30 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ОБЗОРИ REVIEWS СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПСОРИАТИЧЕН

Препис

1 30 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ОБЗОРИ REVIEWS СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ: КОРЕЛАЦИЯ ИЛИ КАУЗАЛНОСТ? А. К. Ангелов 1, А. Копчев 1, Ц. Георгиев 2, 3, М. Иванова 1 1 Клиника по ревматология, Университетска болница Св. Иван Рилски, Медицински университет София 2 Отделение по ревматология, МБАЛ Сердика София 3 Диагностично-консултативен център 2 София CARDIOVASCULAR DISEASE IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: CORRELATION OR CAUSATION? A. K. Angelov 1, A. Kopchev 1, T. Georgiev 2, 3, M. Ivanova 1 1 Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Ivan Rilski, Medical University Sofi a 2 Rheumatology department, Hospital Serdika Sofi a 3 Diagnostic Consulting Center 2 Sofi a Резюме. Псориатичният артрит (ПсА) е плейотропно възпалително заболяване от спектъра на спондилоартритите, което може да ангажира голям брой органи и системи. Възпалителната среда при ревматичните заболявания с хроничния си характер наподобява тази при атеросклероза, което навежда на мисълта за обща патогенетична база. Ефекторните клетки на вродения и придобития имунитет, заедно с провъзпалителните цитокини и други имунни медиатори притежават способността да потенцират ендотелното увреждане и да ускорят развитието на сърдечно-съдово заболяване (ССЗ). При псориазис рискът от ССЗ и свързаните с него усложнения е повишен, особено при пациенти с тежка форма на болестта, по-продължително заболяване и наличие на коморбидности. Този обзор се фокусира върху разпространението на ССЗ при ПсА, припокриващите се молекулярни характеристики в патогенезата на двете състояния и обобщава ползите от лечението. Ключови думи: сърдечно-съдови заболявания, псориатичен артрит, лечение Abstract. Psoriatic arthritis (PsA) is a pleiotropic infl ammatory disease from the spectrum of spondyloarthritides which can potentially affect many organ systems. The chronic nature of the infl ammatory milieu presented in rheumatic diseases, is similar to that of atherosclerosis, suggesting a common pathogenic basis. Effector cells of innate and adaptive immunity along with pro-infl ammatory cytokines and other immune mediators may work together to potentiate endothelial damage and accelerate cardiovascular diseases (CVD). Thus, the risk of CVD and associated complications in PsA might be elevated, especially in patients with severe psoriasis, long-standing disease, and multiple comorbidities. This narrative review focuses on the prevalence of CVD in PsA patients, the overlapping molecular features in the pathogenesis of both conditions, and summarizes the benefi ts of the current treatments on impairments resolution. Key words: cardiovascular disease, psoriatic arthritis, treatment В Псориатичният артрит (ПсА) е системно, хронично възпалително заболяване, характеризиращо се със ставно възпаление и ентезит, което I Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic systemic infl ammatory disorder characterized by entheseal and joint infl ammation, affecting about 0.05% to

2 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients засяга около % от общата популация и от 6 до 41% от болните с псориазис [1]. Той е хетерогенно заболяване, принадлежащо към спектъра на спондилоартрите, което може да засегне много органи и системи. Многобройни са доказателствата, подкрепящи връзката на ПсА с редица съпътстващи заболявания, като затлъстяване, метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), мозъчносъдови, периферносъдови, гастроинтестинални, бъбречни заболявания, злокачествени заболявания, инфекции и разстройства на настроението [2, 3]. Отдавна е известно, че хроничното системно възпаление, характерно за ревматичните заболявания, наподобява процесите на атеросклероза. Ето защо теоретично двете състояния биха могли да споделят обща патогенетична база: в атеросклеротичните лезии се откриват ефекторни клетки на вродения и адаптивния имунитет, в комбинация с провъзпалителни цитокини и други имунни медиатори, където играят важна роля в индуцирането, прогресията и руптурата на плаките [4, 5, 6]. Проблемът със сърдечно-съдовия риск при хроничните артропатии е от съществено значение за ежедневната клинична практика. Мнозинството ревматични заболявания се считат за нефатални, но техният хроничен характер и тиха прогресия често водят до по-висока заболяемост и смъртност в резултат на ССЗ. Установено е, че ССЗ и метаболитният синдром се срещат по-често при болни с ПсА, в сравнение със здравите индивиди. В атеросклеротичните плаки на болни от ПсА се откриват възпалителни медиатори. Това внушава, че хроничното възпаление действа независимо и/или синергично с традиционните рискови фактори в патогенезата на атеросклерозата [7]. В обзора е разгледан подробно рискът от ССЗ при болни с ПсА, като се акцентира върху общите патогенетични механизми и патоморфологични характеристики. За целта е осъществен систематичен преглед на литературата, публикувана в научната база данни Medline (PubMed) и Cochrane. В PubMed се срещат, както MeSH термини, така и съответните термини в свободен текст. Бяха използвани следните ключови думи за търсене (синоними и комбинации): псориатичен артрит И риск, И сърдечно-съдови заболявания, ИЛИ затлъстяване, метаболитен синдром, ИЛИ хипертония, ИЛИ диабет, или инсулинова резистентност, ИЛИ противовъзпалително лечение, ИЛИ ендотел. търсенето обхваща период до януари 0.25% of the general population and 6% to 41% of the psoriasis patients overall [1]. It is considered a heterogeneous disease, belonging to the spectrum of spondyloarthritides, which can potentially affect many organ systems. Increasing evidence support the association between PsA and multiple comorbidities, including obesity, metabolic syndrome, cardiovascular disease (CVD), cerebrovascular, peripheral vascular, gastrointestinal, kidney diseases, malignancy, infection, and mood disorders [2, 3]. It has long been theorized