Revmatologia-1_19.indd

Препис

1 БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Централна медицинска библиотека РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Год. XXVII 2019 Бр. 1 Редакционна колегия Главен редактор проф. Р. Стоилов, дм Заместник-главен редактор проф. Зл. Коларов, дмн доц. М. Иванова, дм Секретари В. Бояджиева, дм, Цв. Георгиев, дм Членове проф. А. Баталов, дм доц. А. Тончева, дм, доц. Д. Златарева, дм, доц. И. Манолова, дм, доц. Ив. Шейтанов, дм проф. М. Панчовска, дм, проф. Р. Рашков, дмн доц. С. Монов, дм доц. М. Дамяновска, дм (Р. Северна Македония) проф. Н. Дамянов, дм (Сърбия) проф. С. Раденска-Лоповок, дм (Русия) доц. д-р О. Зимба, дм (Украйна) Консултант А. Гаспарян Editorial Board Editor in Chief Prof. R. Stoilov, PhD Deputy Chief Editors Prof. Zl. Kolarov, DMedSc Assoc. Prof. M. Ivanova, PhD Secretaries V. Boyadzhieva, MD, Tsv. Georgiev, MD Members Prof. A. Batalov, PhD Assoc. Prof. A. Toncheva, PhD, Assoc. Prof. D. Zlatareva, PhD Assoc Prof. I. Manolova, PhD, Assoc. Prof. I. Sheytanov, PhD Assoc Prof. M. Panchovska, PhD, Prof. R. Rashkov, DMedSc Assoc. Prof. S. Monov, PhD Assoc. Prof. M. Damyanovska, PhD (R North Macedonia) Prof. N. Damyanov, PhD (Serbia) Prof. S. Radenska-Lopovok, PhD (Russia) Assoc. Prof. O. Zimba, PhD (Ukraine) Consultant A. Gasparyan, MD Ревматология (София) Revmatologia (Sofia) EMBASE/Excerpta Medica Scopus БД Българска медицинска литература/ Bulgarian Medical Literature Database

2 СЪДЪРЖАНИЕ CONTENTS ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова, Р. Стоилов. Лечение на ревматоиден артрит: ксбпарлп срещу ббпарлп. Проспективно проучване за оценка на болестната активност...3 Т. Шивачева. Изследване на активността на РА и продължителността на ремисията при болни, провеждащи лечение с биологични средства...16 Koichi Yano, Takeshi Egi, Masahiro Yoneda, Akane Tokui, Mikinori Ikeda, Yasunori Kaneshiro, Kenichi Kazuki. [Новоразработена динамична шина срещу динамична конзола шина за следоперативно лечение на руптура на екстензорно сухожилие при пациенти с ревматоидни китки: предварително проучване]...24 ORIGINAL ARTICLES V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova, R. Stoilov. Treatment of rheumatoid arthritis: csdmards versus bdmards. Prospective study to evaluate disease activity...3 T. Shivacheva. Evaluation of the activity of RA and sustained remission in patients ongoing biological therapy...16 Koichi Yano, Takeshi Egi, Masahiro Yoneda, Akane Tokui, Mikinori Ikeda, Yasunori Kaneshiro, Kenichi Kazuki. Newly developed dynamic splint vs. dynamic outrigger splint for postoperative treatment of extensor tendon rupture in patients with rheumatoid wrists: a preliminary study...24 ОБЗОРИ А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев, М. Иванова. Сърдечно-съдови заболявания при пациенти с псориатичен артрит: корелация или каузалност?...30 REVIEWS A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev, M. Ivanova. Cardiovascular disease in patients with psoriatic arthritis: correlation or causation?...30 КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ И. Първова, В. Танева, Е. Иванова-Тодорова, Д. Кюркчиев, Зл. Коларов, Е. Христов. Клиничен случай на склеродерма-подобен синдром при хронична реакция на присадката срещу приемателя...44 CASE REPORTS I. Parvova, V. Taneva, E. Ivanova-Todorova, D. Kyurkchiev, Zl. Kolarov, E. Hristov. A clinical case of a patient with scleroderma-like syndrome in chronic graft-versus host disease...44 РЕВМАТОЛОГИЯ 1/2019 ISSN УДК Организационен секретар В. Ц ъ к л е в а Стилова редакция и корекция В. Ц ъ к л е в а Редакция на английски В. К о л е в Страниране Д. А л е к с а н д р о в а Подписана за печат на г. Печатни коли 6,5, формат 60 х 90/ София, ул. Св. Г. Софийски 1 е-mail: v_tzakleva@abv.bg Печат: Таурус Адвертайзинг RHEUMATOLOGY 1/2019 ISSN UDC Executive secretary V. T z a k l e v a Stylistic editor and proofreading V. T z a k l e v a English proofreader V. K o l e v Preprint processing D. A l e x a n d r o v a Imprimatur date Printer s sheets 6,5, size 60 x 90/ Sofi a, 1 Sv. G. Sofi yski Str. v_tzakleva@abv.bg Printed by: Taurus Advertising

3 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/ ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ ORIGINAL ARTICLES ЛЕЧЕНИЕ НА РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ: ксбпарлп СРЕЩУ ббпарлп. ПРОСПЕКТИВНО ПРОУЧВАНЕ ЗА ОЦЕНКА НА БОЛЕСТНАТА АКТИВНОСТ В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова, Р. Стоилов Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Ив. Рилски, Медицински университет София TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS: csdmards VERSUS bdmards. PROSPECTIVE STUDY TO EVALUATE DISEASE ACTIVITY V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova, R. Stoilov Clinic of Rheumatology, UMHAT Sv. Iv. Rilski, Medical University Sofi a Резюме. Оценката на болестната активност е съществен фактор при избора на терапевтичен подход за превенция на инвалидизацията на пациентите с ревматоиден артрит (РА). Целта на настоящото проучване е да се определи болестната активност, оценена чрез DAS28-CRP, CDAI, SDAI, и да се проследи повлияването ù от медикаментозната терапия със сбпарлп и ббпарлп. За целите на проучването са подбрани 220 пациенти със средна възраст ± SD години, отговарящи на класификационните критерии за РА на ACR от 1987 г. и ACR/EULAR от 2010 г. Пациентите са стратифицирани според схемите на лечение в две основни групи, съответстващи си по възраст. Лечение с конвенционални синтетични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти (ксбпарлп) провеждат 96 болни, а останалите 124 с биологични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти (ббпарлп). Оценката на пациента за болката, свързана с болестта, глобалната оценка за общото здравословно състояние и глобалната оценка на лекаря за болестната активност са извършени чрез визуална аналогова скала (VAS) 100 mm. Активността на заболяването е основният изходен домейн. Независим ревматолог оцени 28 стави на изходния, 6-и и 12-и месец от периода на проследяване. С-реактивен протеин (CRP) беше използван за измерване на възпалителния процес. DAS28-CRP, CDAI и SDAI бяха изчислени съгласно стандартните формули. Статистическите обработки са направени със SPSS Извършен е описателен анализ с помощта на групировки по един или няколко признака, обобщаващи показателите относителен дял, средна аритметична, медиана, мода. На изходно ниво пациентите на ббпарлп са имали значително по-висока средна стойност на DAS28 (5,03 ± 0,84 SD спрямо 4,35 ± 1,20 SD, p < 0,001), CDAI (25,06 ± 7,32 SD срещу 20,83 ± 10,53 SD, p < 0,001) и SDAI (28,27 ± 8,74 SD срещу 23,19 ± 11,89 SD, p < 0,001) в сравнение с тези на конвенционални синтетични БПАРЛП (ксбпарлп). На 6-ия месец и при двете групи (ббпарлп и ксбпарлп) установихме значително намаляване на средните стойности на DAS28 (p < 0.001, p < 0.001), въпреки че по този показател не се наблюдава сигнификантна разлика в активността на заболяването между групите (3.75 ± 2.49 SD срещу 3,90 ± 1,10 SD, р = 0,566). Пациентите на биологично лечение са имали значително по-ниска активност на заболяването в сравнение с тези на ксбпарлп след 6-ия и 12-ия месец от началото на терапията, оценени чрез CDAI (13,43 ± 4,98 SD срещу 16,81 ± 9,94 SD, p = 0,001; 8,65 ± 4,53 SD срещу 15,86 ± 10,02 SD, p < 0,001) и SDAI (14,63 ± 5,42 SD срещу 18,38 ± 10,49 SD, р < 0,001; 9,39 ± 4,92 SD срещу 16,79 ± 10,5 SD, p < 0,001). За разлика от резултатитe за DAS28 CRP, които не показват промяна между 6-ия и 12-ия месец при пациенти, получаващи ксбпарлп (3,90 ± 1,10 SD, 3,82 ± 1,12 SD, p = 0,156), наблюдаваме статистически значима разлика на 0, 6-и, 12-и месец от периода на проследяване по отношение на CDAI и SDAI. След една година проспективно проследяване терапията с ббпарлп води до трайна супресия минимална активност на заболяването, оценена от DAS28 CRP, CDAI и SDAI, в сравнение с терапията с ксбпарлп, при пациенти, които са имали умерена активност

4 Ревматоидният артрит (РА) е хронично, прогресиращо автоимунно заболяване, характеризиращо се със синовиална пролиферация и деструкция на ставния хрущял и костите [1]. Естественият ход на болестта се характеризира както с периоди на висока възпалителна активност, с тенденция към хронифициране, така и с ниска болестна активност или ремисия. Усъвършенстването на методиките за измерване на болестната активност започва през 1950 г., когато е създаден първият инструмент за оценка [2]. Оттогава са направени много опити за подобрение и прецизиране на мониторинга на болестта по обективен начин, който обхваща не само клиничните показатели, но и резултати, докладвани от пациентите. Различните по- 4 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. на заболяването, оценена чрез тези методики. Терапията с ббпарлп превъзхожда терапията с ксбпарлп за потискане на активността на РА (оценена чрез DAS28-CRP, CDAI и SDAI) на 6-ия и 12-ия месец от проследявания период. Ключови думи: лечение, ревматоиден артрит, болестна активност, биологична терапия Abstract. The assessment of disease activity is an essential component in the selection of therapeutic approach for the prevention of disability of patients with RA. The current study was conducted to evaluate the disease activity in patients on csdmards and bdmards after 6 months to 1-year of treatment and to determine whether the benefi ts of different therapies were sustained over time. For the purpose of the study were selected 220 patients with a mean age ± SD years, meeting the 1987 ACR classifi cation criteria for RA. Patients were stratifi ed according to treatment regimens into 2 age-matched treatment groups: 96 on csdmards and 124 on bdmard therapy. Patient s assessment of disease related pain, global health and physician assessment of global health was made by visual analogue scale (VAS) 100 mm. Disease activity was the primary outcome domain. Independent joint assessor evaluated 28 joints on baseline, 6th and 12th month of the follow-up period. C-reactive protein (CRP) was used to measure the infl ammation process. DAS28-CRP, CDAI and SDAI were calculated according to the standard formulas. Comparison was performed by analysis variance ANOVA. On baseline, patients on bdmards had a signifi cantly higher mean time-averaged 28-joint disease activity score (5.03 ± 0.84 SD vs ± 1.20 SD, p < 0,001), CDAI (25.06 ± 7.32 SD vs ± SD, p < 0.001) and SDAI (28.27 ± 8.74 SD vs ± SD, p < 0.001) compared to those on csdmards. On the 6th month in both groups (bdmards and csdmards) we found signifi cant decrease in mean DAS28 (p < 0.001, p < 0.001), although no signifi cant difference in disease activity between the groups was measured by this indicator (3.75 ± 2.49 SD vs 3.90 ± 1.10 SD, p = 0.566). Patients on bdmards had signifi cantly lower disease activity compared to those on csdmards after 6th and 12th month of treatment assessed by CDAI (13.43 ± 4.98 SD vs ± 9.94 SD, p = 0.001; 8.65 ± 4.53 SD vs ± SD, p < 0.001), and SDAI (14.63 ± 5.42 SD vs ± SD, p < 0.001; 9.39 ± 4.92 SD vs ± 10.5 SD, p < 0.001). Unlike results reported by DAS28-CRP which showed no change between the 6th and 12th month in patients receiving csdmards (3.90 ± 1.10 SD, 3.82 ± 1.12 SD, p = 0.156), we observed a statistically signifi cant difference in all three time intervals (0, the 6th, 10th month) of the follow up period regarding to CDAI and SDAI. After a year prospective follow-up, therapy with biologic DMARDs results in sustained suppression minimal disease activity assessed by DAS28-CRP, CDAI and SDAI, compared to patients receiving DMARDs who had moderate disease activity according to these tools. The therapy with bdmards was superior to csdmards therapy for suppressing disease activity (assessed by DAS28-CRP, CDAI and SDAI) of rheumatoid arthritis (RA) on the 6th and 12th month of the follow-up period. Key words: treatment, rheumatoid arthritis, disease activity, biological therapy У I Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, progressive autoimmune disease characterized by synovial proliferation and destruction of articular cartilage and bone [1]. The natural course of the disease is characterized by both periods of high infl ammatory activity, with a tendency to chronicle, and with low morbidity or remission. The improvement of the methodologies for measuring disease activity began in 1950 when the fi rst evaluation tool was created [2]. Since then, many attempts have been made to improve and refi nement of disease monitoring in an objective way that encompasses not only the clinical indicators but also the results reported by the patients. Vari-

5 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis... 5 казатели за активността на заболяването (DAS) включват следните параметри: брой на болезнените и оточни стави, самооценка на пациента за глобалното здраве и нива на серумния С-реактивен протеин (CRP) или скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Най-често използваната методика в ежедневната ревматологична практика е disease activity score, с оценка на 28 стави (DAS28), включваща или CRP, или СУЕ [3]. Към настоящия момент са приложими 63 инструмента за определяне на активността на болестта при пациентите с РА. След проведен подробен анализ на методиките през 2012 г., АCR препоръчва шест от тях, които измерват единен индекс и определят категориите: ниска, умерена и висока болестна активност или клинична ремисия [4]. В ежедневната ревматологична практика най-широко приложение намират DAS28, Clinical Disease Activity Index (CDAI), Simplifi ed Disease, Activity Index (SDAI), които помагат на специалистите ревматолози да лекуват до постигане на целта ( treat to target ) и по-ефективно да прилагат препоръките на EULAR и ACR за лечение на ревматоидния артрит [5, 6]. Концепцията за активността на болестта е полезна за оценка на настоящата степен на тежест и прогресията на заболяването. Възпалителната активност трябва да се диференцира от тежестта на заболяването, което е концепция, обхващаща много по-широки аспекти на болестния процес и неговите последствия. Проявите на болестната активност са обратими и представляват основната цел на симптоматичното лечение [7]. Активността на заболяването се отчита поради необходимостта: да се характеризира настоящото състояние на болестта и да се оценят елементите на страданието на пациента; да се получи представа за променливия курс на заболяването; да се проследи пациентът с течение на времето; да се предвиди по-нататъшен резултат; да се вземе решение по отношение на лечението [7]. Ц Да се определи болестната активност (DAS28- CRP, CDAI, SDAI, глобална оценка на пациента и лекаря за болестната активност, възпалителни биомаркери) и да се проследи повлияването ù от медикаментозната терапия със сбпарлп и ббпарлп. М За целта на настоящото проучване са изследвани 252 пациенти, от които 35 (14%) мъже и 217 (86%) жени на възраст между 18 г. и 85 г. Болните са селектирани съгласно предварително определени критерии за включване и изключване ous disease activity indicators (DAS) include the following parameters: number of painful and swollen joints, patient self-assessment for global health and serum C-reactive protein (CRP) or erythrocyte sedimentation rate (ESR). The most commonly used methodology in rheumatology practice is disease activity score assessing 28 joints (DAS28), including either CRP or ESR [3]. At present, 63 tools for determining disease activity in RА patients are applicable. Following a detailed analysis of the methodologies in 2012, the ARC recommends six of them, which measure a single index and defi ne the categories: low, moderate and high disease activity or clinical remission [4]. In daily rheumatology, DAS28, Clinical Disease Activity Index (CDAI), and Simplifi ed Disease, Activity Index (SDAI) are the most widely used, which help rheumatologists to treat treatment to target and more effectively apply EULAR and ACR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis [5, 6]. The concept of disease activity is useful for assessing the current severity of disease and progression of the disease. Infl ammatory activity should be differentiated from the severity of the disease, which is a concept that encompasses much broader aspects of the disease process and its consequences. The manifestations of the disease activity are reversible and represent the main goal of symptomatic treatment [7]. O To determine the disease activity (DAS28-CRP, CDAI, SDAI, global patient and physician evaluation of disease activity, infl ammatory biomarkers) and follow-up response to therapy with csdmards and bdmards. M For the purpose of this study, 252 patients, including 35 (14%) males and 217 (86%) females aged 18-85, were examined. Patients were selected according to pre-defi ned inclusion and exclusion criteria from the Rheumatology Clinic, University Hospital St. Ivan Rilski Sofi a. 32 patients (6 males and 26 females) were excluded from processing the study data due to a necessary change in therapy

