL-частици. На ниво мастна тъкан IR може да увеличи активността на хормончувствителната липаза и да повиши разграждането на натрупаните триглицериди. Свободните мастни киселини (FFAs), освободени от адипоцитите, особено от интраабдоминалните, могат да се транспортират до черния дроб и да стимулират синтеза на триглицериди и обединяване и секреция на VLDL. Повишената плазмена размяна на холестеролови естери от HDL води до намаляване на HDLхолестерола. От друга страна някои автори смятат, че повишените нива на циркулиращи FFAs имат роля за поява на IR 23. 3. Хипертония Известно е, че есенциалната хипертония често е съпроводена от IR, но въздействието на последната върху промените на артериалното налягане е дискусионно. При хипертоници често плазмените инсулинови нива на гладно са повишени. Връзката между хипертония и IR е по-ясно дефинирана при обезни лица. Значимо намаляване на артериалното налягане е наблюдавано при понижаване на теглото при хора със затлъстяване, което тясно корелира с намаляване и на плазмените инсулинови концентрации. Предложени са различни възможни механизми на влияние на IR върху артериалната хиперто-
19 ния 24. Те включват резистентност по отношение на инсулин-медиираната вазодилатация, нарушена ендотелна функция, свръхсиматикусова нервна активация, натриева задръжка, повишена съдова чувствителност към вазоконстрикторните ефекти на пресорни амини, нарушена активност на растежни фактори, причиняваща пролиферация на гладкомускулни клетки. Някои проучвания все пак не подкрепят връзката между IR и есенциална хипертония. И тъй като хипертонията е с комплексна етиология, много болни с хипертония не са с инсулинова резистентност. 4. Патологични инсулинови сигнални пътища, хиперинсулинемия и съдова структура Както вече бе споменато, IR с хиперинсулинемия е независим рисков фактор за ИБС. Специфичната роля на инсулина в атерогенезата остава неясна. В действителност инсулинът е вазодилататор с противовъзпалителни качества, които трябва да предпазват от атеросклероза. Предложени са различни механизми за обяснения на тези противоречащи факти 13, 25. Инсулинът е растежен фактор, стимулиращ съдов растеж и синтез на матриксни протеини. Инсулин-сигналните пътища са отговорни за аномалии в глюкозния метаболизъм и включват производство на азотен окис (NO). По такъв начин вътреклетъчните сигнални пътища, причиняващи хипергликемия, могат също да бъдат отговорни за загубата на антиаатерогенните способности на инсулина и хиперинсулинемията да стимулира растежните фактори. Редица проучвания и наблюдения подкрепят тезата. Дисбалансът в инсулиновата хомеостаза се изявява с патологична експресия и активност на различни пептиди, растежни фактори и цитокини. Те включват ангиотензин II, ендотелин-1 и IGF-I 25. Някои проучвания установяват, че пероксизом пролиферативните активирани рецептори могат да играят роля не само при появата на IR, но и при атеросклерозата 26. IR е основната връзка между диабет тип 2 и сърдечно-съдовите заболявания. По дефиниция тя е свързана с традиционни, но и с много нетрадиционни РФ за развитие на атеросклерозата. Ендотелна дисфункция Известна е ролята на ендотела за поддържане на здрави кръвоносни съдове. Той регулира съдовия тонус, реактивност, участва в процесите на възпаление, влияе върху съдовото ремоделиране, поддържа съдовата пропускливост и кръвоток. Едва напоследък се установиха патологични промени в ендотела при захарен диабет 27. Много от функциите на ендотела се поддържат от ендокринни и паракринни регулаторни вещества, отделени от ендотелните клетки, които могат да имат противоположни ефекти. Например ендотелните клетки синтезират NO най-мощния вазодилататор, но и други вазодилататори като простациклини. Вазодилатацията се противопоставя на ефекта на синтезирания констриктор ендотелин 1. По този начин се поддържа балансът между растежа на гладкомускулни клетки, синтез