that the chronic systemic infl ammatory milieu presented in rheumatic diseases resembles the process of atherosclerosis, suggesting a common pathogenic basis. Effector cells of innate and adaptive immunity along with proinfl ammatory cytokines and other immune mediators are found in atherosclerotic lesions, where they play an important role in induction, progression and rupture of plaques [4, 5, 6]. The issue of cardiovascular risk in chronic arthropathies and the signifi cance of said risk on clinical implications in daily practice are of considerable importance. While most rheumatic diseases are regarded as nonfatal, their chronic nature and subtle progression often lead to an accelerated death by CVD. In particular, CVD and metabolic syndrome appear more common in patients with PsA than in controls. Infl ammatory mediators have been found in atherosclerotic plaques of PsA patients. This fi nding suggests that chronic infl ammation acts independently and/or synergistically with the traditional risk factors in the pathogenesis of atherosclerosis [7]. In this review, we have focused on CVD risk and the underlying mechanisms associated with the PsA in order to get a clear and concise picture of both interrelated pathological processes. We carried out a literature search using the scientific literature databases Medline (PubMed) and Cochrane library. In PubMed, both MeSH terms and relevant free-text terms were used. The following search terms (synonyms and combinations) were applied: "psoriatic arthritis" AND "risk" AND "cardiovascular diseases", OR "obesity", OR "metabolic syndrome", OR "hypertension", OR "diabetes", OR "insulin resistance" OR "anti-inflammatory treatment" OR "endo-

3 32 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al г. Библиографията на прегледаните статии беше ръчно проверена за други подходящи публикации. С - Болните с ПсА често са с редица придружаващи заболявания. Тяхната ранна диагностика, навременна оценка и лечение са от изключителна важност за подобряване на качеството на живот и неговото удължаване при страдащите от ПсА. Връзката между псориазиса и метаболитните заболявания е доказана, въпреки че все още не е напълно изяснена. За болните с ПсА са характерни по-висока болестност от класическите рискови фактори за ССЗ като диабет, хиперлипидемия, хиперурикемия, артериална хипертония, миокарден инфаркт (МИ), както и повисока сърдечно-съдова смъртност [8, 9]. Често се наблюдават и неконвенционални рискови фактори, като повишени нива на хомоцистеин, прекомерна консумация на алкохол, депресия и тревожност, бъбречно заболяване, злокачествено заболяване и инфекция [10, 11]. Установена е положителна корелация между неблагоприятните сърдечно-съдови събития и по-ранната поява на заболяване, площта на псориазиса, индекса на тежест [12, 13]. В няколко проучвания на кохорти с ПсА честотата на хипертонията е %; на захарния диабет %; на дислипидемията %; на затлъстяването 6.0%; на хроничното чернодробно заболяване/цироза/хепатит 18.1%; полиморбидност се наблюдава при 9.9%, а метаболитен синдром при 19.9% [14,15]. Проспективно проучване на Gladman и съавтори установява, че изявата на МИ е 2.5 пъти по-висока (standardized prevalence ratios [SPRs] 2.57; 95% CI ), а разпространението на ангина (SPRs 1.97; 95% CI ) и хипертония (SPR % CI ) при пациенти с ПсА е около два пъти по-голямо в сравнение със здрави контроли. В контраст, при данните по отношение на застойна сърдечна недостатъчност (SPR 1.19; 95% CI ) и цереброваскуларни инциденти (SPRs 0.91; 95% CI ) няма значителна разлика [12]. Проучване от Gulati и съавтори посочва, че сърдечно-съдовите рискови фактори при ПсА са налице още преди поставянето на диагнозата. В сравнение с контроли пациентите, развили ПсА, са с по-висок индекс на телесна маса (BMI), по-ниски нива на високоплътностен холестерол (HDL-c) и по-често са пушачи [16]. thelium". The search was conducted up to January The references of the reviewed articles were manually scanned for other relevant publications. C PsA is related to a cluster of comorbidities, which are frequent and need to be assessed and treated. The association between psoriasis and metabolic co-morbidities is well established, although not although still not fully understood. The prevalence and magnitude of the classic risk factors for CVD like diabetes, hyperlipidaemia, hyperuricemia, arterial hypertension, as well as myocardial infarction (MI), cardiovascular mortality and morbidity are noteworthy in PsA patients [8, 9]. Nonconventional risk factors such as raised levels of homocysteine, excessive alcohol consumption, depression and anxiety, kidney disease, malignancy, and infection are also often seen in this patient population [10, 11]. A positive correlation between increased risk of adverse cardiovascular events and earlier-onset disease, psoriasis area, severity index scores have been observed [12, 13]. In several studies of PsA cohorts the prevalence of hypertension amounted to %; for diabetes mellitus %; for dyslipidemia %; for obesity 6.0%; for chronic liver disease/cirrhosis/hepatitis 18.1%; multi-comorbidity is seen in 9.9% and metabolic syndrome in 19.9% [14, 15]. A prospective follow up by Gladman et al. evaluated the risk of several outcomes attributable to CVD among PsA patients in comparison to data from the general population. The authors found that the occurrence of MI is 2.5-fold higher (Standardized prevalence ratios [SPRs] 2.57; 95% CI 1.73 to 3.80) and the prevalence of angina (SPRs 1.97; 95% CI 1.24 to 3.12) and hypertension (SPRs 1.90; 95% CI 1.59 to 2.27) in PsA patients is twice that in the population-based controls. The data for congestive heart failure (SPRs 1.19; 95% CI 0.50 to 2.86) and cerebrovascular accident (SPRs 0.91; 95% CI 0.34 to 2.43) did not show any magnitude of difference [12]. Moreover, a study by Gulati et al indicates that the CV risk factors in PsA were present before the diagnosis was established. Compared to controls patients who developed PsA had higher BMI, lower HDL-c and more were smokers [16].