6 6 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. от Клиниката по ревматология, УМБАЛ Св. Иван Рилски София. При обработката на данните от проучването бяха изключени 32 болни (6 мъже и 26 жени) поради наложителна промяна в терапията и неизпълнение на включващите критерии. Поради недостатъчния брой пациенти в терапевтичните групи с Leflunomide (5 болни), златни соли (4 болни) и Methotrexate + Chloroquine (4 болни) те са елиминирани от статистическата обработка. За целта на изследването бяха селектирани 220 пациенти, от които 29 мъже (13%) и 191 жени (87%), покриващи класификационните критерии за РА на ACR от 1987 г. и на ACR/EULAR от 2010 г. Пациентите са проследени за период от 1 година 0, 6-и и 12-и месец. Включващи критерии: 1. Възраст над 18 г. и доброволно съгласие за участие в проследяването на лечението на РА. 2. Потвърдена диагноза РА, съгласно критериите на ACR от 1987 г. и/или ACR/EULAR от 2010 г. 3. Различна продължителност на болесттa. 4. Пациенти, лекувани с различни терапевтични режими, съобразно стандарта за лечението на заболяването: НСПВС, сбпарлп в стабилна доза през последните 3 месеца от лечението (Chloroquine 250 мг/дн., Sulfasalazine до 2.0 г/дн., Methotrexate от 7.5 до 25 мг/седмично. 5. Лечение с Methylprednisolone, Prednisolone или друг еквивалентен КС в доза до 10 мг/дн. и продължителност на терапията през целия период на проследяване. 6. Пациенти, лекувани с ббпарлп на стабилна доза МТХ или друг ксбпарлп (6 месеца преди началото на ббпарлп) и/или КС терапия до 10 мг/дн. и/или НСПВС. 7. Пациентите в отделните терапевтични групи не са променяли дозовия режим и не са преустановявали терапията с ксбпарлп или КС по време на целия период на проследяване. and non-compliance with the inclusion criteria. Due to the insufficient number of patients in the treatment groups with Lefl unomide (5 patients), gold salts (4 patients) and Methotrexate + Chloroquine (4 patients), they were eliminated from the statistical treatment. For the purpose of the study, 220 patients were selected, of which 29 men (13%) and 191 women (87%), meeting the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR classification criteria. Patients were followed for a period of 1 year 0, the 6th and 12th month. Inclusion Criteria: 1. Age over 18 years and voluntary consent to participate in the follow-up of RA treatment. 2. Confi rmed diagnosis of RA according to the ACR criteria of 1987 and/or ACR/ EULAR from Different duration of disease. 4. Patients treated with different treatment regimens according to the standard of disease treatment: NSAIDs, stable csdmards in the last 3 months of treatment (Chloroquine 250 mg/daily, Sulfasalazine to 2.0 g/daily, Methotrexate 7.5 up to 25 mg/weekly. 5. Treatment with Methylprednisolone, Prednisolone or other equivalent Corticosteroid (CS) at a dose of up to 10 mg/daily and duration of therapy throughout the follow-up period. 6. Patients treated with bdmards at a stable dose of MTX or another with csdmards (6 months prior to bdmards) and/or CS therapy up to 10 mg/ daily and/or NSAIDs. 7. Patients in the individual treatment groups did not change the dose regimen and did not discontinue the csdmards or CS therapy during the entire follow-up period. Таблица 1. Изходни демографски характеристики на популацията от 220 болни, включени в проучването Table 1. Demographic characteristics of the population of 220 patients included in the study Демографски характеристики / Demographic Characteristics Стойности / Values Възраст (год.) / Age (years) г. / years Пол (%) / Gender (%) 13% мъже / men; 87% жени / women Продължителност на болестта (год.) / Duration of disease (years) г. РФ (+) положителни / RF (+) positive N = 198 (90%) Анти-ССР (+) положителни / Anti-SSR (+) N = 144 (65.5%) Терапия / Therapy Синтетични БПАРЛП (%) и/или КС / csdmards (%) and/or Corticosteroid N = 96 (43.6%) Биологични БПАРЛП (%) / bdmards (%) N = 124 (56.4%)

7 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis... 7 Изключващи критерии: 1. Болни със значима коморбидност, инфекциозни заболявания (HIV, туберкулоза), застойна сърдечна недостатъчност (NYHA клас III или IV), малигнена хипертония, психиатрични заболявания. 2. Анамнеза за лимфопролиферативно заболяване или неоплазия, изявени през последните 5 години. 3. Нарушения в познавателната способност. 4. Злоупотреба с алкохол и наркотични вещества. Селектирани са 96 болни, провеждали терапия със сбпарлп и/или КС, разделени в 5 групи: Група 1 терапия със Sulfasalazine 15 болни Група 2 терапия с Methylprednisolone 15 болни Група 3 терапия с Chloroquine 16 болни Група 4 терапия с Methotrexate 20 болни Група 5 терапия с Methotrexate + Methylprednisolone 30 болни Общо 124 пациенти са лекувани с ббпарлп, разделени в следните групи: Група 1 терапия с Tocilizumab 30 болни Група 2 терапия с Certolizumab pegol 16 болни Група 3 терапия с Golimumab 22 болни Група 4 терапия с Etanercept 20 болни Група 5 терапия с Adalimumab 20 болни Група 6 терапия с Rituximab 16 болни Проведе се крос-секционно и лонгитудинално проучване на 220 пациенти, проследени на 0, 6-и и 12-и месец. Събрани са данни за демографските характеристики, показатели, оценяващи болестната активност на пациентите, както и резултати от значими за заболяването лабораторни изследвания, възпалителните биомаркери СУЕ, CRP. Проведе се физикално изследване на опорно-двигателен апарат: оценени са 28 периферни стави, извърши се оценка на лекаря и пациента за болестната активност върху 100 мм визуалноаналогова скала. Активността на болестта беше оценена чрез DAS28-CRP, CDAI, SDAI, изчислени по стандартните формули. Статистическите обработки са направени със SPSS Извършен е описателен анализ с помощта на групировки по един или няколко признака, обобщаващи показатели относителен дял, средна аритметична, медиана, мода. Извършен е анализ на разликата в средни величини, като статистическата значимост на проявените разлики е тествана с помощта на модели за тестване Exclusion Criteria: 1. Patients with signifi cant comorbidity, infectious diseases (HIV, tuberculosis), congestive heart failure (NYHA class III or IV), malignant hypertension, psychiatric disorders. 2. History of lymphoproliferative disease or neoplasia, manifested in the last 5 years. 3. Cognitive impairment. 4. Abuse of alcohol and narcotics. 96 patients treated with csdmards and/or CS were divided into 5 groups: Group 1 Sulfasalazine therapy 15 patients Group 2 Methylprednisolone therapy 15 patients Group 3 Chloroquine therapy 16 patients Group 4 Methotrexate therapy 20 patients Group 5 Methotrexate + Methylprednisolone therapy 30 patients A total of 124 patients were treated with bd- MARDs, divided into the following groups: Group 1 Tocilizumab therapy 30 patients Group 2 Certolizumab pegol therapy 16 patients Group 3 Golimumab therapy 22 patients Group 4 Etanercept therapy 20 patients Group 5 Adalimumab therapy 20 patients Group 6 Therapy with Rituximab 16 patients A cross-sectional and longitudinal study of 220 patients followed at 0, the 6th and 12th month was performed. Data on demographics, indicators evaluating the patient s disease activity, as well as results from disease-relevant laboratory tests, infl ammatory biomarkers, ESR and CRP were collected. Physical examination of the musculoskeletal system was performed: 28 peripheral joints were evaluated, the physician and patient assessed the disease activity on a 100 mm visual-analogue scale. The activity of the disease was assessed by DAS28-CRP, CDAI, SDAI calculated according to the standard formulas. The statistical processing was done with SPSS A descriptive analysis has been carried out with the help of groups of one or several indicators, summarizing indicators relative share, average arithmetic, median, mode. An analysis of the difference in mean values was performed and the statistical signifi cance of the differences was tested using the

8 8 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. на средна разлика (ANOVA/t-test). Резултатите от тези модели са засичани с приложени непараметрични аналози, като целта е да се елиминира евентуално влияние от неспазване на изискванията на ANOVA моделите и в същото време да се използва максимално силен, параметричен статистически метод. Р При изследването на болестната активност за цялата кохорта от 220 пациенти, включени в кроссекционния и лонгитудиналния анализ, са използвани средните стойности (mean ± SD) на показателите DAS28, CDAI, SDAI на 0, 6-и и 12-и месец. В началото на проследявания период пациентите, лекувани с ксбпарлп, са с по-ниски стойности на показателите за болестна активност (DAS28, CDAI, SDAI), отколкото болните на лечение с ббпарлп (фиг. 1, 2, 3). При стратифициране на пациентите спрямо нивото на болестната активност, оценено чрез DAS28, установихме, че средните стойности при пациентите, лекувани с ксбпарлп, са 4.35 ± 1.2 SD в началото на проследявания период, отговарящи на умерена болестна активност. При групата болни, лекувани с ббпарлп, се регистрира по-висока активност на болестта в сравнение с пациентите на терапия със синтетични БПАРЛП, или 5.03 ± 0.84 SD, която също се класифицира като умерена болестна активност (фиг. 1). Въпреки това се отчита статистически значима разлика между средните стойности на DAS28 за двете групи пациенти (p < 0,001). Различията са обясними от гледна точка на критериите за започване на биологично лечение, което е препоръчително при DAS28 > 5.2. При двете терапевтични групи се наблюдава значимо намаление на средните стойности на DAS28 от изходното ниво до 12-и месец (р < 0,001), като то е по-изразено при пациентите на лечение с ббпарлп (фиг. 1). Значително клинично подобрение и статистически достоверно намаляване на болестната активност се установява при болните на лечение с ксбпарлп до 6-ия месец (p < 0,001). За период от 6-ия до 12-ия месец на проведеното проучване не открихме статистически значима разлика в нивото на болестната активност (р = 0.156). Пациентите, които са се лекували с ббпарлп, показват значимо подобрение по време на целия период на проследяване. При тях се наблюдава сигнификантно намаляване на болестната актив- ANOVA/ t-test models. The results of these models are detected with applied nonparametric analogs, the aim being to eliminate the potential impact of non-compliance with the ANOVA requirements and at the same time to use a maximally strong, parametric statistical method. R In the study of the disease activity, the mean values (mean ± SD) of the DAS28, CDAI, SDAI at 0, 6 and 12 months were used for the entire cohort of 220 patients included in the cross-sectional and longitudinal analysis. At the beginning of the follow-up period, patients treated with csbdmards had lower disease activity score (DAS28, CDAI, SDAI) than patients treated with bdmards (Figures 1, 2, 3). Patients stratifi cation according to the disease activity level as assessed by DAS28, showed that the mean values in patients treated with csdmards were 4.35 ± 1.2 SD at the beginning of the follow-up period corresponding to moderate disease activity. Higher disease activity was recorded in the group of patients treated with bdmards (5.03 ± 0.84 SD), than in patients with synthetic csdmards, which is also classifi ed as moderate disease activity (Figure 1). However, there was a statistically signifi cant difference between the mean DAS28 values for the two groups of patients (p <0.001). The differences are explicable from the point of view of the criteria for starting biological treatment, which is recommended for DAS28 > 5.2. In both treatment groups, there was a signifi cant reduction in baseline DAS28 values from baseline to 12 months (p < 0.001), more pronounced in patients treated with bdmards (Figure 1). Signifi cant clinical improvement and a statistically signifi cant reduction in disease activity were observed in patients treated with csdmards until 6 month (p < 0.001). No statistically signifi cant difference in the level of disease activity (p = 0.156) was found for a period from the 6th to 12th month of the follow-up period. Patients treated with bdmards showed signifi - cant improvement over the entire follow-up period. They showed a signifi cant reduction in disease activ-

9 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis... 9 ност както от 0 до 6-и месец, така и от 6-и до 12- ти месец (p < 0,001) (фиг. 1). На 6-ия месец и при двете терапевтични групи установихме значимо понижение в средните стойности на DAS28 спрямо изходните, като липсва статистически значима разлика в болестната активност, измерена с този показател при лекуваните с ксбпарлп и ббпарлп (p = 0.566). При сравнение на 12-ия месец от проследяването констатирахме, че болните на терапия с ббпарлп са с ниска/минимална болестна активност средна стойност на DAS ± 0.73 SD. При пациентите, лекувани с конвенционални синтетични лекарствени продукти, се наблюдават средни стойности на DAS28 от 3.82 ± 1.12 SD, дефинирани като умерена болестна активност (фиг. 1). ity from 0 to the 6th month and from the 6th to 12th month (p < 0.001) (Figure 1). At the 6th month in both treatment groups, we found a signifi cant decrease in the mean DAS28 values from baseline, with no statistically signifi - cant difference in disease activity measured by this score between csdmards and bdmards (p = 0.566). When compared to the 12th month of follow-up we found that patients with bdmards had low/minimal disease activity mean DAS ± 0.73 SD. In patients treated with conventional synthetic DMARDs, mean DAS28 values of 3.82 ± 1.12 SD were defi ned as moderate disease activity (Figure 1). Фиг. 1. Промяна в средните стойности на DAS28 през 12-месечния период на лечение Fig. 1. Change in mean DAS28 during the 12-month treatment period Отчетохме статистически значима разлика между стойностите на DAS28 за сравняваните групи (р < 0,001). Прави впечатление, че при групата, лекувана с ксбарпл, болестната активност до 6-и месец се понижава, а постигнатият ефект от терапията се задържа на 12-и месец. За разлика от първата група пациентите на биологично лечение показват за целия период на набюдение трайно понижение на DAS28. При изходно сходни средни стойности на DAS28 при двата пола отчетохме на 12-ия месец сигнификантно по-ниска болестна активност, измерена с този параметър, при жените в сравнение с мъжете (р = 0.027). За постигане на по-изчерпателен и задълбочен анализ на промяната в болестната активност We recorded a statistically signifi cant difference between the DAS28 values for the comparator groups (p < 0.001). It is noteworthy that in the group treated with csdmards, the disease activity decreased to the 6th month and the achieved effect of therapy remained at the 12th month. Unlike the fi rst group, the patients of biological treatment show a sustained decrease in DAS28 throughout the observation period. At baseline similar DAS28 mean values in both genders were recorded. A signifi cantly lower disease activity is measured by this parameter in females at 12th month, compared with males (p = 0.027). In order to achieve a more comprehensive and in-depth analysis of the change in disease activity