и инхибиция, тромбоза и фибринолиза, възпаление, клетъчна адхезия. Оценката на ендотелната функция е биохимична и фунционална. Биохимичните параметри на ендотелната дисфункция често се описват като рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания и включват плазмения фактор на фон Вилебранд (vwf), тромбомодулин и някои адхезионни молекули като VCAM, ICAM, E-селектин и Патология Намалено освобождаване на и отговор към NO Повишена експресия, синтез и плазмени нива на ендотелин-1 Намалено освобождаване на простациклин Повишена експресия на адхезионни молекули Повишена адхезия на тромбоцити и моноцити Повишена прокоагулантна активност Повишено производство на крайни продукти на глюкозилирането Нарушена фибринолитична активност Табл. 2. Увреди в съдовия ендотел при захарен диабет и IRS. Р-селектин. Функционалната оценка зависи от способността на кръвоносните съдове да дилатират в отговор на редица стимули като напречен стрес и ацетилхолинова инфузия. Стимулите са в резултат на освобождаване на NO от ендотела и чрез тях се оценява ендотелзависимата вазодилатация. Способността на кръвоносните съдове да дилатират в отговор на стимулация, включително и на исхемия, се нарича съдова реактивност или кръвоток-медиирана дилатация (flow-mediated dilatation, FMD). Тъй като ендотелните увреди са ранен стадий на атерогенеза, аномалиите в FMD са ранен белег на промени в съдовата стена. Патологичен FMD е установен при редица инсулин-резистентни състояния и дори се лансира тезата, че ендотелната дисфункция е прекурсор на IRS 28. В табл. 2 са представени редица ендотелни аномалии при IR. Епидемиология и клинични наблюдения Ендотелната дисфункция се приема за ранна патология в развитието на атеросклеротичната болест и може да бъде добър предиктор за сърдечно-съдови събития. Нейната роля при болни с диабет е вече ясна 27. Медиираната от NO вазодилатация е нарушена при инсулино-независимия диабет 29. По-вероятно се дължи на промени, свързани с IR, отколкото на хипертриглицеридемията, която може да ускори ендотелната дисфункция 30. Инсулинът е също вазоактивен хормон 31, 32, 33, 34, 35, който предизвиква при здраве ендотелно-зависима Значимост Влошена ендотелна функция и реактивност Вазоконстрикция и хипертония Влошена вазодилатация Повишена моноцитна адхезия към съдовата стена Образуване на пенести клетки, тромбоза и възпаление Тромбоза Повишено съпротивление на деформация (стифнес) на съдовата стена Намалено разграждане на тромби
20 от NO вазодилатация, която е дозозависима 36. Той индуцира експресия на ензима NO-синтаза (NOS) и ефектът му се подтиска от цитокините, образувани при IR 37. Ефектът на инсулин върху NOS се медиира от същите вътреклетъчни сигнални пътища, както при глюкозния метаболизъм 38. Така IR при глюкозния метаболизъм и при съдовата патология се обясняват чрез един и същ дефект. Нови данни сочат, че метаболитните и съдовите ефекти на инсулина са тясно свързани. Инсулин-резистентните състояния намаляват подтиснатото инсулин-медиирано глюкозно захващане в периферните тъкани, както и влошават инсулин-медиираната вазодилатация и влошават ендотел-зависимата вазодилатация в отговор на ацетилхолинова инфузия. По този начин ефектът на инсулина в периферните тъкани е вероятната причина за ендотелната функция. ендотелната дисфункция със сърдечно-съдовата патология при диабетици Както бе вече споменато, инсулинът сам по себе си притежава вазодилатативни свойства, медиирани чрез NO-зависими механизми 39. При здрави индивиди той дилатира артериолите, кръвоснабдяващи скелетната мускулатура, вероятно чрез подобряване на синтеза на NO. В in vitro изследвания инсулинът регулира NOS, ензим, който синтезира NO от аргинин. При инсулин-резистентни лица това действие може да бъде нарушено. Тъй като NO има основна роля при поддържане на кръвоносните съдове здрави 27, тези промени могат да обяснят повишаването на