4 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Сравнението на сърдечно-съдовия профил при страдащите от възпалителни ставни заболявания показва, че относителният и абсолютният риск от ССЗ според систематичното измерване на коронарния риск (SCORE), оценяващо 10-годишния риск от фатално атеросклеротично СС събитие, е сходен при ревматоиден артрит (РА), аксиален спондилоартрит и ПсА, въпреки че при ПсА хипертонията и затлъстяването са по-чести [17]. При проследяването средното време за развитие на първия сърдечно-съдов рисков фактор е 20.5 месеца за РА, 18.1 месеца за псориазис, а най-кратко 17.4 месеца за ПсА [18]. При пациентите с ПсА е налице значително по-висок риск от затлъстяване, високи гликемии на гладно и повишен общ холестерол и холестерол с ниска плътност (LDL холестерол), в сравнение с тези с РА [19]. В голяма австралийска кохорта е установено, че честотата на депресията, хиперлипидемията, диабета, исхемичната болест на сърцето и други съпътстващи заболявания е по-голяма при ПсА в сравнение с РА [20]. Метаанализ от Horreau и съавтори сочи, че рискът от ранно коронарно заболяване и МИ е по-висок при болни с тежък псориазис и ранно начало на болестта [21]. В противоположност, анализ на Egeberg и съавтори, ограничен до пациенти с ПсА, при които е направено възрастово-специфично подразделяне, не показва връзка между ПсА и риска от МИ; рискът е увеличен само при болни на възраст < 50 години и предимно при липса на ПсА [22]. Напредъкът в молекулярните и имунологичните изследвания доведе до разбирането, че мастната тъкан има секреторни свойства, тъй като тя произвежда голямо разнообразие от разтворими медиатори адипокини. Повечето от тях имат провъзпалителна активност и участват в регулирането на имунния отговор. По този начин затлъстяването поддържа нискостепенна системна възпалителна среда, която може да задейства или да усили други възпалителни заболявания, включително имуномедиирани състояния. През последните години съществуват съществени доказателства, сочещи патогенната роля на затлъстяването както за появата, така и за тежестта на псориазиса и ПсА. Нещо повече, то влошава еволюцията както на кожните, така и на ставните прояви и увеличава риска от отключване на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания [23, 24]. Въпреки повишената честота на артериалната хипертония при болни с псориазис, патофизиологичният механизъм за развитието ѝ не е на- Comparison of the CVD risk profi les in patients with infl ammatory joint diseases revealed that the relative and absolute risk of CVD according to Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), estimating the 10-year risk of a fatal atherosclerotic CV event, is comparable across the patients with rheumatoid arthritis (RA), axial spondyloarthritis (axspa) and psoriatic arthritis (PsA), although patients with PsA were more often hypertensive and obese [17]. The mean time to development of the fi rst CV risk factor during follow-up was 20.5 months for RA, 18.1 months for psoriasis, and the shortest 17.4 months for PsA [18]. PsA patients had a signifi cantly higher risk for obesity, high fasting glucose, and total and LDL-cholesterol levels, compared to those with RA [19]. The prevalence of depression, hyperlipidaemia, diabetes, history of ischaemic heart disease and other comorbidities have been estimated higher in PsA than RA participants in a large Australian cohort [20]. A meta-analysis by Horreau et al. [21] found the risk of early coronary artery disease and MI was more pronounced for patients having severe psoriasis and for those with psoriasis of early onset. In analyses restricted to patients with PsA, age-specifi c strata did not show any association between psoriatic arthritis and MI risk, the risk was increased only among patients < 50 years of age, and predominantly present in patients without PsA [22]. Advances in molecular and immunological research, has led to the understanding that adipose tissue has secretory properties, since it produces a wide variety of soluble mediators adipokines. Most of them carry a pro-infl ammatory activity and are involved in the regulation of the immune response. Thus, obesity sustains a systemic lowgrade infl ammatory environment that can trigger or amplify other infl ammatory disorders, including immune-mediated conditions. In recent years, there is strong evidence suggesting a pathogenic role of obesity on both the occurrence and the severity of psoriasis and PsA. Moreover, it aggravates the evolution of both diseases and increases the risk of cardiovascular and metabolic comorbidities [23, 24]. Despite the increased occurrence in high blood pressure in patients affected by psoriasis, a precise pathophysiological mechanism has not been

5 34 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. пълно изяснен. Все пак се счита, че съвместната изява на двата патологични процеса може да се свърже с повишеното ниво на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), ендотелин-1 (ЕТ-1) и ренин при псориазис [25, 26]. Друго възможно обяснение е, че мастната тъкан при псориазис служи като основен източник на ангиотензиноген, който по-късно се превръща в мощния вазоспастик ангиотензин II, така че намаляването на телесното тегло води до понижаване на кръвното налягане [27]. Хиперурикемията, която е рисков фактор за ССЗ, често се наблюдава при ПсА, особено при затлъстяване и по-голяма продължителност на заболяването [28, 29]. Едно от обясненията за появата ѝ е ускореният търновър на епидермиса при псориазис, което води до увеличаване на синтеза и разрушаване на пуринитe и като следствие до свръхпроизводство на пикочна киселина [30]. Пикочната киселина е не само маркер за метаболитния синдром и свързаните с него сърдечно-съдови рискови фактори, но също така и агент, провокиращ системно възпаление и вродени имунни отговори [31]. Интересна концепция за връзката между ПсА и хиперурикемията е представена от Tsuruta и съавтори. Те предполагат, че ПсА може да бъде повлиян от провъзпалителната природа на уратните кристали, които са силен стимулатор на вродения имунитет. Авторите установяват, че хиперурикемията е независим рисков фактор за ПсА и посочват, че кристализацията около ставите може да индуцира ПсА при лица с псориазис [32]. От друга страна, повишената пикочна киселина има способността да индуцира васкуларната дисфункция и увреждането на ендотела чрез редукция на азотния оксид (NO) и експресията на възпалителни цитокини чрез нуклеарния фактор-κb (NF-κβ) [33]. А Атеросклерозата като основен компонент на ССЗ споделя общи патогенетични механизми с хроничното възпаление при ПсА. Струпването на макрофаги, ендотелната дисфункция, изчерпването на ендотелните прогениторни клетки, повишените нива на С-реактивен протеин (CRP) и интрацелуларната адхезионна