10 10 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. вследствие на проведеното лечение, използвахме CDAI. Промените в средните стойности на CDAI са аналогични с резултатите за DAS28. Обяснимо, при пациентите на биологична терапия има по-високи изходни стойности за CDAI ± 7.32 SD, отразяващи по-висока болестна активност. При пациентите, лекувани със сбпарлп, изходната средна стойност на CDAI е ± SD и отговаря на умерена болестна активност (фиг. 2). Установихме статистически значима разлика между двете терапевтични групи (р = 0,001). Както и при оценката, извършена чрез DAS28, така и анализът на данните, илюстриран чрез CDAI, показва трайно намаляване на болестната активност на 6-ия месец от проследявания период и за двете групи пациенти. Болните, лекувани с ксбпарлп, продължават да са с умерена болестна активност CDAI ± 9.94 SD, въпреки намаляването на средната стойност на показателя. При изследваните лица на биологична терапия се установи CDAI ± 4.98 SD, дефиниран като умерена болестна активност. Отчете се значително подобрение по отношение на болестната активност при лечението с ббпарлп. За групата пациенти на терапия с ббпарлп при изходни средни стойности, съответстващи на висока болестна активност, на 6-ия месец наблюдавахме сигнификантното им понижение до ниво, съвместимо с умерена болестна активност, и на 12-ия месец подобрението достигна минимална болестна активност (р < 0,001), фиг. 2. Въпреки сигнификантната разлика в средните стойности на CDAI на 0, 6-и и 12-и месец за групата на лечение с ксбпарлп, нивото на болестната активност остана в категорията на умерено активно заболяване. За разлика от отчетените резултати чрез DAS28, които не показват промяна между 6-и и 12-и месец, при пациентите на лечение с ксбпарлп наблюдавахме статистически сигнификантна разлика и в трите времеви интервала от проследявания период по отношение на CDAI (p = 0.049), фиг. 2. По отношение на половите различия не се установи статистически значима разлика между болестната активност при мъжете и жените, въпреки че и при трите измервания мъжете са с повисоки средни резултати за CDAI. Извършихме оценка на болестната активност при нашата кохорта болни и чрез показателя SDAI. Получените резултати са аналогични на измерените чрез CDAI (фиг. 3). Пациентите на терапия с ббпарлп имат изходно по-високи средни стойности за SDAI ± as a result of the treatment we used CDAI. Changes in mean values of CDAI are similar to those for DAS28. Clearly, patients with biological therapy have higher CDAI baseline values ± 7.32 SD, refl ecting higher disease activity. In patients treated with bdmards, the baseline mean CDAI was ± SD and responded to moderate disease activity (Figure 2). We found a statistically signifi cant difference between the two treatment groups (p = 0.001). As with the DAS28 evaluation, and the data analysis illustrated by CDAI shows a sustained reduction in disease activity at the 6th month of the follow-up period for both patient groups. Patients treated with csdmards continue to have moderate disease activity CDAI ± 9.94 SD, despite the decrease in the mean of the indicator. Patients on biological therapy had CDAI ± 4.98 SD, defi ned as moderate disease activity. Signifi cant improvement in disease activity was reported for bdmards group. For the group of patients on biological therapy at baseline was observed mean values for high disease activity, at the 6th month a signifi cant decrease to a level compatible with moderate disease activity and at 12th month the improvement reached minimal disease activity (р < 0,001), (Fig. 2). Despite the signifi cant difference in the mean CDAI at 0, the 6th and 12th month for the csd- MARDs treatment group, the level of disease activity remained in the moderate active disease category. In contrast to the reported results with DAS28, which did not show a change between the 6th and 12th month, we observed a statistically signifi cant difference in the three time-points of the observed CDAI (p = 0.049) in the patients with csdmards (Fig. 2). In terms of gender differences, there was no statistically signifi cant difference between male and female disease activity, although for all three measurements men had higher mean CDAI scores. We evaluated the disease activity in our cohort with the SDAI indicator. The results obtained are similar to those measured by CDAI (Figure 3). Patients on bdmards therapy had baseline higher SDAI mean values ± 8.74 SD than

11 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis SD, отколкото групата с ксбпарлп, за които SDAI е ± SD. Подобно на получените резултати за CDAI, болните на биологична терапия имат изходно висока болестна активност, която на 6-и месец е намаляла до средни стойности ± 5.42 SD, дефинирани като умерена болестна активност, а на 12-и месец се регистрира минимална болестна активност (SDAI = 9.39 ± 4.92 SD). При болните, лекувани с ксбпарлп, се установяват аналогични резултати по отношение на болестната активност, оценена чрез CDAI. В трите времеви интервала се наблюдава статистически сигнификантна разлика за средните стойности на SDAI (фиг. 3). the group with csdmards for which the SDAI was ± SD. Similar to the results obtained for CDAI, the patients on biological therapy had baseline high disease activity, which at 6th month decreased to mean values of ± 5.42 SD, defined as moderate disease activity, and at the 12th month a minimum disease activity (SDAI = 9.39 ± 4.92 SD). Patients treated with csdmards showed similar results with respect to the disease activity assessed by CDAI. In the three time intervals, a statistically significant difference was observed for mean values of SDAI (Figure 3). Фиг. 2. Динамика в средните стойности на CDAI през 12-месечния период на лечение Fig. 2. Dynamics in mean CDAI values over the 12-month treatment period Фиг. 3. Промяна в средните стойности на SDAI през 12-месечния период на лечение Fig. 3. Change in the mean values of SDAI during the 12-month treatment period

12 12 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. Въпреки това болестната активност остана в категорията на умерено активно заболяване при групата на лечение с ксбпарлп. При паралелно сравнение на средните стойности на SDAI между двете групи пациенти установихме статистически значима разлика и в трите времеви интервала (0 месец р < 0.001; 6-и месец р = 0.001; 12-и месец р < 0.001). Аналогично на резултатите за CDAI, по отношение на половите различия не се установи статистически значима разлика между болестната активност при мъжете и жените, въпреки че и при трите измервания мъжете са с по-високи средни резултати за SDAI. О Вземайки под внимание водещите принципи на EULAR за лечението на РА, оценихме ефекта от проведената терапия чрез промяната в болестната активност при нашата кохорта от 220 болни, лекувани с ксбпарлп и ббпарлп, след едногодишно проспективно проследяване. Получените резултати ни дадоха основание да приемем, че лечението с биологични лекарствени продукти основателно се прилага при пациенти с по-висока болестна активност. В началото на проследявания период в групата на ксбпарлп се регистрират значимо по-ниски стойности на показателите за болестна активност DAS28, CDAI, SDAI в сравнение с пациентите на ббпарлп. На 6-ия месец наблюдавахме значимо намаляване на болестната активност, оценена чрез 3-те показателя, при пациентите на терапия с конвенционални синтетични лекарствени продукти в сравнение с изходните им стойности, което показва значим ефект след започване на терапията с тях. Въпреки това при проследяването от 6-ия до 12-ия месец не наблюдавахме значимо подобрение при тази група пациенти, болните на сбпарлп задържат постигнатия ефект от лечението, като на 12-ия месец едва 12.5% се категоризират като ремисия (оценена чрез DAS28). За разлика от тях при пациентите, които са провеждали биологично лечение, се установи трайно понижаване на показателите за болестна активност (DAS28, CDAI, SDAI) и в двата времеви интервала, като в края на проследявания период 29.8% постигат клинична ремисия (оценена чрез DAS28). Въпреки това не се установи значима разлика в стойностите на DAS28 между пациентите на ббпарлп и ксбпарлп на 6-ия месец. Значимо Nonetheless, the disease activity remained in the moderate active disease category in the csd- MARDs treatment group. In a parallel comparison of SDAI mean values between the two groups of patients, we found a statistically signifi cant difference in the three time intervals (0 month p < 0.001, the 6th month p = 0.001, the 12th month p < 0.001). Similar to the CDAI results, gender differences did not reveal a statistically signifi cant difference between male and female disease activity, although for all three measurements men had higher mean SDAI scores. D Taking into account the EULAR s guiding principles for RA treatment, we evaluated the effect of therapy through the change in disease activity in our cohort of 220 patients treated with csdmards and bdmards after one-year prospective follow-up. The results obtained gave us reason to assume that treatment with biological products is reasonably practiced in patients with higher disease activity. At the start of the follow-up period, the signifi - cantly lower values of the DAS28, CDAI, SDAI in the csdmards group were recorded compared to patients on bdmards. At the 6th month, we observed a signifi cant reduction in disease activity as assessed by the 3 parameters in patients with conventional synthetic drug therapy compared to baseline, which showed a signifi cant effect after initiation of therapy with them. However, we did not see any signifi cant improvement in the follow-up from 6 months to 12 months in this group of patients. Patients with bdmards retain the effect of treatment, and 12.5% of those treated are categorized as remission (assessed by DAS28) at the12th month. In contrast, in patients who underwent biological treatment, a sustained decrease in disease activity (DAS28, CDAI, SDAI) was observed in both time intervals, and at the end of the follow-up period, 29.8% achieved clinical remission (assessed by DAS28). However, there was no signifi cant difference in DAS28 values between patients at bdmards and csdmards at the 6th month. A signifi cantly higher number of patients treated with bdmards (33.1%)

13 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis по-голям брой пациенти на лечение с ббпарлп (33.1%), оценени чрез DAS28, се стратифицират в групата минимална болестна активност, в сравнение с болните на ксбпарлп (22.9%). По-голяма част от пациентите на конвенционална синтетична терапия (50%) достигат умерена активност на болестта в края на проследявания период. При оценка на болестната активност чрез CDAI установихме, че групата на биологична терапия има достоверно по-ниски стойности за този показател в сравнение с тази на ксбпарлп и в трите времеви интервала. За разлика от отчетените резултати чрез DAS28, които не показват промяна между 6-и и 12-и месец, при пациентите на лечение с ксбпарлп наблюдавахме статистически сигнификантна разлика и в трите времеви интервала от проследявания период по отношение на CDAI. Аналогични резултати получихме от оценката, извършена чрез SDAI, което ни даде основание да приемем, че лечението с ббпарлп е по-ефективно в сравнение с конвенционалната синтетична терапия. Независимо от минималните разлики, които наблюдавахме, от резултатите, получени за DAS28, CDAI, SDAI, приехме, че и трите методики с точност оценяват активността на болестта и са чувствителни към промяната на категориите: ниска, умерена и тежка болестна активност. Получените от нас данни потвърждават резултатите, съобщени от регистъра за БПАРЛП на Норвегия за лечение на РА [8]. Анализът на данните от регистъра показва, че болестната активност и отговорът към терапията с Метотрексат, Сулфасалазин и TNF-a инхибитори са сходни, но според публикуваните резултати от рандомизираните клинични проучвания лечението с TNF- инхибитори е по-ефективно. Няколко рандомизирани клинични проучвания съобщават за по-ниска болестна активност при пациенти, лекувани с TNF- инхибитори в сравнение с Метотрексат [9-16]. Убедителни резултати за забавяне на рентгенографската прогресия на болестта се установяват при болните на биологична терапия [10]. Получените от нас резултати потвърждават данните, съобщени в чуждестранната литература от Choi и сътр. за по-добър терапевтичен отговор към лечението с ббпарлп, оценен чрез показателите за болестна активност DAS28, CDAI, SDAI, както и чрез критериите за отговор ACR 20/50/70/90 [16]. Обяснимо, наблюдаваме тенденция за нарастване на броя пациенти, които започват биологично лечение в световен мащаб, както и в Р. България. Според данните на Hockley и Pease от проучвания сред пациентите с диагноevaluated by DAS28 were stratifi ed in the minimal disease activity group, compared to patients on cs- DMARDs (22.9%). Most patients in conventional synthetic therapy (50%) achieved moderate disease activity at the end of the follow-up period. When assessing the disease activity with CDAI, we found that the group of biological therapy had signifi cantly lower values for this indicator than the csdmards group at all three time intervals. In contrast to the reported results with DAS28, which did not show a change between the 6th and 12th month, we observed a statistically signifi cant difference in the three time intervals from the followup period with respect to CDAI in patients treated with bdmards. Similar results were obtained from the SDAI assessment, which gave us reason to assume that bdmards treatment is more effective than conventional synthetic therapy. Regardless of the minimal differences we observed, from the results obtained for DAS28, CDAI, SDAI, we have assumed that all three methodologies accurately assess the activity of the disease and are sensitive to changes in the categories: low, moderate and severe disease activity. The data we have received confi rm the results reported by the Norway DMARD Registry for the treatment of RA [8]. Analysis of registry data indicates that the morbidity and response to Methotrexate, Sulfasalazine and TNF-α inhibitors is similar, but according to the published results of randomized clinical trials, treatment with TNF-α inhibitors is more effective. Several randomized clinical trials reported results for lower disease activity in patients treated with TNF-α inhibitors compared to methotrexate [9-16]. Convincing results for delaying the radiographic progression of the disease are found in patients on biological therapy [10]. The results obtained confi rm the data reported in the foreign literature by Choi et al. For a better therapeutic response to bdmards treatment as assessed by the DAS28, CDAI, SDAI, and the ACR 20/50/70/90 response criteria [16]. Clearly, we are seeing a tendency for an increase in the number of patients starting biological treatment worldwide, as well as in the Republic of Bulgaria. According to Hockley and Pease data for patients with diagnosed RA, between 7 and 16% are

14 14 В. Бояджиева, Н. Стоилов, М. Иванова и др. V. Boyadzhieva, N. Stoilov, M. Ivanova et al. стициран РА между 7 и 16% провеждат лечение с биологични лекарствeни продукти [17, 18]. Въпреки това достъпът до този вид терапия значително варира между отделните държави. Според доклада на EFPIA около 5% от болните в Австрия се лекуват с ббпарлп, докато в Норвегия този дял достига до 30% през 2008 г. [19]. При нарастващия брой болни, лекувани с ббпарлп, се следват световните тенденции за терапия на РА. Приложението им за лечение на възпалителните ставни заболявания е изключително важен подход, който е намалил инвалидизацията на пациентите през последните години. Подобряването на качеството на живот и намаляването на болестната активност са основната цел по време на терапията на пациентите. Подобряването на тези два показателя води до намаляване на разходите за лечение на заболяването, като същевременно позволява ресоциализацията на болните. treated with biological products [17,18]. However, access to this type of treatment varies considerably between countries. According to the EFPIA report, about 5% of patients in Austria are treated with bd- MARDs, while in Norway this share reaches 30% in 2008 [19]. The increasing number of patients treated with bdmards followed the global treatment trends for RA. Their use in the treatment of infl ammatory joint diseases is an extremely important approach that has reduced the disability of patients in recent years. Improving quality of life and reducing disease activity are the main goal during the therapy of patients. Improving these two indicators leads to a reduction in the cost of treatment of the disease, while allowing for their re-socialization in society. Библиография / Reference 1. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. (2011) 365: Lansbury J. Quantitation of the activity of rheumatoid arthritis. 5. A method for summation of the systemic indices of rheumatoid activity. Am J Med Sci 1956;232: Prevoo ML, Van t Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995, 38: Anderson J, Caplan L, Yazdany J et al. Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: American College of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical Practice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64(5): Стоилов Р, Иванова М. Индекси за оценка на болестната активност при ревматоидния артрит и анкилозиращия спондилит. Актуални проблеми в ревматологията. София, 2006, 14; Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. American College of Rheu- matology recommendations for the use of diseasemodifying anti- rheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012;64: Salaffi F, Ciapetti A. Clinical disease activity assessments in rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Rheumatol. (2013) 8(3), Kvien TK, Heiberg MS, Lie. E et. al. A Norwegian DMARD register: Prescriptions of DMARDs and biologicl agents to patients with infl ammatory rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39): S188-S Lipsky PE, Van Der Heijde DM, ST Clair EW et al. Infl iximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Klareskog L, Van Der Heide, De Jager JP et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004; 50: Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: twoyear radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002; 46: Van De Putte LB, Atkins C, Malaise M et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004; 63: Clairew ST, Van Der Heijde DM, Smolen J S et al. Combination of infl iximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50: Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM. A cost-effectiveness analyses of treatment options for patients with metho-

15 Лечение на ревматоиден артрит... Treatment of rheumatoid arthritis trexate-resistant rheuma- toid arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43; Hockley T, Costa-Font J. A Common Disease with Uncommon treat- ment. European Guideline Variations and access to innovative therapies for Rheumatoid Arthritis Pease, C et al. Comparison of Anti-TNF Treatment Initiation in Rheumatoid Arthritis Databases Demonstrates Wide country variability in patient parameters at initiation of anti-tnf therapy. Seminars in arthritis and rheumatism.2011;41(1), Постъпила за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Д-р В. Бояджиева Клиника по ревматология УМБАЛ "Св. Ив. Рилски" ул. "Урвич " София Correspondence address: V. Boyadzhieva, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Sv. Iv. Rilski 13 Urvich St Sofia