сърдечно-съдовите заболявания при хора с IRS. Затлъстяването и диабет тип 2 се съпровождат от резистентност на кръвоносните съдове към ефектите на инсулина. Инсулиновият сигнален път преминава през рhosphatidylinositol 3-киназен път, важен за производството на NO в съдовия ендотел 40, 41, 42, който се нарушава при IR и тези промени могат да обяснят намалената продукция на NO и появата на съдови промени. Известно е също така, че повишените нива на асиметричен диметиларгинин (asymmetric dimethylarginine, ADMA) корелират с ендотелна дисфункция и повишен риск от ИБС. ADMA е ендогенен и компетитивен инхибитор на NOS 43. Плазмените му нива са повишени при атеросклероза и при лица с повишен риск за атеросклероза 43. При тези лица плазмените нива на ADMA корелират с тежестта на ендотелна дисфункция и атеросклероза. Така ADMA може да се приеме за нов рисков фактор за съдови заболявания 43. Приложение на розиглитазон подобрява инсулиновата чувствителност и намалява нивата на ADMA 44. Повишените нива на ADMA могат да спомогнат за ендотелна дисфункция при инсулин-резистетни пациенти и за поява на сърдечно-съдови заболявания при болни с диабет. Тетрахидробиоптерин (tetrahydrobiopterin, BH4) е есенциален кофактор в каталитичната активност на enos и се изчерпва при оксидативен стрес 45. Изчерпването на BH4 води до намаляване на производството на NO. Известно е, че IR намалява активността на ензимите, които произвеждат BH4 в коронарните артерии на човек 46 и лечение с BH4 подобрява ендотелната функция в експериментални модели с диабет 47. Някои други функции на ендотела, като повишена експресия на адхезионни молекули и подтискане на възпалението, имат също роля при диабетно болни. В заключение, ендотелната дисфункция е най-ранната аномалия, свързана с появата на сърдечно-съдови заболявания при болните с диабет и често предшества хипергликемията. Нарушена фибринолиза и протромботичен статус Епидемиология и клинични наблюдения Факторите, спомагащи за повишена тромбогенеза при диабетици, са представени в табл. 3. Нарушената фибринолитична функция при болни с диабет корелира с тежестта на съдовите увреди и е рисков фактор за миокарден инфаркт както при диабетици, така и при не-диабетици 48, 49, 50, 51, 52. Нарушената фибринолиза е важен компонент на IRS и вероятно влияе върху повишаването на сърдечно-съдовия риск 53, 54. Нивото на плазмения PAI- 1 антиген и неговата активност са повишени при много инсулинрезистентни лица, включително обезни, с или без диабет и при жени със синдром на поликистозния яйчник. Повишените нива на инсулин на гладно се свързват с влошаване на фибринолизата и с хиперкоагулация при лица с нормален глюкозен толеранс 55. Хиперинсулинемията основно се свързва с нарушена фибринолиза при хора с глюкозен интолеранс. Много високият риск от сърдечно-съдови заболявания при хиперинсулинемия и глюкозен интолеранс може да се медиира отчасти от възможността за остра тромбоза. Абдоминалната мастна тъкан произвежда PAI-1 и може да спомогне за увеличаване на PAI-1 при затлъстели с IR. Тромбоцитите при диабетици са по-чувствителни към агрегация, притежават по-голям брой гликопротеинови рецептори и са ниско активни по отношение на гуанилат-циклазата 56, 57. Тези факти могат да обяснят хиперактивността на тромбоцитите Фактори, предразполагащи към тромбоза Повишена тромбоцитна агрегация Повишени нива на тромбоцитни camp и cgmp Повишена синтеза на тромбоксан Повишени концентрации на прокоагуланти Повишен фибриноген Повишен vwf и прокоагулантна активност Повишена тромбинова активност Намалена концентрация и активност на антитромботични фактори Намалена активност на антитромбин III Фактори, подтискащи фибринолизата Намалена активност на tpa* Повишена синтеза и активност на PAI-1** Повишен кръвен вискозитет *tpa тъканен плазминоген-активатор, **PAI плазминоген активатор инхибитор Табл. 3. Влияние на IR и диабет върху тромбозата и фибринолизата.