молекула 1 (ICAM-1), оксидативният стрес, toll-like рецепторното сигнализиране, образуването на нуклеотид-свързващ олигомеризиращ домейн-подобен рецепторен протеин 3 (NLRP-3) инфламазома и продуциране determined. However, it is considered that the coexistence of both conditions can be related with an increased level of the angiotensin-converting enzyme, endothelin-1 (ET-1), and renin in the patient with psoriasis [25, 26]. One of the possibilities is that adipose tissue in those affected by psoriasis serves as the main source of angiotensinogen, which is later turned into angiotensin II, that is why a decrease in body weight leads to lower blood pressure [27]. Hyperuricemia which is a risk factor for CVD is often seen in PsA, especially in patients with obesity and longer disease duration [28, 29]. One plausible explanation for its appearance is the accelerated epidermal turnover rates in psoriasis, leading to increase in purine synthesis and breakdown, and as a consequence, overproduction of uric acid [30]. Uric acid is not only a marker of the metabolic syndrome and associated cardiovascular risk factors but also an agent provocateur of systemic infl ammation and the innate immune responses [31]. An interesting insight into the association between PsA and hyperuricemia is presented by Tsuruta at al. They have suggested that PsA might be infl uenced by the pro-infl ammatory nature of urate crystals, which are a strong stimulator of innate immunity. The authors found that hyperuricemia is an independent risk factor for PsA and point out that crystallization in and around joints may induce PsA in psoriatic subjects [32]. On the other hand, elevated uric acid has an ability to induce the endothelium injury and vascular dysfunction to development of CVD by a reduction of nitric oxide (NO) and expression of infl ammatory cytokines through the NF-κB [33]. A An essential component of CVD - atherosclerosis, has many overlapping mechanisms with the chronic inflammatory state of PsA. Macrophage accumulation, endothelial dysfunction, depletion of endothelial progenitor cells, elevated levels of C-reactive protein (CRP) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), oxidative stress, toll-like receptor signalling, nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP-3) inflammasome formation and pro-in-

6 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients на провъзпалителни цитокини, като тумор-некрозис фактор-алфа (TNF-α), интерлевкин (IL)-1β, IL-6, IL-17, TNF-подобен цитокин 1А, са някои от механизмите, участващи в атерогенния процес [34, 35, 36]. Съществуват данни, че при болните с ПсА е ускорено образуването на коронарни плаки в сравнение със здравите лица, независимо от наличието или липсата на метаболитно заболяване (пациентите с метаболитен синдром и тези без метаболитен синдром имат сходни по вид плаки). Активността на заболяването, нивото на CRP и плазмената глюкоза, продължителността на заболяването са независими предиктори за по-голяма тежест на плаките [37, 38]. Ендотелната функция е нарушена при ПсА дори при липса на конвенционални рискови фактори [39]. Най-често използваната неинвазивна методика за оценка на ендотелната съдова функция процентът на медиираната от кръвния ток дилатация (FMD), е значително по-малък при болни с ПсА и РА, отколкото при здрави лица. Средната дебелина на каротидната интима-медия (IMT) също е по-голяма при възпалителни артропатии, което доказва връзката между възпалението и атеросклерозата и подчертава тихия, но активен системен процес, засягащ сърдечносъдовата система [40]. По данни от проучвания IMT при ПсА е независим фактор, свързан с болестната активност и гръбначното засягане, но не и с периферния артрит и конвенционалните рискови фактори за атеросклероза [41]. Пациентите с ПсА могат да имат повишена ригидност на камерната и артериалната стена, водеща до диастолна дисфункция, дори без левокамерно ремоделиране [42]. П Метаболизъм на глюкозата Метаболитен синдром се наблюдава при до 50% от пациентите с ПсА, което го прави едно от най-честите съпътстващи заболявания [43]. Доказателствата, свързващи консумацията на богати на въглехидрати храни (особено подсладени със захар, рафинирани въглехидрати) със ССЗ, непрекъснато се увеличават [44]. Този прием на преработени въглехидрати има неблагоприятен ефект върху захарния и липидния профил, създаващи предпоставка за метаболитен синдром, диабет и коронарна болест на сърцето [45]. Поради това диетата трябва да бъде правилно изградена и променена, тъй като може да влоши метаболитния профил. flammatory cytokine production, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL)- 1β, IL-6, IL-17, TNF-like cytokine 1A, are some of the mechanisms implicated in the atherogenic process [34, 35, 36]. Data exist that PsA patients have accelerated coronary plaque formation compared to controls independent of metabolic disease. Patients with metabolic syndrome and those without metabolic syndrome had similar plaque burdens and types. Disease activity, C- reactive protein level, disease duration, and plasma glucose level were independent predictors of higher plaque burden [37, 38]. Endothelial function is impaired in PsA even in the absence of conventional risk [39]. The most commonly utilized non-invasive assessment of vascular endothelial function the Flow-mediated dilatation (FMD) percentage was found to be signifi cantly smaller in both PsA and RA patients than in the healthy controls. Also, the median carotid intima-media thickness (IMT) an accessible and reliable method to assess subclinical atherosclerosis was found greater in infl ammatory arthritides, which demonstrated the relationship between infl ammation and atherosclerosis and highlights the silent but active systemic process affecting the cardiovascular system [40]. IMT in PsA has been shown to be independently associated with parameters of disease activity, spinal involvement but not with peripheral arthritis, and conventional risk factors of atherosclerosis [41]. Patients with PsA may have increased ventricular and arterial stiffness as a cause of myocardial diastolic dysfunction, even without evidence of left ventricular (LV) remodelling [42]. P Glucose metabolism Metabolic syndrome can be seen in up to 50% of the patients, making it one of the most common comorbidities in PsA [43]. The evidence linking carbohydrate-rich foods (especially sugar-sweetened, refi ned carbohydrates) with CVD has been steadily increasing [44]. This intake of highly processed carbohydrates has an unfavorable effect on the glucose and lipid profi le, which may have implications for metabolic syndrome, diabetes, and coronary heart disease [45]. Because of that, diet should be properly assessed and modifi ed as it can worsen the metabolic profi le.