16 16 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ИЗСЛЕДВАНЕ НА АКТИВНОСТТА НА РА И ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА РЕМИСИЯТА ПРИ БОЛНИ, ПРОВЕЖДАЩИ ЛЕЧЕНИЕ С БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА Т. Шивачева Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Марина, Медицински факултет, Медицински университет Варна EVALUATION OF THE ACTIVITY OF RA AND SUSTAINED REMISSION IN PATIENTS ONGOING BIOLOGICAL THERAPY T. Shivacheva Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Marina, Medical Faculty, Medical University Varna Резюме. Целта на проучването е да се установят честотата и продължителността на ремисия и ниска болестна активност при болни от РА в хода на дълготрайно лечение със синтетични и биологични средства (DMARDs) в реални условия. В условията на ретроспективно проучване на данни от реалната клинична практика бяха включени 209 болни от РА. Показателите за активност на РА при всички болни бяха анализирани през последната една година от лечението с bdmards. Средната възраст на болните е 59,01 г. Преобладава женският пол (84.6%). Началото на лечение с биологични средства закъснява средно с 8.21 години. При всички показатели за активност на РА, които бяха проследени в началото, на 6-ия месец и на 12-ия месец, беше установена съществена разлика в изменението им за изследваните периоди. Наблюдава се обща тенденция към понижаване на стойностите на разглежданите от нас показатели. В началото на изследвания период болните в ремисия (DAS28 CRP) са приблизително три пъти по-малко 11% (n = 23), в сравнение с тези в края 32.99% (n = 64) (р < 0,001). При 10% се установява продължителна ремисия и по двата комбинирани индекса (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) (p < 0.001). Днес правилният подход е стратегията treat to target. Целта е намаляване на активността на заболяването до много ниски нива (или ремисия) и постигане на продължителна ремисия и сега тя е реална и достижима. Ключови думи: ревматиден артрит, биологични средства, ремисия, ниска болестна активност Abstract. The aim of the study is to establish the frequency and sustained remission and low disease activity in patients with RA in the course of long-term treatment with synthetic and biological means (DMARDs) in real conditions. In the conditions of retrospective data analysis of real clinical practice, there were included 209 patients suffering from RA. Activity indexes of RA in all patients were analyzed in the last year of treatment with bdmards. The average age of the patients is 59,01 years old. The dominants sex is female (84.6%). The beginning of treatment with biological therapy is delayed with the average of 8.21 year. In all activity indexes of RA, which were monitored in the beginning of the 6th and the 12th months, there was established a significant difference in their variation for the periods surveyed. There is a general trend towards lowering the values of our indicators. In the beginning of the monitored period, the patients going into remission (DAS28 CRP) are approximately 3 times less 11% (n = 23) in comparison with those in the end of the study 32.99% (n = 64) (p < 0.001). In 10% of the cases a sustained remission is observed by both combined indexes (DAS28 ESR and DAS28 CRP) (p < 0.001). Today the accurate way is the treat to target strategy. The purpose is lowering the activity of the disease to very low levels (or remission) and achieving a long-term remission which is now real and achievable. Key words: rheumatoid arthritis, biological therapy, remission, low disease activity

17 Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA Ревматоидният артрит (РA) се характеризира с възпаление на ставите, водещо до унищожаването им. Това намалява функционалния капацитет и трудоспособността, както и качеството на живот на болните [15]. Напредъкът в разбирането на патогенезата на РA доведе до разработването на нови терапевтични цели и нови насоки за лечение, насочени към ремисия [13]. Въпреки това няма единни критерии как най-добре да се определи ремисията на заболяването [4]. Използват се най-малко три дефиниции за ремисия: DAS28 < 2,6 и < 2,3, опростен индекс на активността SDAI 3,3 и клиничен индекс на активността CDAI 2,8 [9, 12]. Напоследък ACR/ EULAR предложиха нови критерии за ремисия при болни от РА [6, 7]. Относително малко се знае за продължителността на ремисия в ежедневната клинична практика. Тъй като ремисията е заявена цел на лечението на РA, би било важно да се сравнят критериите за ремисия и да се изследва продължителността на ремисия при болни от РA [10]. Целта на проучването е да се установят честотата и продължителността на ремисия и ниска болестна активност при болни от РА в хода на дълготрайно лечение със синтетични и биологични средства (DMARDs) в реални условия. М В условията на ретроспективно проучване на данни от реалната клинична практика бяха включени 209 болни от РА. Диагнозата РА беше поставена въз основа на ACR критерии 1987 г. [2]. Условия за включване в проучването бяха: лечение с биологични средства (bdmards), налична медицинска документация (досие на болния, провеждащ лечение с bdmards в УМБАЛ Св. Марина Варна), продължителност на лечението без прекъсване най-малко 6 месеца преди началото на изследването. Анализирана беше цялата налична медицинска документация на болните в базата данни на УМБАЛ Св. Марина, амбулаторна процедура 42. Допълнително се изискаха лабораторни изследвания от досиетата на болните при ОПЛ, осъществени извън УМБАЛ Св. Марина. Показателите на всички болни бяха анализирани в последната една година от лечението с bdmards (табл. 1). The rheumatoid arthritis (RA) is characterized by infl ammation of the joints, leading to their destruction. This leads to lowering their functional capacity, ability to work and decreased quality of life in patients with RA [15]. A progress in understanding the pathogenesis of RA helped in developing new therapeutic purposes and new treatment guidelines, targeting remission [13]. However, there is more than one criterion to determine remission [4]. There are used at least three defi nitions for remission: (DAS28) < 2.6 and 2.3, simplifi ed activity index (SDAI) 3.3 and clinical activity index (CDAI) 2.8 [(9, 12]. Recently ACR/EULAR suggested new criteria for remission in patients with RA [6, 7]. Relatively little is known about the duration of remission in everyday clinical practice. Since remission is a stated goal of RA, it would be important to compare the remission criteria and to examine the duration of remission in RA patients [10]. The aim of the study was to determine the frequency and duration of remission and low disease activity in RA patients during long-term synthetic and biological treatment (DMARDs) in real-world conditions. M In the conditions of retrospective data analysis of real clinical practice, there were included 209 patients suffering from RA. The diagnosis of RA was based on the ACR Criteria 1987 [2]. Conditions for inclusion in the study were: bdmards, available medical documentation (dossier of the patients conducting treatment with bdmards in St. Marina University Hospital Varna) duration of treatment without interruption at least 6 months before the beginning of the study. All available documentation of the patients in the database of St. Marina and ambulatory procedure No. 42 were analyzed. In addition, laboratory test were demanded outside St. Marina available in the dossiers of patients at their GPs. The indicators of all patients were analyzed in the last year of treatment with sdmards (Table 1).

18 18 Т. Шивачева T. Shivacheva Таблица 1. Изследвани показатели / Table 1. Examined Indicators Диагностични критерии Diagnostic criteria Активност на РА (клинични показатели) Activity of RA (Clinical Indicators) Активност на РА (лабораторни показатели) Activity of RA (Laboratory Indicators) Обобщени оценки (скорове) за активност на РА Scores for RA Activity Лечение на РА Treatment of RA РА (ACR 1987 г.); Ревматоиден фактор; Рентгенов стадий; Общ функционален статус; Давност на РА (години) RA (ACR 1987), Rheumatoid factor, X-ray stage, Overall functional status, Duration of RA Брой болезнени стави (ББС); Брой оточни стави (БОС) Визуална аналогова скала (VAS) мм на болния и лекаря Number of tender joints (NTJ), Number of swollen joints (NSJ), Visual Analog Scale (VAS) mm for the patient and the physician Скорост на утаяване на еритроцити (СУЕ) (mm/ h по Westergren); CRP (mg / l); Хемоглобин (Hb) (g/l); АЛАТ (U/l); Креатинин (mmol/l) Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)) (mm/ h по Westergren); CRP (mg / l); Hemoglobin (Hb) (g/l); ALAT (U/I) Creatinine (mmol/l) DAS28 СУЕ, DAS28 СУЕ Р, DAS28 CRP; CDAI на 12 м. DAS28 ESR, DAS28 ESR Р, DAS28 CRP; CDAI at 12 months Нестероидни противовъзпалителни средства; Кортикостероиди; sdmards; Methotrexat; Leflunomide; bdmards Non-steroidal anti-inflammatory agents, Corticosteroids, sdmards; Methotrexat; Leflunomide; bdmards Резултатите бяха обработени статистически, като бяха използвани сравнителен анализ ( 2, ANOVA), корелационен анализ (Spearmen ρ), дисперсионен анализ (mean ± SD), вариационен и регресионен анализ. За статистически значимо ниво приехме р < 0,05. Резултатите са изчислени със статистическия софтуер SPSS v for Windows. Р 1. Профил на болните от РА Характеристиката на болните, включени в проучването, е представена в табл. 2. Средната възраст на болните е 59,01 г. Преобладава женският пол (85.2%). Продължителността на лечение с биологични средства в изследваната група е 3.24 пъти помалка в сравнение с давността на заболяването. Началото на лечение с биологични средства закъснява средно с 8.21 години. 2. Клинични и лабораторни показатели за активност на РА в последната година от лечение с биологични средства Динамиката на клиничните и лабораторните показатели, както и на болестните индекси през последната година от лечението на болните с bdmards са представени в табл. 3. При всички показатели за активност на РА, които бяха проследени в началото, на 6-ия месец The results were statistically processed using comparative analysis ( 2, ANOVA), correlation analysis (Spearmen ρ), dispersion analysis (mean ± SD), variation and regression analysis. For a statistically signifi cant level we assumed p < The results are calculated with the statistical software SPSS v for Windows. R 1. Profi le of the patients with RA The characteristics of the patients included in the study are presented in table 2. The average age of the patients is years. There is a female prevalence (85.2%). The duration of the treatment with biological agents in the study group is 3.24 times less than that of the disease. The onset of treatment with biological agents is delayed by an average of 8.21 years. 2. Clinical and laboratory indicators of activity of RA in the last one year of treatment with biological agents The dynamics of clinical, laboratory and disease indices over the last year of treatment with bd- MARDs is presented in Table 3. All the RA activity indicators that were followed up at the beginning, at the 6th month and at the

19 Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA Таблица 2. Характеристика на болните / Table 2. Characteristics of the patients Показател / Indicator Брой (%)/ Number (%) Пол / Sex мъже / male 31 (14,80%) жени / female 178 (85,20%) Възраст / Age mean ± SD (range) 59,01 ± 11,26 (19-87 г.) РА (ACR 1987) 209 (100,0%) Ревматоиден фактор / Rheumatoid factor 209 (100,0%) Давност на артрита / Duration of the arthritis mean ± SD (range) 11,86 ± 9,07 (1,0-44,0) Рентгенов стадий II 71 (34,0%) X-ray stage III 63 (30,10%) IV 75 (35,90%) Функционален клас [8] / Functional class [8] II 114 (54,50%) III 95 (45,50%) Лечение на РА / Treatment of RA Симптоматично: / Symptomatically: НСПВС 90 (43,10%) Methylprednisolon 119 (56,94%) Methylprednisolon доза 5,55 mg ± 2,33 mg (2-12) sdmards: Methotrexat 133 (64,0%) Methotrexat доза 11,86 mg ± 3,83 mg (2,5-25,0) Leflunomide 9 (4,31%) Leflunomide доза 20 mg Без sdmards 67 (32,10%) bdmards: Tocilizumab 93 (44,50%) Adalimumab 77 (36,80%) Golimumab 5 (2,40%) Infliximab 13 (6,20%) Certolizimab pegol 2 (1,0%) Rituximab 6 (2,9%) Etanercept 13 (6,20%) Периоди от лечението на болни от РА (год.) Periods of treatment of RA patients 8,21 2, Време (год.) до bdmards / Time (years) to bdmards Време (год.) с bdmards / Time (years) with bdmards Наблюдаван период от времето на лечение с bdmards / Study period Фиг. 1. Периоди от лечението на болни от РА / Fig. 1. Periods of treatment of RA patients

20 20 Т. Шивачева T. Shivacheva и на 12-ия месец, беше установена съществена разлика в изменението им за изследваните периоди (табл. 3). Наблюдава се обща тенденция към понижаване на стойностите на разглежданите от нас показатели. Болните в ремисия (DAS28 СУЕ) в началото на изследвания период са значително по-малко 5,7% (n = 12) в сравнение с тези в ремисия в края (12 м.) 11.86% (n = 23) (р < 0,001). Подобна тенденция се установява и при болните в ремисия според DAS28 CRP. В началото на изследвания период болните в ремисия са приблизително три пъти по-малко 11% (n = 23), в сравнение с тези в края 32.99% (n = 64) (р < 0,001). Има статистически значимо увеличение на честотата на болните в ремисия, измерена както с DAS28 СУЕ, така и с DAS28 CRP, в началото и в края на изследвания период (р < 0.001). 3. Продължителна ремисия в хода на дълготрайно лечение с биологични средства Анализът на болни в ремисия и по двата комбинирани индекса в началото на проследяването (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) показва, че всички болни, които са били в ремисия, остават в ремисия една година по-късно и постигат продължителна ремисия за период от 12 месеца ( p < 0.001). 12 th month, showed a signifi cant difference in their variation for the studied periods (Table 3). There is a general trend towards lowering the value of the indicators. Patients in remission (DAS28ESR) at the beginning of the study period were signifi cantly less 5.7% (n = 12) compared to those in remission at the end (12 th month) 11.86% (n = 23) (p < 0.001). A similar trend is observed in patients with remission according to DAS28CRP. At the beginning of the study period, patients with remission were approximately three times less 11% (n = 23) compared to those at the end 30.62% (n = 64) (p < 0.001). There was a statistically signifi cant increase in the frequency of patients in remission, measured with both DAS28ESR and DAS28CRP at baseline and at the end of the study period. (p < 0.001) 3. Sustained remission in the course of longterm treatment with biological agents The analysis of patients in remission on both combined activity indices (DAS28 ESR and DAS28 CRP) at the beginning of the study, shows that all of the patients who were in remission remained in remission one year later and achieved a sustained remission over a 12-month period (p < 0.001). Таблица 3. Сравнителен анализ на измененията в показателите за активност на ревматоидния артрит в началото на проследяването, на 6 мес. и в края (12 мес.) Table 3. Comparative analysis of changes in activity indicators of RA at baseline, at 6 months and at the end (12 months) Показател / Indicator Mean ± SD (0 мес. / month) Mean ± SD (6 мес. / month) Mean ± SD (12 мес. / month) 0-6 мес. / month 0-12 мес. / month 6-12 мес. / month СУЕ / ESR 23,92 ± 17,20 22,32 ± 17,19 21,57 ± 16,38 9,27 (р < 0,001) 7,15 (р < 0,001) 12,60 (р < 0,001) CRP 6,37 ± 7,09 5,49 ± 8,92 5,12 ± 7,91 7,67 (р < 0,001) 9,48 (р < 0,001) 28,37 (р < 0,001) ББС / NTJ 4,24 ± 2,71 3,20 ± 1,83 2,84 ± 1,63 8,28 (р < 0,001) 5,63 (р < 0,001) 20,42 (р < 0,001) БОС / NSJ 1,22 ± 2,19 0,66 ± 1,28 0,52 ± 1,08 24,40 (р < 0,001) 22,55 (р < 0,001) 86,11 (р < 0,001) VAS GP 36,56 ± 11,34 34,02 ± 9,11 31,56 ± 8,22 20,57 (р < 0,001) 11,73 (р < 0,001) 20,04 (р < 0,001) DAS28 СУЕ / ESR 3,85 ± 0,83 3,55 ± 0,76 3,42 ± 0,74 3,17 (р = 0,011) 1,94 (р = 0,027) 14,05 (р < 0,001) DAS28 СУЕ-P / ESR-P 0,43 ± 0,08 0,41 ± 0,09 0,39 ± 0,09 0,856 (р = 0,694) 3,12 (р = 0,001) 4,93 (р < 0,001) DAS28 CRP 3,37 ± 0,71 3,01 ± 0,72 2,88 ± 0,63 1,58 (р = 0,231) 3,04 (р = 0,079) 21,51 (р < 0,001)