21 при диабет тип 2. Други фактори при тези болни са промени във фибриногена, факторите V, II и VII всички свързани с повишена честота на миокарден инфаркт. При диабетици са описани също така повишени нива на D-димери, на vwf антиген, A-II антиплазмин, намален антитромбин III 56. Много от тези промени са неспецифични и не се установява толкова ясна връзка, както с нарушената фибринолиза. нарушената фибринолиза и тромбоза със сърдечно-съдовите заболявания при болни с диабет Вероятно най-важната компонента на нарушената коагулация при диабет е свързана с патологична фибринолиза в резултат на динамични промени в равновесието между ендогенен tpa и PAI-1 58. Синтеза и освобождаването на PAI-1 се регулира от инсулина, проинсулина, VLDLхолестерола и различните цитокини. Най-значимо е повишаването на PAI-1 при хиперинсулинемия, хиперглицеридемия и повишени свободни мастни киселини при инсулинрезистентни обезни пациенти 59 и нарушена фибринолиза се установява при лица с метаболитен синдром 60. Фибринолитичната активност намалява при болни от диабет тип 2, което може да ускори атерогенезата чрез натрупване на тромби върху увредената съдова повърхност. Съдържанието на PAI-1 се увеличава при наличе на атеросклеротични лезии при болни с диабет тип 2, като интервенции за намаляване на IR и подобряване на гликемичния контрол могат да подобрят фибринолитичния отговор. При диабетици се установява увеличено ниво на PAI-1 в съдовата стена, чрез което се намалява локалната фибринолиза и се повишава тромбогенезата. Инсулинът също подтиска тромбоцитната функция, PAI-1 активността и действието на транскрипционни фактори на коагулацията 61, 62, 63. Липсата на регулация при тези случаи обяснява хиперкоагулабилитета при инсулинова резистентност. Накратко, повишените нива на PAI-1 и в по-малка степен повишената коагулационна активност са тясно свързани с IR и спомагат за появата на сърдечно-съдови заболявания при болни с диабет. Възпаление и сърдечно-съдови заболявания при диабет Епидемиология и клинични наблюдения Напоследък се дискутира ролята на възпалението при появата на сърдечно-съдовите събития. Оценката на ниската степен на възпаление чрез високо сензитивен CRP (hs-crp) го наложи като рисков маркер в клиничната практика 64, 65, 66, 67. Резултати от редица проучвания, включващи и болни с диабет, наложиха идеята за ролята на възпалението като свързващо звено между диабета и сърдечно-съдовата патология. В проучванията се използват много маркери на възпалението. Данните сочат, че плазменият CRP, измерван чрез hs-crp, се използва като значим предиктор за бъдещи коронарни събития 64. На фиг. 2 е представена вероятната връзка между отделените от мастната тъкан цитокини, възпалението и сърдечно-съдовите заболявания при диабет. Високите стойности на CRP в ниския диапазон са предиктивни за коронарни събития и инсулт. Тъй като много от характеристиките на метаболитния синдром са свързани с повишаване на CRP, важно е да се оцени връзката между CRP и метаболитния сидром. Независимо от наличния брой критерии за метаболитен синдром, добавянето на повишен CRP допълнително повишава коронарния риск при болните 68. възпалението със сърдечно-съдовите заболявания при болни с диабет Механизмите за връзката възпаление сърдечно-съдови заболявания при болни с диабет не са много ясни. Повишени нива на CRP ускоряват моноцитния хемотаксис, освобождаването на цитокини и секрецията на тъканен фактор. На ниво ендотелни клетки CRP подтиска enos и стимулира адхезионните молекули (VCAM и ICAM) и адхзията на моноцитите към ендотелните клетки 69. Много често връзката между CRP и метаболитния синдром се опосредства чрез затлъстяването. Повишени нива се установяват често при затлъстели хора (например в проучване се установява при 60% от жените с ИТМ >30 кг/м 2 ) 70. Също така при затлъстели лица се установяват повишени стойности