7 36 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. Ендотелно увреждане Ендотелният гликокаликс е перицелуларен матрикс, който се състои от мрежа от мембранно-свързани протеогликани и гликопротеини, покриващи съдовия ендотел откъм лумена [46]. Увреждането на гликокаликса при хипергликемия или от възпалителни молекули като CRP и TNF-α е първата, но значима стъпка в провокирането на ендотелна дисфункция [47, 48, 49]. Гликокаликсът е критична платформа за сигнализиране, която определя съдбата на ендотелните клетки и процеса на атеросклероза, като медиира освобождаването на NO, повлиява съдовата пропускливост и съдържа широк спектър от антикоагулантни протеини [50, 51]. Моделът за ролята на гликокаликса като бариера за левкоцитно-ендотелна адхезия, при която увреденият гликокаликс експресира адхезионни молекули на повърхността на ендотела и стимулира адхезията на имунните клетки, има интригуващи приложения [52]. Свръхреакцията на имунната система в патогенезата на ПсА, предизвикана от травма, и теоретичният дълбок феномен на Кьобнер могат да повлияят върху изявата на псориазис [53]. Възниква въпросът могат ли тези механизми да действат паралелно, усилвайки увреждането на съдовата стена (фиг. 1). Endothelial damage The endothelial glycocalyx is a pericellular matrix that consists of a network of membranebound proteoglycans and glycoproteins that cover the endothelium luminally [46]. Damage to the glycocalyx during hyperglycaemic states or from inflammatory molecules like CRP and TNF-alpha seems to be an initial and critical step in provoking endothelial dysfunction [47, 48, 49]. As it mediates transduction of shear stress induced NO release, modulates vascular permeability, and harbours a wide array of anticoagulant proteins, the glycocalyx is a critical signalling platform for determining the fate of endothelial cells and atherosclerosis [50, 51]. The model for the role of the glycocalyx as a barrier to leukocyte-endothelium adhesion, during the inflammatory process in which the shedding of the endothelial glycocalyx exposes adhesion molecules on the endothelium surface and promotes adhesion of immune cells, has interesting applications [52]. The overreaction of the immune system in the pathogenesis of trauma-induced PsA and the proposed deep Koebner s phenomenon can influence the expression of psoriatic disease [53]. Can these mechanisms act in a parallel manner potentiating damage to the vessel wall? (Figure 1) Съдова стена / Vessel wall Състояние на възпаление / Inflammatory state (TNF, CRP) Метаболити (Глюкоза, Урати) / Metabolites (Glucose, Urates) Гликокаликсна увреда Glycocalix damage Свръхреакция на имунен отговор Upregulated immune response Ендотелна увреда Endothelial damage Ендотелни клитки Endothelial cells Излагане на адхезионни молекули Exposure of adhesion molecules Адхезионни молекули / Adhesion molecules Повишена съдова пропускливост Increased vascular permeability Гликокаликс / Glycocalix Фиг. 1. Механизъм на потенцирана съдова увреда при псориазис/псориатичен артрит. Разрушаването на ендотелния гликокаликс от възпалителната среда и/или от метаболити излага адхезионни молекули на клетъчната повърхност. Това позволява включването на повишен, свръхрегулиран имунен отговор, който способства ендотелната увреда и повишава съдовата пропускливост към клетки, медиатори и липопротеини Fig. 1. Mechanism of potentiated vascular damage in psoriasis/psoriatic arthritis. Destruction of endothelial glycocalix from the inflammatory environment and/or metabolites exposes adhesion molecules on the cell surface. This allows an upregulated immune response that promotes endothelial damage and increases vascular permeability to cells, mediators and lipoproteins

8 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Молекулярна и имунна регулация при ССЗ Установено е, че при хроничната исхемична сърдечна недостатъчност основна патогенетична роля имат провъзпалителните и антиангиогенни CD4 + Foxp3 + T-регулаторни клетки (Тregs), посредством имунна активация и стимулиране на патологичното левокамерно ремоделиране. В хода на патологичните процеси на хипертрофия, фиброза и тъканна неоваскуларизация се наблюдава експанзия и пролиферация на дисфункциониращи Тregs с провъзпалителни характеристики, дефицитен имуносупресивен капацитет и повишени антиангиогенни ефекти. Неоваскуларизацията се опосредства както от TNF-рецептор-1-зависими ефекти върху ендотелиума, така и от Treg-медиираната регулация, оказваща влияние върху мобилизацията и набирането на циркулиращи ангиогенни клетки [54]. Морфологичните промени, които се наблюдават в кръвоносните съдове на засегнати от псориатичен артрит стави, внушават наличието на дисрегулирана ангиогенеза, водеща до образуване на незрели съдове [55]. Th17 и IL-17 играят важна роля предимно в излекуването на извънклетъчните бактериални и гъбични инфекции. Освен това има убедителни доказателства за участието на Th17 линията при автоимунни и възпалителни заболявания [56]. IL-17 би могъл да има както проатерогенни, така и антиатерогенни ефекти [57]. Дисрегулацията и трансформирането на Tregs в продуциращи IL-17 поддържа възпалителния процес, характеризиращ заболяването. Това преобразуване, което е медиирано от IL-22, е важна концепция в патофизиологията на псориазиса процес, който може да бъде повлиян чрез анти-tnf терапия [58, 59]. Сигналните пътища, индуцирани от провъзпалителния цитокин TNF-α, играят ключова роля в клетъчните отговори на възпаление и увреда. Персистиращото активиране на TNF-αсигналните пътища има увреждащ ефект върху тъканите чрез индуциране на хроничен възпалителен отговор и може да допринесе за васкуларна дисфункция, хипертония, развитие и прогресиране на атеросклероза, както и за сърдечно ремоделиране [60]. IL-1 е прототипният провъзпалителен цитокин. Той има важна роля и при атеросклероза, остър миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност. IL-1 стимулира образуването на атеросклеротични плаки, улеснява прогресирането и усложняването им. Значителен обем доказателства потвърждават ролята на IL-1 в патофизиологията на ССЗ. В съответствие на това блокирането на Molecular and immune cell regulation Pro-infl ammatory and anti-angiogenic CD4+Foxp3+ Tregs play an essential pathogenetic role in chronic ischemic heart failure to promote immune activation and pathological LV remodelling. Diffuse expansion and proliferation of dysfunctional Tregs with