21 Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA Анализът на болни, които в началото на проследяването са в ремисия само чрез DAS28 СУЕ, показва, че след 12 месеца достигат ремисия и по DAS28 CRP (p < 0.001). Само при трима се запазва резултатът от DAS28 СУЕ < 2,6, без да достигат ремисия чрез DAS28 CRP. Намираме четрикратно увеличение на болните, достигащи ремисия по двата комбинирани индекса в края на проследяването (12 мес.), като при 10% се установява продължителна ремисия и по двата комбинирани индекса ( DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) (p < 0.001). Изменението в болестната активност на РА при болни в ремисия в началото на периода, измерено чрез DAS28 СУЕ и DAS28 CRP, показва, че в края на проучването 63,6% запазват състояние на ремисия (постигат продължителна ремисия), други 36,4% прогресират до ниска болестна активност ( DAS28 СУЕ и DAS28 CRP 2,6 3,2). 23,10% от болните с първоначална ниска болестна активност постигат ремисия в края на периода, 11,5% прогресират до умерена активност на РА (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP 3,2 5,1). Без промяна в активността остават 65,4%. От болните с умерена активност в началото на проследяването, намаляване на активността се наблюдава при 52% от болните, като 6,3% достигат ремисия, а 45,7% достигат ниска болестна активност. 47,2% от тях запазват степента на активност на РА през наблюдавания период. Само при един беше установена прогресия до висока активност (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP > 5,1). От болните с висока активност (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP > 5,1) само един остава във висока активност, докато при останалите установяваме намаляване на активността 50% постигат умерена активност, а до ниска достигат 33,3% в края на периода (p < 0.001). Тази статистически значима разлика в болестната активност в началото и в края на проследявания период е измерена успоредно с двата DAS28 (СУЕ и CRP), коит о показват умерена зависимост (ρ = 0,463, p < 0.001). Установява се тенденция към продължаващо намаление на болестната активност на РА в хода на дълготрайно лечение с биологични средства. Употребата на Methotrexate в хода на лечението с биологични средства не повлиява стойностите на СУЕ и CRP при болни в ремисия и ниска болестна активност (p > 0,05), докато при болни с умерена и висока активност на РА тези, които приемат медикамента, имат по-висок относителен дял на намаление на болестната активност в края на наблюдавания период в сравнение The analysis of patients, who only had DAS28 ESR-remission at the beginning of the study, showed that after 12 months they achieved also a DAS28 CRP-remission (p < 0.001). There were only 3 patients who retained the result of DAS28 ESR < 2.6 without reaching DAS28 CRP-remission. We found a four-fold increase in the patients who achieved remission on both combined activity indices at the end of the study (12th month), as in 10% it is a sustained remission on both combined indices (DAS28 ESR and DAS28 CRP) (p < 0.001). The change in RA s disease activity in patients with an initial remission at the baseline, measured by DAS28 ESR and DAS28 CRP, showed that at the end of the study 63.6% maintained a remission state (achieving a sustained remission), another 36.4% progressed to low disease activity (DAS28 ESR and DAS28 CRP 2,6 3,2). Of the patients with an initial low disease activity, 23.10% achieved remission at the end of the period, 11.5% progressed to moderate disease activity (DAS28 ESR и DAS28 CRP 3,2 5,1). 65.4% remained with no change in the disease activity of RA. Of those with initial moderate disease activity, 52% experienced a decrease in the activity 6.3% reached a remission and 45.7% achieved low disease activity. 47.2% retained the RA activity over the observed period. We found a progression to high disease activity only in 1 patient (DAS28 ESR и DAS28 CRP > 5.1). Of the patients with an initial high disease activity (DAS28 ESR и DAS28 CRP > 5.1) only 1 remains with high activity, while in others we have a decrease in activity 50% achieved moderate activity and 33,3% reached a low disease activity at the end of the period. (p < 0.001) This statistically signifi cant difference in the disease activity in the beginning and end of the study period was measured in parallel with the two DAS28 (ESR and CRP) that showed moderate dependence (ρ = 0,463, p < 0.001). There is a tendency towards a continued decrease in the disease activity of RA in the course of long-term treatment with biological agents. The use of Methotrexate during the course of treatment with biological agents did not affect the values of ESR and CRP in patients with remission and low disease activity (p > 0,05), while in patients with moderate and high RA activity, those taking Methotrexate had a higher relative share of decrease in disease activity at the end of the observed period, compared to those who do not take

22 22 Т. Шивачева T. Shivacheva с тези, които не го приемат (p < 0.001) (ρ = 0,550, p < 0.001). Намалението на активността на РА при болни с умерена и висока активност в началото на наблюдавания период в 25% от случаите се дължи на приема на Methotrexate. Установява се съществена разлика в промяната на активността на РА през наблюдавания период в зависимост от рентгеновия стадий на РА, като зависимостта между рентгеновия стадий и активността варира от умерена до силна. При болни във втори рентгенов стадий се установява намаление на активността при 49% от болните, прогресиране при 6% от болните (p < 0.001) (ρ = 0,494, p < 0.001). При 60% от болните в трети рентгенов стадий се установява намаление на активността, прогресиране при 3% от болните (p = 0.001) (ρ = 0,371, p = 0.004). При 45% от болните в четвърти рентгенов стадий се установява намаление на активността, а прогресиране при 7% от болните (p = 0.001) (ρ = 0,521, p < 0.001). Вероятността за намаление на активността на РА в зависимост от ренгеновия стадий варира от 13,70% до 27,10% при различните рентгенови стадии. О Целта на лечението при болни от РА днес е постигане на клинична и лабораторна ремисия. Стратегията treat to target и tight control през последните години се наложиха като успешна стъпка за достигане на по-голям успех в овладяването на активността на РА. Според някои автори дори самата стратегия води до определен процент намаляване на болестната активност, независимо от прилаганата терапия [5, 14]. Нашите резултати от последната една година, когато е приложен tight control при болни провеждащи лечение с биологични средства, показват увеличаване на честотата на ремисията и значително намаляване на степента на активност на РА. Оценката на активността и по двата комбинирани индекса едновременно ( DAS28СУЕ и CRP) и регистрирането на ремисия и ниска болестна активност по двата комбинирани индекса в нашето проучване установява, че съществува умерена зависимост между тях. Нашите резултати показват, че честотата на ремисия и ниска болестна активност, отчетена с DAS28 CRP, превалира в сравнение с DAS28 СУЕ. До подобни резултати достигат и други автори [11]. Установената от нас продължителна ремисия (12 м.) при 10% от болните, провеждащи лечеit (p < 0.001) (ρ = 0,550, p < 0.001). The decrease of RA activity in patients with initially high or moderate disease activity, in 25% of the cases was due to Methotrexate. There is a signifi cant difference in the change of RA activity over the observed period, depending on the X-ray stage of RA, as the dependence between the X-ray stage and the disease activity varies from moderate to strong. In patients in the second X-ray stage a decrease in activity was observed in 49% of the patients, progression in 6% of patients (p < 0.001) (ρ = 0,494, p < 0.001). In patients in third X-ray stage, there was a decrease in activity in 60% of patients, progression in 3% of patients (p = 0.001) (ρ = 0,371, p = 0.004). In patients in the fourth X-ray stage, a decrease in activity was observed in 45% of patients, progression in 7% of patients (p = 0.001) (ρ = 0,521, p < 0.001). The probability of decreasing RA activity in relation to the X-ray stage, ranges from 13.70% to 27.10% at the various X-ray stages. D The goal of treatment of RA patients today is to achieve clinical and laboratory remission. Treat to target strategy and tight control in recent years have proved to be a successful step towards achieving a greater success in mastering RA activity. According to some authors, even the strategy itself leads to some percent of decrease in the RA activity, regardless of the therapy applied [5, 14]. Our results from the last one year, when a tight control was applied to patients undergoing a biological treatment, show an increase in the frequency of remission and a signifi cant decrease in RA activity. The evaluation of the activity in both combined indices (DAS28 ESR and DAS28CRP) and the presence of remission and low disease activity in both combined indices, found that there is a moderate dependence between them. Our results show that the frequency of remission and low disease activity with DAS28 CRP is higher than the DAS28 ESR. Similar results are also found by other authors [11]. The sustained remission (12 months) found by us in 10% of patients undergoing treatment in real clinical conditions due to the

23 Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA ние в реални клинични условия, в резултат на прилаганата стратегия е по-малка, в сравнение с честотата в клинични проувания [1]. Нашите резултати относно влиянието на Methotrexat върху болестната активност при болни с умерен и тежък РА се потвърждават и от други автори [3]. И Изследването на болестната активност на РА при болни, провеждащи лечение с биологични средства, показа, че днес правилният подход е стратегията treat to target. Целта е намаляване на активността на заболяването до много ниски нива (или ремисия) и постигане на продължителна ремисия и сега тя е реална и достижима. applied strategy, is less that the frequency in clinical trials [1]. Our results on the effect of Methotrexate on disease activity in patients with moderate and severe RA confirm these reported by other authors. C The study of RA disease activity in patients undergoing biological treatment has shown that the right approach today is treat to target strategy. The goal is to decrease the activity of the disease to very low levels (or remission) and achieve sustained remission and this is now real and achievable. Библиография / Reference 1. Ajeganova S, Huizinga T. Sustained remission in rheumatoid arthritis: latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(10): Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DAet al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classifi cation of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31: Bello, AE, Perkins, EL, Jay, R, Efthimiou, P. Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis. Open access rheumatology: research and reviews, 2017, 9, Bykerk VP. Rheumatoid arthritis: 2011 remission criteria are a new benchmark for RA therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011, 7: Cardiel М. Treat to Target Strategy in Rheumatoid Arthritis: Real Benefi ts Estrategia «treat to target» en la artritis reumatoide: benefi cios reales. Reumatol Clin 2013;9: Felson DT, Smolen J, Wells G et al. Predictive validity of the new preliminary ACR/EULAR defi nitions for remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010, 62 (Suppl 10): Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Provisional Defi nition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials. Arthritis Rheum. 2011, 63: Hochberg, M. C., Chang, R. W., Dwosh, I et al. The american college of rheumatology 1991 revised criteria for the classifi cation of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, 1992,35: Prevoo ML, Van t Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995, 38: Prince Femke HM, Vivian P Bykerk et al. Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice, Arthritis Research & Therapy, 2012, 14:R68 org/ /ar Schoels М., Alasti F, et al. Evaluation of newly proposed remission cut-points for disease activity score in 28 joints (DAS28) in rheumatoid arthritis patients upon IL-6 pathway inhibition, Arthritis Res Ther. 2017; 19: Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH et al. A simplifi ed disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2003, 42: Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010, 69: Smolen. JS. Treat-to-target: rationale and strategies. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl. 73):S2-S6 15. Sokka T. Long-term outcomes of rheumatoid arthritis. Current Opin Rheumatol. 2009, 21: Постъпила за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Д-р Т. Шивачева Клиника по ревматология УМБАЛ "Св. Марина" 9010 Варна Correspondence address: T. Shivacheva, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Sv. Marina 9010 Varna

24 24 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 NEWLY DEVELOPED DYNAMIC SPLINT VS. DYNAMIC OUTRIGGER SPLINT FOR POSTOPERATIVE TREATMENT OF EXTENSOR TENDON RUPTURE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID WRISTS: A PRELIMINARY STUDY Koichi Yano 1, Takeshi Egi 2, Masahiro Yoneda 3, Akane Tokui 4, Mikinori Ikeda 5, Yasunori Kaneshiro 1, Kenichi Kazuki 6 1 Department of Orthopaedic Surgery, Seikeikai Hospital Sakai, Japan 2 Department of Orthopaedic Surgery, Osaka Saiseikai Nakatsu Hospital Osaka, Japan 3 Yoneda Orthopedic Clinic Sakai, Japan 4 Department of Orthotist, National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities Tokorozawa, Japan 5 Department of Orthopaedic Surgery, Higashisumiyoshi Morimoto Hospital Osaka, Japan 6 Gakuen Minami Clinic Nara, Japan Abstract. Aim and object of the study: Extensor tendon rupture in patients with rheumatoid wrists causes dysfunction of the hand and necessitates tendon reconstruction and surgical treatment of the wrist joint. Dynamic outrigger splints using rubber bands have been used for early postoperative mobilization of the fi ngers. However, these splints are bulky and cause discomfort. We developed a new dynamic splint, which is compact and uses torsion springs instead of the rubber bands used in conventional outrigger splints. The splint extends the metacarpophalangeal joints using a volar fi nger bar. The objective of this study was to compare the clinical outcomes and subjective assessments between patients treated with the two types of splint. Methodology: Fourteen wrists (14 patients) were included. Clinical outcomes (range of active motion of the metacarpophalangeal joint) and subjective assessments were investigated in patients treated with either an outrigger splint or our new dynamic splint. Results: There were no differences in clinical outcomes between patients treated with the two kinds of splint. The new splint performed better in terms of the subjective assessment of changing clothes and bulkiness. Conclusions: The new splint yielded equivalent clinical outcomes and better subjective assessments compared to conventional outrigger splints due to its reduced size. Key words: newly developed dynamic splint, dynamic outrigger splint, extensor tendon rupture, treatment I Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by progressive systemic infl ammation. RA primarily affects the lining of the synovial joints and destroys both articular cartilage and subchondral bone, leading to functional limitations and disability [1]. Spontaneous extensor tendon rupture in patients with a rheumatoid wrist is a complication of RA. Tendon rupture often affects the ulnar fi ngers, especially the little fi nger, leading to immediate dysfunction of the hand and the need for tendon reconstruction and treatment for distal radioulnar joint (DRUJ) in most patients [2, 3]. After surgery for extensor tendon injuries, the fi ngers are immobilized for a few weeks, after which exercise is allowed [4-6]. Before 2000, some authors reported that early fi nger motion exercises could result in earlier recovery, a shorter period of rehabilitation, and lower costs than immobilization therapy [7-9]. Early movement programs are also benefi cial to the repaired tendon, both biomechanically and biochemically [9]. Postoperative therapy tends to involve a dynamic outrigger splint with rubber bands to allow active fl exion and passive extension of the fi n- gers [7-9]. However, based on our experience, outrigger splints are large and patients complain about the discomfort, possible trauma, poor appearance, and presence of a large outrigger bar on the dorsal side of the splint making it diffi cult to change clothes. With these complains in mind, we developed a new dynamic splint with the aim of improving patient subjective assessments. The purpose of this study was to compare the clinical outcomes and subjective assessments between patients treated with either our new dynamic splint or a traditional outrigger splint. M M We retrospectively reviewed the clinical data of patients who were diagnosed with RA and under-

25 Newly developed dynamic splint went surgery for extensor tendon reconstruction and treatment of the distal radioulnar joint for extensor tendon ruptures at the wrist. We performed verbal or written analysis of patients subjective assessments during splint use. We could not make contact with 11 patients because of relocation or death. This study included the remaining 14 patients (14 wrists). Written informed consent for publication was obtained from all patients, and the study was approved by the institutional review board of our institution. Surgical procedures Surgical procedures were performed under general or local anesthesia using air tourniquet control. A dorsal incision over the wrist was made. The extensor retinaculum was incised using a stepcut method through the 5th compartment to the 4th compartment. The extensor tendons were exposed and the synovium around the healthy and free ends of the tendons was removed. The excursion of the proximal end of the ruptured tendons was assessed by pulling distally. When the excursion was mm, the condition of the proximal stump was judged as the available amplitude of the muscle, a tendon graft was selected as a reconstruction method, and the palmaris longus was harvested. When the excursion was poor, different reconstruction methods, i.e. tendon transfer and end-to-side suture technique (the distal end of the ruptured tendon was sutured to the adjacent extensor tendon) were selected. Thereafter, procedures for the wrist joint and DRUJ were performed based on the preoperative radiograph and instability of the wrist, namely the Sauvē- Kapandji procedure, Darrach procedure, and total wrist fusion [10, 11]. Tendon reconstruction was then performed using an interlacing suture for all tendons. The dorsal capsule was repaired. The extensor retinaculum was repaired by lengthening and placed over the tendons to prevent bowstringing. The wrist and fi ngers were covered by bulky dressing and the wrist and MCP joints were immobilized in the neutral position and at 0 of extension, respectively. Postoperative therapy and dynamic splints At 2 days after surgery, the splint was applied and passive extension by dynamic assistance and active fl exion of the fi ngers were started under instruction by a hand therapist during hospitalization. Two kinds of splint were used. A conventional-type dynamic outrigger splint was used in eight patients (group O), whereas a newly developed dynamic splint assisted by torsion springs was used in six patients (group T). The former splint had been used until February 2006, whereas the latter had been used since March The former splint was forearm-based and included an outrigger with rubber bands (Fig. 1A). Four rubber bands were attached to the index to little fi ngers. The tension of each band could be adjusted by the length and thickness of the rubber band for each fi nger independently (Fig. 1B, C). The latter splint was forearm-based and included a bar and torsion springs (Fig. 2A). This was custom-made splint made by orthotist. The torsion springs were made of piano wire and the thickness and winding number of the springs were adjusted depending on the strength of grip and fi nger extension of the patient before surgery. The fi nger bar was located volar to the proximal phalanx of the fi ngers and the springs acted to bring the fi ngers into the extended position at the MCP joint (Fig. 2B, C). The bar was on a uniform plane and its strength was adjusted by the springs. As such, the tension could not be adjusted for each fi nger independently. Except for sleeping, the patients put on the splint. At night, the wrist and fi ngers were immobilized in neutral and extended Fig. 1. Conventional dynamic outrigger splint (A) Appearance of the splint. The splint is forearm-based and consists of the outrigger bar with rubber bands. (B) Dorsal view of the splint. Rubber bands attached to the proximal fingers extend the metacarpophalangeal joints of the fingers. (C) Volar view of the splint. Rubber bands attached to the proximal fingers.