на TNF, също медиатор на възпалението, чието ниво намалява с редукция на килограмите 71. Напоследък има данни и за ролята на hs-crp като предиктор за поява на диабет тип 2, като в едно проучване появата на диабет зависи от стойностите на hs- CRP, независимо от наличието на затлъстяване 72. Микроалбуминурия Епидемиология и значимост на връзката микроалбуминурия сърдечно-съдови заболявания диабет Микроалбуминурията се дефинира като наличие на албумин в урината над норамални стойности, но под разграничимата граница на сухата (лентова) методика. Известно е, че тя е усложнение на диабета в резултат на промени в бъбреците в резултат на хипергликемията. Микроалбуминурията се използва за предиктор на прогресията към диабетна нефропатия. Редица проучвания сочат, че тя е и рисков фактор за сърдечно-съдови събития. Някои данни сочат, че тя може да се появи и при недиабетици, увеличава риска за ИБС и вероятно се дължи на инсулинова резистентност 73, 74, 75, 76. Тя може да предхожда и предсказва появата на диабет тип 2 77, а нейната прогресия влошава прогнозата на болните с диабет за развитие на сърдечно-съдово заболяване 78. микроалбуминурията със сърдечносъдовите заболявания при болни с диабет Микроалбуминурията корелира с нивата на инсулина (след орален глюкозотолерантен тест), солевата чувствителност, инсулиновата резистентност за глюкозен захват, ценралното затлъстяване, дислипидемията, левокамерната хипертрофия и липсата на понижаване на налягането през нощните часове (non-dipping статус). Пови-
22 шеното систолно налягане е значим детерминиращ фактор за поява и прогресия на микроалбуминурията при диабет тип 2. Това е изключително важно, тъй като при лица с инсулинова резистентност и при болни с диабет артериалната хипертония е с по-голяма честота. При IR микроалбуминурията може да е изява на ендотелна дисфункция 79. Основни цели на поведението са ранно установяване и лечение на вече диагностицираната микроалбуминурия. Постпрандиална хипергликемия Епидемиология и клинични наблюдения, свързващи постпрандиалната хипергликемия със сърдечно-съдовите заболявания при диабет Все повече се увеличават доказателствата за повишаване на сърдечно-съдовия риск при лица с повишена постпрандиална кръвна захар 80. Сочи се, че лица с лека до умерена хипергликемия след орален глюкозотолерантен тест (не задължително на гладно) са с повишен сърдечен риск. Високи постпрандиални стойности на кръвната захар при пациенти с диабет тип 2 директно са свързани със сърдечно-съдови събития, независещи от кръвната захар на гладно и от другите рискови фактори 81. постпрандиалната хипергликемия със сърдечно-съдовите заболявания при болни с диабет Счита се, че влиянието на повишената постпрандиална кръвна захар върху сърдечно-съдовите усложнения, подобно на ефекта на дислипидемията, е с комплексна генеза 82, 83, 84, 85, 86, 87. Повишените концентрации на кръвната захар и на липидите могат да увредят ендотелните клетки. В този процес се включват активиране на протеинкиназа С, повишаване на експресията на адхезионните молекули, повишена адхезия и захват на левкоцити, повишено производство на пролиферативни субстанции като ендотелин, повишена пролиферация на ендотелни клетки, повишен синтез на колаген IV и фибронектин, намалено производство на NO и повишен оксидативен стрес и възпаление (табл. 4). Повишен оксидативен стрес Хиперинсулинемия Повишени нива на hs-crp Повишени триглицериди Повишени концентрации на свободни мастни киселини Неензимно гликиране на LDL Повишена дебелина на интимамедия Коагулационна активация (повишен vwf, фибриноген, PAI) Ендотелна дисфункция Табл. 4. Сърдечно-съдови рискови фактори, свързани с постпрандиалната хипергликемия. Литература При постпрандиалните състояния е трудно да се отдиференцира ролята на хипергликемията от хиперлипидемията, тъй като нежеланите ефекти се припокриват. Някои експерименти показват, че постпрандиалната хипергликемия повишава оксидативния стрес и увеличава коагулацията (повишени нива на циркулиращи D-димери и протромбинови фрагменти) 88. Наблюденията и резултатите от проучвания установяват, че постпрандиалните нива на кръвната захар са по-значим предиктор за сърдечно-съдови усложения, отколкото стойностите на кръвната захар на гладно. Постпрандиалната хиергликемия е свързана с метаболитни и функционални промени в съдовете, спомагащи за тези клинични промени. 