pro-infl ammatory features, defi cient immunosuppressive capacity, and heightened antiangiogenic effects play a role in the pathological processes of hypertrophy, fi brosis, and tissue neovascularization. Neovascularisation is mediated both by TNF receptor 1 dependent effects on endothelium and Treg mediated regulation of circulating angiogenic cells mobilization and recruitment [54]. Dysregulated angiogenesis is implicated in the formation of immature vessels psoriatic arthritis joints results [55]. Th17 and IL-17 have important roles in the clearance of extracellular bacterial and fungal infections. However, strong evidence also implicates the Th17 lineage in autoimmune and infl ammatory disorders [56]. IL-17 exerts both pro-atherogenic and anti-atherogenic effects depending on the context [57]. Treg dysregulation and conversion into IL-17-producing Tregs potentially perpetuate the infl ammatory process that characterizes the disease. This conversion that is mediated by IL-22 is an important concept in psoriasis pathophysiology a process which can be reversed by anti-tnf therapy [58, 59]. Signalling pathways induced by the proinflammatory cytokine TNF-α play a key role in the cellular responses to inflammation and injury. Persistent activation of TNF-α signal transduction pathways has deleterious effects on tissues by inducing a chronic infl ammatory response and may contribute to vascular dysfunction, hypertension, development and progression of atherosclerosis, and adverse cardiac remodelling [60]. IL-1 is the prototypical pro-infl ammatory cytokine. It has an important role in atherosclerosis, acute MI, and heart failure. IL-1 promotes the formation of the atherosclerotic plaque and facilitates its progression and complication. A considerable body of evidence implicates IL-1 in the pathophysiology of CVD and an IL-1 blockade seems to reduce re-

9 38 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. IL-1 намалява рецидивите на сърдечно-съдови събития, индуцирани от атеросклероза, при пациенти с предходен МИ и повишен CRP [61]. Хроничната свръхпродукция на IL-6 също играе роля в развитието на ССЗ. Но тъй като за ПсА главен принос има IL-6 независимият вроден имунен механизъм, ролята на IL-6 в патогенезата на ПсА не е критична, което може да обясни защо anti-il-6 терапията с Тоцилузумаб е неефективна [62]. CRP е острофазов протеин, синтезиран от хепатоцитите в отговор на провъзпалителни цитокини, който играе важна роля в каскадата на комплемента, апоптозата, фагоцитозата, освобождаването на NO и цитокиновата продукция, по-конкретно на IL-6 и TNF-α [63]. Нива, по-високи от 10 mg/l, се свързват с над 4% риск от развитие на фатално ССЗ в рамките на 10 години [64]. NLRP3 инфламазомата е ключов участник и инициатор във вродената имунна реакция, която след активиране може да индуцира секрецията на провъзпалителни цитокини (т.е. IL-1β, IL-18) или може да причини пироптоза чрез активация на каспаза-1. Участието на NLRP3 инфламазомата в патологичния процес на атеросклероза, исхемично/реперфузионно увреждане и други неисхемични сърдечни заболявания е привлякло фокуса на внимание [65]. Експресията на NLRP3 в биопсии от псориатична плака е повишена значително и е свързана с натрупването на IL-1β и каспаза-1 [66]. Серумните нива на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и матриксна металопротеиназа 3 (ММР 3) са повишени при ПсА [67]. VEGF може да влоши атеросклерозата чрез повишаване на пропускливостта на съда за LDL [68]. Металопротеиназите играят ключова роля при сърдечно-съдовото ремоделиране, образуването на атеросклеротични плаки и при създаването на нестабилност на плаките, при миграцията на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове и рестеноза, които водят до заболяване на коронарните артерии [69]. YKL-40, хитиназоподобен гликопротеин, свързан с възпаление и ремоделиране на тъкани, е повишен при значителен процент от болните с ПсА, но не и при изолиран псориазис [70]. YKL-40 се очертава като биомаркер за ССЗ, който играе роля в диференциацията на моноцитите към активирани макрофаги. Повишени нива се наблюдават при ендотелна дисфункция, реорганизация на клетките и ремоделиране на тъканите по време на атерогенеза, коронарна болест и МИ [71]. current atherosclerotic cardiovascular events in patients with prior MI and elevated CRP [61]. Chronic overproduction of IL-6 plays a causal role in CVD. A mechanism of the innate immune system independent of IL-6 seems to contribute to PsA, which may explain why anti-il-6 therapy with Tocilizumab is ineffective [62]. CRP is an acute phase protein synthesized by hepatocytes in response to pro-infl ammatory cytokines, which plays an important role in the complement pathway, apoptosis, phagocytosis, NO release, and cytokine production, particularly IL-6 and TNF-α [63]. Levels higher than 10 mg/l are associated with an over 4% risk of developing a fatal CVD in 10 years [64]. The NLRP3 infl ammasome plays a key role in the initiation of innate immune response that after both priming and activation can induce the secretion of pro-infl ammatory cytokines (i.e., IL-1β, IL-18) or could cause pyroptosis, through caspase-1 activation. The contribution of the NLRP3 infl ammasome to the pathological process of atherosclerosis, cardiac ischemia/reperfusion injury, and other nonischemic cardiac diseases is worthy of attention [65]. The expression of NLRP3 in psoriatic biopsy samples is signifi cantly upregulated and is associated with accumulation of IL-1β and caspase-1 [66]. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinases 3 (MMP 3) are elevated in PsA [67]. VEGF may aggravate atherosclerosis by enhancing vessel permeability to LDL [68]. Metalloproteases play key roles in adverse cardiovascular remodelling, atherosclerotic plaque formation and plaque instability, vascular smooth muscle cell migration, and restenosis that lead to coronary artery disease [69]. YKL-40, a chitinase-like glycoprotein associated with infl ammation and tissue remodelling, is elevated in a signifi cant percentage of patients with psoriatic arthritis, but not in patients with psoriasis [70]. YKL-40 is emerging as a biomarker for CVD playing a role in the differentiation of monocytes to activated macrophages. Еlevated levels are seen in endothelial dysfunction, cell reorganization and tissue remodelling during atherogenesis, coronary artery disease and MI [71].