26 26 Koichi Yano, Takeshi Egi, Masahiro Yoneda et al. Fig. 2. Newly developed dynamic splint assisted by torsion springs (A) Appearance of the splint. The splint is forearm-based and consists of the volar finger bar connected by torsion springs to the splint. (B) Dorsal view of the splint. The spring causes extension of the metacarpophalangeal (MCP) joints. (C) Volar view of the splint. The volar finger bar extends the MCP joints. The volar bar is curved to match the proximal part of the fingers to prevent flexion contracture of the MCP joint. positions, respectively, using another static splint. Massage was started at 2 weeks after surgery to reduce edema. Once self-training was possible, rehabilitation was performed at an out-patient clinic. The splint was removed and active motion of the MCP joint and wrist joint was started at 6 weeks after surgery. Free use of the hand was allowed at 3 months after surgery. Objective and subjective assessments Objective outcomes for tendon reconstruction were assessed by the active range of motion of the MCP joint at the fi nal follow-up. They were evaluated using a standard goniometer and classifi ed by Geldmacher s criteria, as modifi ed by Sakuma et al. [12, 13]. The criteria were categorized into three groups: good = an active fl exion arc 45 and an extension lag < 20, fair = an active fl exion arc 45 and an extension lag or an active fl exion arc < 45 and an extension lag < 20, or poor = an active fl exion arc < 45 and an extension lag or an extension lag 40. We performed subjective assessments of patients treated with the two types of splint. The items assessed were as follows: general performance of rehabilitation (diffi cult/moderate/easy), changing clothes (difficult/moderate/easy), eating meals (diffi - cult/moderate/easy), fi nger fl exion exercise (diffi cult/ moderate/easy), fi nger extension exercise (diffi cult/ moderate/easy), and bulkiness of the splint (large/ moderate/good). Each item was classifi ed into three stages and scored. Poor assessments were given scores of 0 and good assessments scores of 2. We showed both splints to the patients and asked them which they would select for future therapy. Patient satisfaction with splint therapy was scored by the patients themselves using a visual analog scale: i.e. no satisfaction (0) to full satisfaction (100). Statistical analysis Statistical analysis was performed as follows. To analyze the objective outcomes and subjective assessments, each fi nger and patient was included, respectively. To analyze objective outcomes, we combined the fair and poor groups. To analyze subjective outcomes, the responses with scores 1 and 2 were combined. Differences between the groups were assessed by the chi-square test or Mann-Whitney U-test. Fisher s exact test was also used where appropriate. Statistical signifi cance was set at p < R Demographic data of the patients (table 1) There were 13 women in the fi nal cohort. The average age of the patients at surgery was 53 (range: 30-79) years. The average duration after diagnosis with RA was 8.7 (range: 1-21) years. The average Larsen grade of the affected wrist was 4.0 (range: 2-5), whereas that of the affected metacarpophalangeal (MCP) joint was 1.6 (range: 0-4) [14]. The right side was involved in 11 patients and the left in 3 patients. The average number of fi ngers with ruptured extensor tendons was 1.9 (range: 1-3). The average duration from symptoms of tendon rupture to surgery was 8.8 (range: 1-84) months. Surgical procedures for DRUJ were the Sauvē-Kapandji procedure in 8 patients, Darrach procedure in 3 patients, and total wrist fusion in 3 patients. Tendon reconstructions were end-to-side suturing in 19 fi ngers, tendon transfer in 1 fi nger, and tendon graft in 7 fi ngers.

27 Newly developed dynamic splint Table 1. Demographic data of the patients Outrigger splint (group O) New dynamic splint (group T) p-value Number 8 6 Age (years) 47 (30-63) 62 (37-79) 0.07 Sex male: 1, female: 7 female: 6 1 Injured side right: 7, left: 1 right: 4, left: Disease duration (years) 11 (5-21) 8 (1-10) 0.24 Larsen grade of the affected wrist joint 4.4 (3-5) 3.5 (2-4) 0.13 Larsen grade of the affected MCP joint 2.0 (1-4) 1.2 (0-2) 0.10 Surgical delay (months) 12.8 (1-84) 2.3 (1-4) 0.84 Number of fingers affected one: 3, two: 3, three: (1-3) one: 1, two: 4, three: (1-3) 0.78 Surgical procedure for the wrist 0.23 Sauvē-Kapandji procedure 3 5 Darrach procedure 2 1 Total fusion 3 0 Methods of tendon reconstructiona 0.51 End-to-side suturing 9 10 Tendon transferb 1 0 Tendon graftc 5 2 The values are expressed as average (range). a The number of the methods for tendon reconstruction included multiple procedures. b Extensor index proprius. c Palmaris longus. MCP, metacarpophalangeal. Clinical characteristics of the patients For objective outcomes, nine fi ngers had good, fi ve had fair, and one had poor results in group O. Nine fi ngers had good and three had fair results in group T (p = 0.70, Table 2). All fi ngers with fair and poor results in group O and two of three fi ngers with fair results in group T had multiple affected fi n- gers (rate of good : single; 6/7, multiple; 12/20, p = 0.36). The average extension range of the MCP joint of the little fi nger was -4.4 (range: 30 to -30) in group O and -8.7 (range: 0 to -20) in group T, whereas the average range of fl exion was 76.9 (range: 40 to 90) in group O and 64 (range: 35 to 85) in group T (p = 0.85, 0.21, respectively). The average extension range of the MCP joint of the ring fi nger was (range: 0 to -30) in group O and -3.3 (range: 0 to -20) in group T, whereas the average range of fl exion was 75.8 (range: 30 to 90) in group O and 71.7 (range: 60 to 85) in group T (p = 0.18, 0.20, respectively). The extension range of the MCP joint of the middle fi nger was -30 in group O and -20 in group T, whereas the range of fl exion was 70 in group O and 80 in group T (one fi nger in each group). Table 2. Objective outcomes after treatment Outrigger splint (group O) 15 fingers New dynamic splint (group T) 12 fingers p-value Objective outcomes Good Fair Poor Good Fair Poor

28 28 Koichi Yano, Takeshi Egi, Masahiro Yoneda et al. For subjective assessments, there were statistically signifi cant differences in changing clothes and bulkiness of the splint between the two types of splint, with the new splint receiving fewer diffi cult or large responses (Table 3). There was no signifi cant difference in the selection of the different splints for future therapy and satisfaction with splint therapy between patients treated with the two types of splint. Table 3. Subjective assessments after treatment Outrigger splint (group O) 8 patients New dynamic splint (group T) 6 patients p-value Subjective assessments easy moderate difficult easy moderate difficult General performance of rehabilitation Changing clothes Eating meals Finger flexion exercise Finger extension exercise good moderate large good moderate large Bulkiness of the splint Splint selection for future therapy (O vs. T) O: 2, T: 6 T: Satisfaction (VAS) 57.4 (12 96) 63.8 (46 83) 0.85 The values are expressed as the average (range). O: conventional dynamic outrigger splint, T: dynamic splint assisted by torsion springs, VAS: visual analog scale. D In this study, we investigated the effi cacy of a newly developed dynamic splint assisted by torsion springs for the postoperative treatment of extensor tendon ruptures in patients with RA. This new system is different from the conventional outrigger splint in that the bar is replaced with a volar fi nger bar, reducing the bulkiness on the dorsal side and making the new splint more compact. This retrospective continuous study revealed that this new splint did not reduce fi nger motion and yielded better results for the subjective items changing clothes and bulkiness of the splint when compared to a traditional outrigger splint. There were concerns regarding extension contracture (especially with respect to the ulnar fi ngers when treated with our new splint) because it was not possible to adjust each fi nger individually. However, there was no difference in the movement of the little fi nger between the two splints. A previous study showed that tendon excursion to minimize adhesion at the repaired site was 5 mm [15]. For 5 mm of tendon gliding, approximately 40 of MCP joint motion of the little fi nger is necessary, depending on the moment arm [16]. Careful attention and instruction for fi nger motion were provided to patients to prevent extension contracture and adhesion of the extensors. With these considerations in place, the new splint achieved both compact size and acceptable fi nger motion. There were no signifi cant differences in terms of which splint patients selected for future therapy and satisfaction with splint therapy between patients treated with the two kinds of splint, although only two of eight patients in group O selected outrigger splint. From these results, it appears that the patients were not completely satisfi ed by the new splint. The items that patients were unsatisfi ed with (defi ned based on half of patients giving a score of 0 or 1) were general performance of rehabilitation, changing clothes, eating meals, bulkiness of the splint, and fi nger fl exion exercise. Generally, patients with RA have very poor grip strength due to joint destruction, disability in other joints, and illness. With the above in mind, further improvement of our new splint is desirable in the future through the following: weight reduction by using different materials or altering the strength of the spring postoperatively. In this study, 60% of patients with multiple tendon injuries experienced fair and poor objective outcomes in both splint groups. A previous study also

29 Newly developed dynamic splint showed similar results: postoperative fi nger motions were worse in patients with multiple extensor ruptures than in those with a single rupture [4, 5, 13]. Sakuma et al. reported that the number of ruptured extensor tendons was signifi cantly correlated with the results of tendon reconstruction and signifi cantly associated with preoperative surgical delays [13]. We agreed with their recommendation that early surgical intervention in the treatment of extensor tendon ruptures with RA wrists is important to improve outcomes. This study has several limitations that should be mentioned. First, the number of patients was small. Second, the follow-up rate was 44%. Third, the backgrounds of the patients were different, including surgical procedures. This might have been affected by the period in which surgery was performed. Moreover, group O included patients with total wrist fusion. Because the effect of tenodesis at the wrist joint is ameliorated by fusion, the range of motion at the MCP joint might have decreased. In conclusion, we developed a new dynamic splint assisted by torsion springs for the postoperative treatment of extensor rupture in RA wrists by removing the dorsal outrigger from an outrigger splint and instead using a torsion spring to make the system more compact. Our new splint provided equal active range of motion of the MCP joint compared to conventional dynamic outrigger splints. Subjective assessments revealed that the new splint was superior to conventional outrigger splints in terms of changing cloths and bulkiness, which are two of the main complaints of patients treated using these splints. This new splint could lead to improved patient quality of life during treatment. This study has not been published before. Acknowledgements: None Confl icts of Interest: None No parts of the article, including ideas, texts, and graphics are copied from elsewhere. References 1. Guo Q, Wang Y, Xu D et al. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res, 2018, 6, Abe A, Ishikawa H, Murasawa A, Nakazono K. Extensor tendon rupture and three-dimensional computed tomography imaging of the rheumatoid wrist. Skeletal Radio,. 2010, 39(4), Chu PJ, Lee HM, Hou YT et al. Extensor-tendons reconstruction using autogenous palmaris longus tendon grafting for rheumatoid arthritis patients. J Orthop Surg Res, 2008, 3, Nakamura S, Katsuki M. Tendon grafting for multiple extensor tendon ruptures of fi ngers in rheumatoid hands. J Hand Surg Br, 2002, 27(4), Moore JR, Weiland AJ, Valdata L. Independent index extension after extensor indicis proprius transfer. J Hand Surg Am, 1987, 12(2), Williamson SC, Feldon P. Extensor tendon ruptures in rheumatoid arthritis. Hand Clin, 1995, 11(3), Germann G, Wagner H, Blome-Eberwein S et al. Early dynamic motion versus postoperative immobilization in patients with extensor indicis proprius transfer to restore thumb extension: a prospective randomized study. J Hand Surg Am, 2001, 26(6), Chow JA, Dovelle S, Thomes LJ et al. A comparison of results of extensor tendon repair followed by early controlled mobilisation versus static immobilisation. J Hand Surg Br, 1989, 14(1), Evans RB. Immediate active short arc motion following extensor tendon repair. Hand Clin, 1995, 11(3), Taleisnik J. The Sauve-Kapandji procedure. Clin Orthop Relat Res, 1992, 275, Nolan WB, 3rd, Eaton RG. A Darrach procedure for distal ulnar pathology derangements. Clin Orthop Relat Res, 1992, 275, Geldmacher J, Plank M, Treuheit KD. [Signifi cance of the preoperative status in the evaluation of results of the reconstruction of extensor tendons]. Handchir Mikrochir Plast Chir, 1986, 18(1), Sakuma Y, Ochi K, Iwamoto T et al. Number of ruptured tendons and surgical delay as prognostic factors for the surgical repair of extensor tendon ruptures in the rheumatoid wrist. J Rheumatol, 2014, 41(2), Larsen A, Dale K, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference fi lms. Acta Radiol Diagn (Stockh), 1977, 18(4), Gelberman RH, Botte MJ, Spiegelman JJ, Akeson WH. The excursion and deformation of repaired fl exor tendons treated with protected early motion. J Hand Surg Am, 1986, 11(1), Evans RB, Burkhalter WE. A study of the dynamic anatomy of extensor tendons and implications for treatment. J Hand Surg Am, 1986, 11(5), Correspondence address: Koichi Yano, MD, PhD Department of Orthopaedic Surgery, Seikeikai Hospital Minamiyasuicho, Sakai-ku, Sakai, , Japan Tel: , Fax: , koichiyano@hotmail.com ORCID ID:

30 30 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ОБЗОРИ REVIEWS СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ: КОРЕЛАЦИЯ ИЛИ КАУЗАЛНОСТ? А. К. Ангелов 1, А. Копчев 1, Ц. Георгиев 2, 3, М. Иванова 1 1 Клиника по ревматология, Университетска болница Св. Иван Рилски, Медицински университет София 2 Отделение по ревматология, МБАЛ Сердика София 3 Диагностично-консултативен център 2 София CARDIOVASCULAR DISEASE IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: CORRELATION OR CAUSATION? A. K. Angelov 1, A. Kopchev 1, T. Georgiev 2, 3, M. Ivanova 1 1 Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Ivan Rilski, Medical University Sofi a 2 Rheumatology department, Hospital Serdika Sofi a 3 Diagnostic Consulting Center 2 Sofi a Резюме. Псориатичният артрит (ПсА) е плейотропно възпалително заболяване от спектъра на спондилоартритите, което може да ангажира голям брой органи и системи. Възпалителната среда при ревматичните заболявания с хроничния си характер наподобява тази при атеросклероза, което навежда на мисълта за обща патогенетична база. Ефекторните клетки на вродения и придобития имунитет, заедно с провъзпалителните цитокини и други имунни медиатори притежават способността да потенцират ендотелното увреждане и да ускорят развитието на сърдечно-съдово заболяване (ССЗ). При псориазис рискът от ССЗ и свързаните с него усложнения е повишен, особено при пациенти с тежка форма на болестта, по-продължително заболяване и наличие на коморбидности. Този обзор се фокусира върху разпространението на ССЗ при ПсА, припокриващите се молекулярни характеристики в патогенезата на двете състояния и обобщава ползите от лечението. Ключови думи: сърдечно-съдови заболявания, псориатичен артрит, лечение Abstract. Psoriatic arthritis (PsA) is a pleiotropic infl ammatory disease from the spectrum of spondyloarthritides which can potentially affect many organ systems. The chronic nature of the infl ammatory milieu presented in rheumatic diseases, is similar to that of atherosclerosis, suggesting a common pathogenic basis. Effector cells of innate and adaptive immunity along with pro-infl ammatory cytokines and other immune mediators may work together to potentiate endothelial damage and accelerate cardiovascular diseases (CVD). Thus, the risk of CVD and associated complications in PsA might be elevated, especially in patients with severe psoriasis, long-standing disease, and multiple comorbidities. This narrative review focuses on the prevalence of CVD in PsA patients, the overlapping molecular features in the pathogenesis of both conditions, and summarizes the benefi ts of the current treatments on impairments resolution. Key words: cardiovascular disease, psoriatic arthritis, treatment В Псориатичният артрит (ПсА) е системно, хронично възпалително заболяване, характеризиращо се със ставно възпаление и ентезит, което I Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic systemic infl ammatory disorder characterized by entheseal and joint infl ammation, affecting about 0.05% to