1. WB Kannel and DL McGee: Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study, Circulation 1979 59: 8 13 2. Kanel WB, Dawber TR, Kaga A et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease six year follow-up experience: the Framingham Study. Ann Intern Med. 1961; 55:33 50 3. FonsecaVA: Risk factors for coronary heart disease in diabetes. Ann Intern Med, 2000133:154 156 4. Saito I, Folsom AR, Brancati FL, Duncan BB, Chambless LE, McGovern PG: Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communi-ties (ARIC) Study. Ann Intern Med, 2000 133:81 91 5. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA Nonhypoglycemic effects of thia-zolidinediones. Ann Intern Med, 2001; 134:61 71 6. Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414:813 820 7. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK: Oxidative stress, inflammation, and diabetic vasculopathies: the role of _tocopherol therapy. Free Radic Res 2002; 36:1331 1336 8. Devaraj S, Jialal I 1996 Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis. Int J Clin Lab Res 26:178 184 9. Gopaul NK, Anggard EE, Mallet AI, Betteridge DJ, Wolff SP, Nourooz-Zadeh J: Plasma 8-epi-PGF2 levels are elevated in individuals with non-insulin dependent diabetes mellitus. FEBS Lett 1995; 368:225 229; 10. Ceriello A, Mercuri F, Quagliaro L, Assaloni R, Motz E, Tonutti L, Taboga C: Detection of nitrotyrosine in the diabetic plasma: evidence of oxidative stress. Diabetologia 2001; 44:834 838; 11. Davi G, Ciabattoni G, Consoli A, Mezzetti A, Falco A, Santarone S, Pennese E, Vitacolonna E, Bucciarelli T, Costantini F, Capani F, Patrono C: In vivo formation of 8-iso-prostaglandin f2 and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation. Circulation 1999; 99:224 229 12. Dandona P, Thusu K, Cook S, Snyder B, Makowski J, Armstrong D, Nicotera T: Oxidative damage to DNA in diabetes mellitus. Lancet 1996; 347:444 445 13. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713 718 14. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, Lupien PJ: Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996; 334:952 957 15. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K: Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 2000; 23:1097 1102 16. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM: Insulin and risk of cardiovascular disease: a metaanalysis. Circulation 1998; 97:996 1001 17. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK: Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals.does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263:2893 2898 18. Kahn BB, Flier JS: Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106:473 481 19. Abate N, Garg A, Peshock RM, Stray-Gundersen J, Adams-Huet B, Grundy SM: Relationship of generalized and regional adiposity to insulin sensitivity in men with NIDDM. Diabetes 1996; 45:1684 1693 20. Festa A, D Agostino RJ, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM: Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000; 102:42 47 21. Sniderman AD, Scantlebury T, Cianflone K: Hypertriglyceridemic hyperapob: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med; :447 459 22. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM: Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993; 92:141 146 Пълната библиографска справка е на разположение в издателството и може да бъде представена при поискване.