10 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Ефект на терапията Хипотезата, че съществува зависимост между СС статус и употребата на болестопроменящи антиревматични лекарства (БМАРЛ), е подкрепена от множество проучвания. Популационно лонгитудинално кохортно проучване на Ogdie и съавтори, включващо пациенти с ПсА (N = 8706), псориазис (N = ) и контроли (N = ), целящо количествено определяне на риска от значими нежелани сърдечно-съдови събития, показва, че рискът от тяхното развитие е по-голям при болни с ПсА, които не използват болестомодифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) (HR 1.24, 95% CI 1.03 до 1.49), пациенти с псориазис без предписано БМАРЛ (HR 1.08, 95% CI 1.02 до 1.15) и пациенти с тежък псориазис (лекувани с БМАРЛ: HR 1.42, 95% CI 1.17 до 1.73) [72]. В проучвания на страдащи от тежък псориазис системното противовъзпалително лечение с метотрексат или биологични агенти понижава СС събития, в сравнение с пациентите, лекувани с други антипсориазни терапии [34, 73]. Съвременното приложение на биологични агенти е свързано с намаляване на неблагоприятните сърдечно-съдови събития, но този ефект не се задържа след преустановяване на биологичната терапия [74]. Антипсориатичните биологични терапии неминуемо имат ползи за сърдечно-съдовата система, но точният механизъм следва да бъде допълнително проучен [75]. Благоприятните ефекти от анти-tnf терапията върху риска от ССЗ отчасти се обясняват с промяната в профила на липидите, но те са само малки и налагат по-задълбочено проучване [76]. Garshick и съавтори не намират достатъчно доказателства за по-голяма употреба на статини от тази група болни [77]. IL-17 може да има двуяк както протективен, така и активиращ, ефект върху атеросклерозата, но началните данни от приложението на anti-il-17 терапията сочат, че рискът от ССЗ не се увеличава в сравнение с плацебо или други класове биологични продукти, но резултатите трябва да се интерпретират с повишено внимание [57]. Thomsen и съавтори са провели курс с високоинтензивна, интервална тренировка (HIIT) при болни с ПсА в продължение на 3 месеца, при което са наблюдавали значително подобрение на кардиореспираторната функция и намаляване на коремната мастна тъкан в сравнение с контроли [78]. Всички тези аспекти трябва да се имат предвид при вземане на решение относно терапията. Effect of therapy The hypothesis that an interaction between cardiovascular disease status and disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) use is supported by multiple studies. A population-based longitudinal cohort study by Ogdie et al. including patients with PsA (N = 8706), psoriasis (N = ) and unexposed controls (N = ) aimed to quantify the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and found the risk of MACE was higher in patients with PsA not prescribed a DMARD (HR 1.24, 95% CI 1.03 to 1.49), patients with psoriasis not prescribed a DMARD (HR 1.08, 95% CI 1.02 to 1.15) and patients with severe psoriasis (DMARD users: HR 1.42, 95% CI 1.17 to 1.73) [72]. In studies of patients with severe psoriasis, systemic anti-inflammatory treatment with methotrexate or biological agents was associated with lower CV event rates compared to patients treated with other antipsoriatic therapies [34, 73]. Current biologic use was associated with a reduction in major cardiovascular events, but no reduction in risk was seen in those who had ceased biologic therapy [74]. Anti-psoriatic biologic therapies seem to confer a cardiovascular benefit but the exact mechanism must be further elucidated [75]. Anti-TNF therapy s favourable effects on CVD risk is partially explained by modulation of lipids, however, these changes were only small and require further study [76]. Garshick et al., however, found no suggestive evidence for elevating statin use [77]. IL-17 can have both protective and exacerbating effect on atherosclerosis, but early data from anti-il-17 therapy suggests no increased CVD risk compared to placebo or other classes of biologics but results should be interpreted with caution [57]. Thomsen et al. used a high-intensity interval training (HIIT) protocol in patients with PsA for 3 months, a substantial improvement of cardiorespiratory fi tness and a reduction in truncal fat percentage was observed compared with controls [78]. All these aspects need to be taken into account when making а treatment decision.

11 40 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. П Активността на заболяването трябва да се контролира оптимално, за да се намали рискът от ССЗ [79]. Препоръчва се регулярното провеждане на скрининг с насоченост за ССЗ. При псориазис и ПсА е необходимо да се идентифицират коригируемите рискови фактори, включващи заседнал начин на живот, консумация на алкохол и рафинирани въглехидрати, пушене, затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия и диабет [80]. Идентифицирането на рисковете може да бъде полезно за стимулиране на пациентите да приемат прости, но устойчиви във времето промени в начина на живот [81]. N-терминалният мозъчен натриуретичен пептид (NTproBNP) е прохормон, който е независим предиктор за сърдечни заболявания като асимптоматична или симптоматична дисфункция на лявата камера, коронарна болест и миокардна исхемия [82]. Тестването му е лесен метод за откриване на високорискови пациенти. NTproBNP 200 pg/ml или SCORE 3% се свързва с приблизително четирикратно увеличение на риска от смърт и сърдечно-съдови събития в общата популация на болните с ревматични заболявания [83]. З Нарастват доказателствата, потвърждаващи, че съществува повишен риск от ССЗ при болни с ПсА, особено при тежък и/или по-продължителен псориазис и множество съпътстващи заболявания. Персистиращото възпаление е важна причина за ранно ССЗ. Свръхактивирането на проинфламаторните пътища може да доведе до засилване на съдовата увреда. Потенцирането на ендотелното увреждане и прогресирането на атеросклерозата са резултат от взаимодействието на сложни и припокриващи се механизми. Трудно е да се заключи дали рисковите фактори са причинени от псориазиса, или споделят обща патогенеза, тъй като често са налице още преди поставяне на диагнозата. Във всички случаи рисковите фактори трябва да бъдат идентифицирани и компетентно лекувани. P Disease activity should be controlled optimally in order to lower CVD risk [79]. Targeted screening for CVD should be held on a regular basis. Physicians who treat individuals with psoriasis and PsA should address modifi able risk factors. These include sedentary lifestyle, alcohol, and refi ned carbohydrate consumption, smoking, obesity, hypertension, hyperlipidaemia and diabetes [80]. Identifying risks can assist in incentivising patients to adopt simple but sustainable lifestyle changes [81]. N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) is a prohormone that is an independent predictor for cardiac events like