31 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients засяга около % от общата популация и от 6 до 41% от болните с псориазис [1]. Той е хетерогенно заболяване, принадлежащо към спектъра на спондилоартрите, което може да засегне много органи и системи. Многобройни са доказателствата, подкрепящи връзката на ПсА с редица съпътстващи заболявания, като затлъстяване, метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), мозъчносъдови, периферносъдови, гастроинтестинални, бъбречни заболявания, злокачествени заболявания, инфекции и разстройства на настроението [2, 3]. Отдавна е известно, че хроничното системно възпаление, характерно за ревматичните заболявания, наподобява процесите на атеросклероза. Ето защо теоретично двете състояния биха могли да споделят обща патогенетична база: в атеросклеротичните лезии се откриват ефекторни клетки на вродения и адаптивния имунитет, в комбинация с провъзпалителни цитокини и други имунни медиатори, където играят важна роля в индуцирането, прогресията и руптурата на плаките [4, 5, 6]. Проблемът със сърдечно-съдовия риск при хроничните артропатии е от съществено значение за ежедневната клинична практика. Мнозинството ревматични заболявания се считат за нефатални, но техният хроничен характер и тиха прогресия често водят до по-висока заболяемост и смъртност в резултат на ССЗ. Установено е, че ССЗ и метаболитният синдром се срещат по-често при болни с ПсА, в сравнение със здравите индивиди. В атеросклеротичните плаки на болни от ПсА се откриват възпалителни медиатори. Това внушава, че хроничното възпаление действа независимо и/или синергично с традиционните рискови фактори в патогенезата на атеросклерозата [7]. В обзора е разгледан подробно рискът от ССЗ при болни с ПсА, като се акцентира върху общите патогенетични механизми и патоморфологични характеристики. За целта е осъществен систематичен преглед на литературата, публикувана в научната база данни Medline (PubMed) и Cochrane. В PubMed се срещат, както MeSH термини, така и съответните термини в свободен текст. Бяха използвани следните ключови думи за търсене (синоними и комбинации): псориатичен артрит И риск, И сърдечно-съдови заболявания, ИЛИ затлъстяване, метаболитен синдром, ИЛИ хипертония, ИЛИ диабет, или инсулинова резистентност, ИЛИ противовъзпалително лечение, ИЛИ ендотел. търсенето обхваща период до януари 0.25% of the general population and 6% to 41% of the psoriasis patients overall [1]. It is considered a heterogeneous disease, belonging to the spectrum of spondyloarthritides, which can potentially affect many organ systems. Increasing evidence support the association between PsA and multiple comorbidities, including obesity, metabolic syndrome, cardiovascular disease (CVD), cerebrovascular, peripheral vascular, gastrointestinal, kidney diseases, malignancy, infection, and mood disorders [2, 3]. It has long been theorized that the chronic systemic infl ammatory milieu presented in rheumatic diseases resembles the process of atherosclerosis, suggesting a common pathogenic basis. Effector cells of innate and adaptive immunity along with proinfl ammatory cytokines and other immune mediators are found in atherosclerotic lesions, where they play an important role in induction, progression and rupture of plaques [4, 5, 6]. The issue of cardiovascular risk in chronic arthropathies and the signifi cance of said risk on clinical implications in daily practice are of considerable importance. While most rheumatic diseases are regarded as nonfatal, their chronic nature and subtle progression often lead to an accelerated death by CVD. In particular, CVD and metabolic syndrome appear more common in patients with PsA than in controls. Infl ammatory mediators have been found in atherosclerotic plaques of PsA patients. This fi nding suggests that chronic infl ammation acts independently and/or synergistically with the traditional risk factors in the pathogenesis of atherosclerosis [7]. In this review, we have focused on CVD risk and the underlying mechanisms associated with the PsA in order to get a clear and concise picture of both interrelated pathological processes. We carried out a literature search using the scientific literature databases Medline (PubMed) and Cochrane library. In PubMed, both MeSH terms and relevant free-text terms were used. The following search terms (synonyms and combinations) were applied: "psoriatic arthritis" AND "risk" AND "cardiovascular diseases", OR "obesity", OR "metabolic syndrome", OR "hypertension", OR "diabetes", OR "insulin resistance" OR "anti-inflammatory treatment" OR "endo-

32 32 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al г. Библиографията на прегледаните статии беше ръчно проверена за други подходящи публикации. С - Болните с ПсА често са с редица придружаващи заболявания. Тяхната ранна диагностика, навременна оценка и лечение са от изключителна важност за подобряване на качеството на живот и неговото удължаване при страдащите от ПсА. Връзката между псориазиса и метаболитните заболявания е доказана, въпреки че все още не е напълно изяснена. За болните с ПсА са характерни по-висока болестност от класическите рискови фактори за ССЗ като диабет, хиперлипидемия, хиперурикемия, артериална хипертония, миокарден инфаркт (МИ), както и повисока сърдечно-съдова смъртност [8, 9]. Често се наблюдават и неконвенционални рискови фактори, като повишени нива на хомоцистеин, прекомерна консумация на алкохол, депресия и тревожност, бъбречно заболяване, злокачествено заболяване и инфекция [10, 11]. Установена е положителна корелация между неблагоприятните сърдечно-съдови събития и по-ранната поява на заболяване, площта на псориазиса, индекса на тежест [12, 13]. В няколко проучвания на кохорти с ПсА честотата на хипертонията е %; на захарния диабет %; на дислипидемията %; на затлъстяването 6.0%; на хроничното чернодробно заболяване/цироза/хепатит 18.1%; полиморбидност се наблюдава при 9.9%, а метаболитен синдром при 19.9% [14,15]. Проспективно проучване на Gladman и съавтори установява, че изявата на МИ е 2.5 пъти по-висока (standardized prevalence ratios [SPRs] 2.57; 95% CI ), а разпространението на ангина (SPRs 1.97; 95% CI ) и хипертония (SPR % CI ) при пациенти с ПсА е около два пъти по-голямо в сравнение със здрави контроли. В контраст, при данните по отношение на застойна сърдечна недостатъчност (SPR 1.19; 95% CI ) и цереброваскуларни инциденти (SPRs 0.91; 95% CI ) няма значителна разлика [12]. Проучване от Gulati и съавтори посочва, че сърдечно-съдовите рискови фактори при ПсА са налице още преди поставянето на диагнозата. В сравнение с контроли пациентите, развили ПсА, са с по-висок индекс на телесна маса (BMI), по-ниски нива на високоплътностен холестерол (HDL-c) и по-често са пушачи [16]. thelium". The search was conducted up to January The references of the reviewed articles were manually scanned for other relevant publications. C PsA is related to a cluster of comorbidities, which are frequent and need to be assessed and treated. The association between psoriasis and metabolic co-morbidities is well established, although not although still not fully understood. The prevalence and magnitude of the classic risk factors for CVD like diabetes, hyperlipidaemia, hyperuricemia, arterial hypertension, as well as myocardial infarction (MI), cardiovascular mortality and morbidity are noteworthy in PsA patients [8, 9]. Nonconventional risk factors such as raised levels of homocysteine, excessive alcohol consumption, depression and anxiety, kidney disease, malignancy, and infection are also often seen in this patient population [10, 11]. A positive correlation between increased risk of adverse cardiovascular events and earlier-onset disease, psoriasis area, severity index scores have been observed [12, 13]. In several studies of PsA cohorts the prevalence of hypertension amounted to %; for diabetes mellitus %; for dyslipidemia %; for obesity 6.0%; for chronic liver disease/cirrhosis/hepatitis 18.1%; multi-comorbidity is seen in 9.9% and metabolic syndrome in 19.9% [14, 15]. A prospective follow up by Gladman et al. evaluated the risk of several outcomes attributable to CVD among PsA patients in comparison to data from the general population. The authors found that the occurrence of MI is 2.5-fold higher (Standardized prevalence ratios [SPRs] 2.57; 95% CI 1.73 to 3.80) and the prevalence of angina (SPRs 1.97; 95% CI 1.24 to 3.12) and hypertension (SPRs 1.90; 95% CI 1.59 to 2.27) in PsA patients is twice that in the population-based controls. The data for congestive heart failure (SPRs 1.19; 95% CI 0.50 to 2.86) and cerebrovascular accident (SPRs 0.91; 95% CI 0.34 to 2.43) did not show any magnitude of difference [12]. Moreover, a study by Gulati et al indicates that the CV risk factors in PsA were present before the diagnosis was established. Compared to controls patients who developed PsA had higher BMI, lower HDL-c and more were smokers [16].

33 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Сравнението на сърдечно-съдовия профил при страдащите от възпалителни ставни заболявания показва, че относителният и абсолютният риск от ССЗ според систематичното измерване на коронарния риск (SCORE), оценяващо 10-годишния риск от фатално атеросклеротично СС събитие, е сходен при ревматоиден артрит (РА), аксиален спондилоартрит и ПсА, въпреки че при ПсА хипертонията и затлъстяването са по-чести [17]. При проследяването средното време за развитие на първия сърдечно-съдов рисков фактор е 20.5 месеца за РА, 18.1 месеца за псориазис, а най-кратко 17.4 месеца за ПсА [18]. При пациентите с ПсА е налице значително по-висок риск от затлъстяване, високи гликемии на гладно и повишен общ холестерол и холестерол с ниска плътност (LDL холестерол), в сравнение с тези с РА [19]. В голяма австралийска кохорта е установено, че честотата на депресията, хиперлипидемията, диабета, исхемичната болест на сърцето и други съпътстващи заболявания е по-голяма при ПсА в сравнение с РА [20]. Метаанализ от Horreau и съавтори сочи, че рискът от ранно коронарно заболяване и МИ е по-висок при болни с тежък псориазис и ранно начало на болестта [21]. В противоположност, анализ на Egeberg и съавтори, ограничен до пациенти с ПсА, при които е направено възрастово-специфично подразделяне, не показва връзка между ПсА и риска от МИ; рискът е увеличен само при болни на възраст < 50 години и предимно при липса на ПсА [22]. Напредъкът в молекулярните и имунологичните изследвания доведе до разбирането, че мастната тъкан има секреторни свойства, тъй като тя произвежда голямо разнообразие от разтворими медиатори адипокини. Повечето от тях имат провъзпалителна активност и участват в регулирането на имунния отговор. По този начин затлъстяването поддържа нискостепенна системна възпалителна среда, която може да задейства или да усили други възпалителни заболявания, включително имуномедиирани състояния. През последните години съществуват съществени доказателства, сочещи патогенната роля на затлъстяването както за появата, така и за тежестта на псориазиса и ПсА. Нещо повече, то влошава еволюцията както на кожните, така и на ставните прояви и увеличава риска от отключване на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания [23, 24]. Въпреки повишената честота на артериалната хипертония при болни с псориазис, патофизиологичният механизъм за развитието ѝ не е на- Comparison of the CVD risk profi les in patients with infl ammatory joint diseases revealed that the relative and absolute risk of CVD according to Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), estimating the 10-year risk of a fatal atherosclerotic CV event, is comparable across the patients with rheumatoid arthritis (RA), axial spondyloarthritis (axspa) and psoriatic arthritis (PsA), although patients with PsA were more often hypertensive and obese [17]. The mean time to development of the fi rst CV risk factor during follow-up was 20.5 months for RA, 18.1 months for psoriasis, and the shortest 17.4 months for PsA [18]. PsA patients had a signifi cantly higher risk for obesity, high fasting glucose, and total and LDL-cholesterol levels, compared to those with RA [19]. The prevalence of depression, hyperlipidaemia, diabetes, history of ischaemic heart disease and other comorbidities have been estimated higher in PsA than RA participants in a large Australian cohort [20]. A meta-analysis by Horreau et al. [21] found the risk of early coronary artery disease and MI was more pronounced for patients having severe psoriasis and for those with psoriasis of early onset. In analyses restricted to patients with PsA, age-specifi c strata did not show any association between psoriatic arthritis and MI risk, the risk was increased only among patients < 50 years of age, and predominantly present in patients without PsA [22]. Advances in molecular and immunological research, has led to the understanding that adipose tissue has secretory properties, since it produces a wide variety of soluble mediators adipokines. Most of them carry a pro-infl ammatory activity and are involved in the regulation of the immune response. Thus, obesity sustains a systemic lowgrade infl ammatory environment that can trigger or amplify other infl ammatory disorders, including immune-mediated conditions. In recent years, there is strong evidence suggesting a pathogenic role of obesity on both the occurrence and the severity of psoriasis and PsA. Moreover, it aggravates the evolution of both diseases and increases the risk of cardiovascular and metabolic comorbidities [23, 24]. Despite the increased occurrence in high blood pressure in patients affected by psoriasis, a precise pathophysiological mechanism has not been

34 34 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. пълно изяснен. Все пак се счита, че съвместната изява на двата патологични процеса може да се свърже с повишеното ниво на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), ендотелин-1 (ЕТ-1) и ренин при псориазис [25, 26]. Друго възможно обяснение е, че мастната тъкан при псориазис служи като основен източник на ангиотензиноген, който по-късно се превръща в мощния вазоспастик ангиотензин II, така че намаляването на телесното тегло води до понижаване на кръвното налягане [27]. Хиперурикемията, която е рисков фактор за ССЗ, често се наблюдава при ПсА, особено при затлъстяване и по-голяма продължителност на заболяването [28, 29]. Едно от обясненията за появата ѝ е ускореният търновър на епидермиса при псориазис, което води до увеличаване на синтеза и разрушаване на пуринитe и като следствие до свръхпроизводство на пикочна киселина [30]. Пикочната киселина е не само маркер за метаболитния синдром и свързаните с него сърдечно-съдови рискови фактори, но също така и агент, провокиращ системно възпаление и вродени имунни отговори [31]. Интересна концепция за връзката между ПсА и хиперурикемията е представена от Tsuruta и съавтори. Те предполагат, че ПсА може да бъде повлиян от провъзпалителната природа на уратните кристали, които са силен стимулатор на вродения имунитет. Авторите установяват, че хиперурикемията е независим рисков фактор за ПсА и посочват, че кристализацията около ставите може да индуцира ПсА при лица с псориазис [32]. От друга страна, повишената пикочна киселина има способността да индуцира васкуларната дисфункция и увреждането на ендотела чрез редукция на азотния оксид (NO) и експресията на възпалителни цитокини чрез нуклеарния фактор-κb (NF-κβ) [33]. А Атеросклерозата като основен компонент на ССЗ споделя общи патогенетични механизми с хроничното възпаление при ПсА. Струпването на макрофаги, ендотелната дисфункция, изчерпването на ендотелните прогениторни клетки, повишените нива на С-реактивен протеин (CRP) и интрацелуларната адхезионна молекула 1 (ICAM-1), оксидативният стрес, toll-like рецепторното сигнализиране, образуването на нуклеотид-свързващ олигомеризиращ домейн-подобен рецепторен протеин 3 (NLRP-3) инфламазома и продуциране determined. However, it is considered that the coexistence of both conditions can be related with an increased level of the angiotensin-converting enzyme, endothelin-1 (ET-1), and renin in the patient with psoriasis [25, 26]. One of the possibilities is that adipose tissue in those affected by psoriasis serves as the main source of angiotensinogen, which is later turned into angiotensin II, that is why a decrease in body weight leads to lower blood pressure [27]. Hyperuricemia which is a risk factor for CVD is often seen in PsA, especially in patients with obesity and longer disease duration [28, 29]. One plausible explanation for its appearance is the accelerated epidermal turnover rates in psoriasis, leading to increase in purine synthesis and breakdown, and as a consequence, overproduction of uric acid [30]. Uric acid is not only a marker of the metabolic syndrome and associated cardiovascular risk factors but also an agent provocateur of systemic infl ammation and the innate immune responses [31]. An interesting insight into the association between PsA and hyperuricemia is presented by Tsuruta at al. They have suggested that PsA might be infl uenced by the pro-infl ammatory nature of urate crystals, which are a strong stimulator of innate immunity. The authors found that hyperuricemia is an independent risk factor for PsA and point out that crystallization in and around joints may induce PsA in psoriatic subjects [32]. On the other hand, elevated uric acid has an ability to induce the endothelium injury and vascular dysfunction to development of CVD by a reduction of nitric oxide (NO) and expression of infl ammatory cytokines through the NF-κB [33]. A An essential component of CVD - atherosclerosis, has many overlapping mechanisms with the chronic inflammatory state of PsA. Macrophage accumulation, endothelial dysfunction, depletion of endothelial progenitor cells, elevated levels of C-reactive protein (CRP) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), oxidative stress, toll-like receptor signalling, nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP-3) inflammasome formation and pro-in-