asymptomatic or symptomatic left ventricular dysfunction, coronary artery disease and myocardial ischemia [82]. Analysis may provide clinicians with a simple method to detect high risk PsA patients. NTproBNP 200 pg/ ml or SCORE 3% resulted in an approximately four-fold increase in risk of all-cause death and of cardiovascular events in the overall rheumatic disease patient population [83]. C The ever-growing body of evidence confi rms that increased CVD risk in PsA is present, especially in patients with severe psoriasis, longer disease duration, and multiple comorbidities. The prolonged infl ammatory burden may be an important cause of early cardiovascular disease. It is diffi cult to conclude if the risk factors are caused by psoriasis and PsA or share a common pathogenesis, as risk factors are usually present even before diagnosis. Intricate overlapping features and mechanisms may work together to potentiate endothelial damage and progression of atherosclerosis. In all cases, risk factors should be identifi ed and properly treated. Библиография / Reference 1. Ogdie, A., Weiss, P. The Epidemiology of Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 2015;41(4), Ogdie, A., Schwartzman, S., Husni, M. E. Recognizing and managing comorbidities in psoriatic arthritis. Curr Opin Rheum, 2015;27(2), Takeshita, J., Grewal, S., Ead, S et al. Psoriasis and comorbid diseases Epidemiology. J Am Acad Dermatol, 2017;76(3), Van Doornum, S., McColl, G., & Wicks, I. P. Accelerated atherosclerosis: An extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arth Rheum, 2002;46(4),

12 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Ross, R. ATHEROSCLEROSIS an Infl ammatory Disease. New Engl J Med, 1999;340(2), Agca, R., Heslinga, S. C., Van Halm, V. P., & Nurmohamed, M. T. Atherosclerotic cardiovascular disease in patients with chronic infl ammatory joint disorders. Heart, 2016;102(10), Ramonda, R., Lo Nigro, A., Modesti, V et al. Atherosclerosis in psoriatic arthritis. Autoimm Revi, 2011;10(12), Jamnitski, A., Symmons, D., Peters, M. J. L et al. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review. Ann Rheuma Dis, 2013;72(2), Puig, L. Cardiometabolic comorbidities in psoriasis and psoriatic arthritis. Int J Molecular Sciences, 2018;19(1). 10. Tobin, A.-M., Veale, D. J., Fitzgerald, O. et al. Cardiovascular Disease and Risk Factors in Patients with Psoriasis and Psoriatic Arthritis. J Rheum, 2010;37(7), Edson-Heredia, E., Zhu, B., Lefevre, C et al. Prevalence and incidence rates of cardiovascular, autoimmune, and other diseases in patients with psoriatic or psoriatic arthritis: A retrospective study using Clinical Practice Research Datalink. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015;29(5), Gladman, D. D., Ang, M., Su, L еt al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 2009;68(7), Ahlehoff, O., Gislason, G. H., Charlot, M et al. Psoriasis is associated with clinically signifi cant cardiovascular risk: A Danish nationwide cohort study. J Int Med, 2011;270(2), Wu, C. Y., Hu, H. Y., Li, C. P et al. Comorbidity profi les of psoriasis in Taiwan: A latent class analysis. PLoS ONE, 2018;13(2), Shah, K., Paris, M., Mellars, L et al. Real-world burden of comorbidities in US patients with psoriatic arthritis. RMD Open, 2017;3(2), e Gulati AM, Salvesen Ø, Thomsen RS, et al. Change in cardiovascular risk factors in patients who develop psoriatic arthritis: longitudinal data from the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) RMD Open 2018;4:e Wibetoe, G., Ikdahl, E., Rollefstad, S et al. Cardiovascular disease risk profi les in infl ammatory joint disease entities. Arthritis Res Ther, 2017;19(1), Radner H, Lesperance T, Accortt NA, Solomon DH. Incidence and Prevalence of Cardiovascular Risk Factors Among Patients With Rheumatoid Arthritis, Psoriasis, or Psoriatic Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(10): Nissen, C. B., Hørslev-Petersen, K., Primdahl, J. Cardiovascular risk profi les in a hospital-based population of patients with psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: a crosssectional study. Rheum Int, 2017;37(1), Sinnathurai, P., Buchbinder, R., Hill, C et al. Comorbidity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Int Med J. 2018, 21. Horreau, C., Pouplard, C., Brenaut, E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013;27(SUPPL.3), Egeberg, A., Thyssen, J. P., Jensen, P et al. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: A nationwide cohort study. Acta Derm Venereol, 2017;97(7), Van Raemdonck, K., Umar, S., Szekanecz, Z et al. Impact of obesity on autoimmune arthritis and its cardiovascular complications. Autoimm Rev, 2018;17(8), Versini M, Jeandel PY, Rosenthal E, Shoenfeld Y. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev. 2014;13(9): Ena P, Madeddu P, Glorioso N et al. High prevalence of cardiovascular diseases and enhanced activity of the renin-angiotensin system in psoriatic patients. Acta Cardiol. 1985;40(2): Das UN. Is angiotensin-ii an endogenous pro-infl ammatory molecule? Med Sci Monit. 2005;11(5):RA Yvan-Charvet L, Quignard-Boulangé A. Role of adipose tissue renin-angiotensin system in metabolic and infl ammatory diseases associated with obesity. Kidney Int Jan;79(2): Al Johani, R., Polachek, A., Ye, J. Y et al. Characteristic and outcome of psoriatic arthritis patients with hyperuricemia. J Rheumat, 2018;45(2), Kuwabara, M. Hyperuricemia, Cardiovascular Disease, and Hypertension. Pulse, 2016;3(3-4), Eisen AZ, Seegmiller JE. Uric acid metabolism in psoriasis. J Clin Invest. 1961;40(8 Pt 1-2): Billiet L, Doaty S, Katz JD, Velasquez MT. Review of Hyperuricemia as New Marker for Metabolic Syndrome, ISRN Rheumatology, 2014;2014, ID , Tsuruta, N., Imafuku, S., & Narisawa, Y. Hyperuricemia is an independent risk factor for psoriatic arthritis in psoriatic patients. J Dermatol, 2017;44(12), Zhen, H., & Gui, F. The role of hyperuricemia on vascular endothelium dysfunction. Biomedical Reports, 2017; Arida, A., Protogerou, A. D., Kitas, G. D., Sfi kakis, P. P. Systemic infl ammatory response and atherosclerosis: The paradigm of chronic infl ammatory rheumatic diseases. Int J Molecul Sci, 2018;19(7), Taleb, S., & Tedgui, A. IL-17 in atherosclerosis: the good and the bad. Cardiovascular Res, 2018;114(1), Garg N, Krishan P, Syngle A. Atherosclerosis in Psoriatic Arthritis: A Multiparametric Analysis Using Imaging Technique and Laboratory Markers of Infl ammation and Vascular Function. Int J Angiol. 2016;25(4): Szentpetery A, Healy GM, Brady D et al. Higher Coronary Plaque Burden in Psoriatic Arthritis Is Independent of Metabolic Syndrome and Associated With Underlying Disease Severity. Arthritis Rheum Mar;70(3): Di Minno MN, Ambrosino P, Lupoli R et al. Cardiovascular risk markers in patients with psoriatic arthritis: A meta-analysis of literature studies. Ann Med. 2015;47(4):