35 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients на провъзпалителни цитокини, като тумор-некрозис фактор-алфа (TNF-α), интерлевкин (IL)-1β, IL-6, IL-17, TNF-подобен цитокин 1А, са някои от механизмите, участващи в атерогенния процес [34, 35, 36]. Съществуват данни, че при болните с ПсА е ускорено образуването на коронарни плаки в сравнение със здравите лица, независимо от наличието или липсата на метаболитно заболяване (пациентите с метаболитен синдром и тези без метаболитен синдром имат сходни по вид плаки). Активността на заболяването, нивото на CRP и плазмената глюкоза, продължителността на заболяването са независими предиктори за по-голяма тежест на плаките [37, 38]. Ендотелната функция е нарушена при ПсА дори при липса на конвенционални рискови фактори [39]. Най-често използваната неинвазивна методика за оценка на ендотелната съдова функция процентът на медиираната от кръвния ток дилатация (FMD), е значително по-малък при болни с ПсА и РА, отколкото при здрави лица. Средната дебелина на каротидната интима-медия (IMT) също е по-голяма при възпалителни артропатии, което доказва връзката между възпалението и атеросклерозата и подчертава тихия, но активен системен процес, засягащ сърдечносъдовата система [40]. По данни от проучвания IMT при ПсА е независим фактор, свързан с болестната активност и гръбначното засягане, но не и с периферния артрит и конвенционалните рискови фактори за атеросклероза [41]. Пациентите с ПсА могат да имат повишена ригидност на камерната и артериалната стена, водеща до диастолна дисфункция, дори без левокамерно ремоделиране [42]. П Метаболизъм на глюкозата Метаболитен синдром се наблюдава при до 50% от пациентите с ПсА, което го прави едно от най-честите съпътстващи заболявания [43]. Доказателствата, свързващи консумацията на богати на въглехидрати храни (особено подсладени със захар, рафинирани въглехидрати) със ССЗ, непрекъснато се увеличават [44]. Този прием на преработени въглехидрати има неблагоприятен ефект върху захарния и липидния профил, създаващи предпоставка за метаболитен синдром, диабет и коронарна болест на сърцето [45]. Поради това диетата трябва да бъде правилно изградена и променена, тъй като може да влоши метаболитния профил. flammatory cytokine production, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL)- 1β, IL-6, IL-17, TNF-like cytokine 1A, are some of the mechanisms implicated in the atherogenic process [34, 35, 36]. Data exist that PsA patients have accelerated coronary plaque formation compared to controls independent of metabolic disease. Patients with metabolic syndrome and those without metabolic syndrome had similar plaque burdens and types. Disease activity, C- reactive protein level, disease duration, and plasma glucose level were independent predictors of higher plaque burden [37, 38]. Endothelial function is impaired in PsA even in the absence of conventional risk [39]. The most commonly utilized non-invasive assessment of vascular endothelial function the Flow-mediated dilatation (FMD) percentage was found to be signifi cantly smaller in both PsA and RA patients than in the healthy controls. Also, the median carotid intima-media thickness (IMT) an accessible and reliable method to assess subclinical atherosclerosis was found greater in infl ammatory arthritides, which demonstrated the relationship between infl ammation and atherosclerosis and highlights the silent but active systemic process affecting the cardiovascular system [40]. IMT in PsA has been shown to be independently associated with parameters of disease activity, spinal involvement but not with peripheral arthritis, and conventional risk factors of atherosclerosis [41]. Patients with PsA may have increased ventricular and arterial stiffness as a cause of myocardial diastolic dysfunction, even without evidence of left ventricular (LV) remodelling [42]. P Glucose metabolism Metabolic syndrome can be seen in up to 50% of the patients, making it one of the most common comorbidities in PsA [43]. The evidence linking carbohydrate-rich foods (especially sugar-sweetened, refi ned carbohydrates) with CVD has been steadily increasing [44]. This intake of highly processed carbohydrates has an unfavorable effect on the glucose and lipid profi le, which may have implications for metabolic syndrome, diabetes, and coronary heart disease [45]. Because of that, diet should be properly assessed and modifi ed as it can worsen the metabolic profi le.

36 36 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. Ендотелно увреждане Ендотелният гликокаликс е перицелуларен матрикс, който се състои от мрежа от мембранно-свързани протеогликани и гликопротеини, покриващи съдовия ендотел откъм лумена [46]. Увреждането на гликокаликса при хипергликемия или от възпалителни молекули като CRP и TNF-α е първата, но значима стъпка в провокирането на ендотелна дисфункция [47, 48, 49]. Гликокаликсът е критична платформа за сигнализиране, която определя съдбата на ендотелните клетки и процеса на атеросклероза, като медиира освобождаването на NO, повлиява съдовата пропускливост и съдържа широк спектър от антикоагулантни протеини [50, 51]. Моделът за ролята на гликокаликса като бариера за левкоцитно-ендотелна адхезия, при която увреденият гликокаликс експресира адхезионни молекули на повърхността на ендотела и стимулира адхезията на имунните клетки, има интригуващи приложения [52]. Свръхреакцията на имунната система в патогенезата на ПсА, предизвикана от травма, и теоретичният дълбок феномен на Кьобнер могат да повлияят върху изявата на псориазис [53]. Възниква въпросът могат ли тези механизми да действат паралелно, усилвайки увреждането на съдовата стена (фиг. 1). Endothelial damage The endothelial glycocalyx is a pericellular matrix that consists of a network of membranebound proteoglycans and glycoproteins that cover the endothelium luminally [46]. Damage to the glycocalyx during hyperglycaemic states or from inflammatory molecules like CRP and TNF-alpha seems to be an initial and critical step in provoking endothelial dysfunction [47, 48, 49]. As it mediates transduction of shear stress induced NO release, modulates vascular permeability, and harbours a wide array of anticoagulant proteins, the glycocalyx is a critical signalling platform for determining the fate of endothelial cells and atherosclerosis [50, 51]. The model for the role of the glycocalyx as a barrier to leukocyte-endothelium adhesion, during the inflammatory process in which the shedding of the endothelial glycocalyx exposes adhesion molecules on the endothelium surface and promotes adhesion of immune cells, has interesting applications [52]. The overreaction of the immune system in the pathogenesis of trauma-induced PsA and the proposed deep Koebner s phenomenon can influence the expression of psoriatic disease [53]. Can these mechanisms act in a parallel manner potentiating damage to the vessel wall? (Figure 1) Съдова стена / Vessel wall Състояние на възпаление / Inflammatory state (TNF, CRP) Метаболити (Глюкоза, Урати) / Metabolites (Glucose, Urates) Гликокаликсна увреда Glycocalix damage Свръхреакция на имунен отговор Upregulated immune response Ендотелна увреда Endothelial damage Ендотелни клитки Endothelial cells Излагане на адхезионни молекули Exposure of adhesion molecules Адхезионни молекули / Adhesion molecules Повишена съдова пропускливост Increased vascular permeability Гликокаликс / Glycocalix Фиг. 1. Механизъм на потенцирана съдова увреда при псориазис/псориатичен артрит. Разрушаването на ендотелния гликокаликс от възпалителната среда и/или от метаболити излага адхезионни молекули на клетъчната повърхност. Това позволява включването на повишен, свръхрегулиран имунен отговор, който способства ендотелната увреда и повишава съдовата пропускливост към клетки, медиатори и липопротеини Fig. 1. Mechanism of potentiated vascular damage in psoriasis/psoriatic arthritis. Destruction of endothelial glycocalix from the inflammatory environment and/or metabolites exposes adhesion molecules on the cell surface. This allows an upregulated immune response that promotes endothelial damage and increases vascular permeability to cells, mediators and lipoproteins

37 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Молекулярна и имунна регулация при ССЗ Установено е, че при хроничната исхемична сърдечна недостатъчност основна патогенетична роля имат провъзпалителните и антиангиогенни CD4 + Foxp3 + T-регулаторни клетки (Тregs), посредством имунна активация и стимулиране на патологичното левокамерно ремоделиране. В хода на патологичните процеси на хипертрофия, фиброза и тъканна неоваскуларизация се наблюдава експанзия и пролиферация на дисфункциониращи Тregs с провъзпалителни характеристики, дефицитен имуносупресивен капацитет и повишени антиангиогенни ефекти. Неоваскуларизацията се опосредства както от TNF-рецептор-1-зависими ефекти върху ендотелиума, така и от Treg-медиираната регулация, оказваща влияние върху мобилизацията и набирането на циркулиращи ангиогенни клетки [54]. Морфологичните промени, които се наблюдават в кръвоносните съдове на засегнати от псориатичен артрит стави, внушават наличието на дисрегулирана ангиогенеза, водеща до образуване на незрели съдове [55]. Th17 и IL-17 играят важна роля предимно в излекуването на извънклетъчните бактериални и гъбични инфекции. Освен това има убедителни доказателства за участието на Th17 линията при автоимунни и възпалителни заболявания [56]. IL-17 би могъл да има както проатерогенни, така и антиатерогенни ефекти [57]. Дисрегулацията и трансформирането на Tregs в продуциращи IL-17 поддържа възпалителния процес, характеризиращ заболяването. Това преобразуване, което е медиирано от IL-22, е важна концепция в патофизиологията на псориазиса процес, който може да бъде повлиян чрез анти-tnf терапия [58, 59]. Сигналните пътища, индуцирани от провъзпалителния цитокин TNF-α, играят ключова роля в клетъчните отговори на възпаление и увреда. Персистиращото активиране на TNF-αсигналните пътища има увреждащ ефект върху тъканите чрез индуциране на хроничен възпалителен отговор и може да допринесе за васкуларна дисфункция, хипертония, развитие и прогресиране на атеросклероза, както и за сърдечно ремоделиране [60]. IL-1 е прототипният провъзпалителен цитокин. Той има важна роля и при атеросклероза, остър миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност. IL-1 стимулира образуването на атеросклеротични плаки, улеснява прогресирането и усложняването им. Значителен обем доказателства потвърждават ролята на IL-1 в патофизиологията на ССЗ. В съответствие на това блокирането на Molecular and immune cell regulation Pro-infl ammatory and anti-angiogenic CD4+Foxp3+ Tregs play an essential pathogenetic role in chronic ischemic heart failure to promote immune activation and pathological LV remodelling. Diffuse expansion and proliferation of dysfunctional Tregs with pro-infl ammatory features, defi cient immunosuppressive capacity, and heightened antiangiogenic effects play a role in the pathological processes of hypertrophy, fi brosis, and tissue neovascularization. Neovascularisation is mediated both by TNF receptor 1 dependent effects on endothelium and Treg mediated regulation of circulating angiogenic cells mobilization and recruitment [54]. Dysregulated angiogenesis is implicated in the formation of immature vessels psoriatic arthritis joints results [55]. Th17 and IL-17 have important roles in the clearance of extracellular bacterial and fungal infections. However, strong evidence also implicates the Th17 lineage in autoimmune and infl ammatory disorders [56]. IL-17 exerts both pro-atherogenic and anti-atherogenic effects depending on the context [57]. Treg dysregulation and conversion into IL-17-producing Tregs potentially perpetuate the infl ammatory process that characterizes the disease. This conversion that is mediated by IL-22 is an important concept in psoriasis pathophysiology a process which can be reversed by anti-tnf therapy [58, 59]. Signalling pathways induced by the proinflammatory cytokine TNF-α play a key role in the cellular responses to inflammation and injury. Persistent activation of TNF-α signal transduction pathways has deleterious effects on tissues by inducing a chronic infl ammatory response and may contribute to vascular dysfunction, hypertension, development and progression of atherosclerosis, and adverse cardiac remodelling [60]. IL-1 is the prototypical pro-infl ammatory cytokine. It has an important role in atherosclerosis, acute MI, and heart failure. IL-1 promotes the formation of the atherosclerotic plaque and facilitates its progression and complication. A considerable body of evidence implicates IL-1 in the pathophysiology of CVD and an IL-1 blockade seems to reduce re-

38 38 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. IL-1 намалява рецидивите на сърдечно-съдови събития, индуцирани от атеросклероза, при пациенти с предходен МИ и повишен CRP [61]. Хроничната свръхпродукция на IL-6 също играе роля в развитието на ССЗ. Но тъй като за ПсА главен принос има IL-6 независимият вроден имунен механизъм, ролята на IL-6 в патогенезата на ПсА не е критична, което може да обясни защо anti-il-6 терапията с Тоцилузумаб е неефективна [62]. CRP е острофазов протеин, синтезиран от хепатоцитите в отговор на провъзпалителни цитокини, който играе важна роля в каскадата на комплемента, апоптозата, фагоцитозата, освобождаването на NO и цитокиновата продукция, по-конкретно на IL-6 и TNF-α [63]. Нива, по-високи от 10 mg/l, се свързват с над 4% риск от развитие на фатално ССЗ в рамките на 10 години [64]. NLRP3 инфламазомата е ключов участник и инициатор във вродената имунна реакция, която след активиране може да индуцира секрецията на провъзпалителни цитокини (т.е. IL-1β, IL-18) или може да причини пироптоза чрез активация на каспаза-1. Участието на NLRP3 инфламазомата в патологичния процес на атеросклероза, исхемично/реперфузионно увреждане и други неисхемични сърдечни заболявания е привлякло фокуса на внимание [65]. Експресията на NLRP3 в биопсии от псориатична плака е повишена значително и е свързана с натрупването на IL-1β и каспаза-1 [66]. Серумните нива на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и матриксна металопротеиназа 3 (ММР 3) са повишени при ПсА [67]. VEGF може да влоши атеросклерозата чрез повишаване на пропускливостта на съда за LDL [68]. Металопротеиназите играят ключова роля при сърдечно-съдовото ремоделиране, образуването на атеросклеротични плаки и при създаването на нестабилност на плаките, при миграцията на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове и рестеноза, които водят до заболяване на коронарните артерии [69]. YKL-40, хитиназоподобен гликопротеин, свързан с възпаление и ремоделиране на тъкани, е повишен при значителен процент от болните с ПсА, но не и при изолиран псориазис [70]. YKL-40 се очертава като биомаркер за ССЗ, който играе роля в диференциацията на моноцитите към активирани макрофаги. Повишени нива се наблюдават при ендотелна дисфункция, реорганизация на клетките и ремоделиране на тъканите по време на атерогенеза, коронарна болест и МИ [71]. current atherosclerotic cardiovascular events in patients with prior MI and elevated CRP [61]. Chronic overproduction of IL-6 plays a causal role in CVD. A mechanism of the innate immune system independent of IL-6 seems to contribute to PsA, which may explain why anti-il-6 therapy with Tocilizumab is ineffective [62]. CRP is an acute phase protein synthesized by hepatocytes in response to pro-infl ammatory cytokines, which plays an important role in the complement pathway, apoptosis, phagocytosis, NO release, and cytokine production, particularly IL-6 and TNF-α [63]. Levels higher than 10 mg/l are associated with an over 4% risk of developing a fatal CVD in 10 years [64]. The NLRP3 infl ammasome plays a key role in the initiation of innate immune response that after both priming and activation can induce the secretion of pro-infl ammatory cytokines (i.e., IL-1β, IL-18) or could cause pyroptosis, through caspase-1 activation. The contribution of the NLRP3 infl ammasome to the pathological process of atherosclerosis, cardiac ischemia/reperfusion injury, and other nonischemic cardiac diseases is worthy of attention [65]. The expression of NLRP3 in psoriatic biopsy samples is signifi cantly upregulated and is associated with accumulation of IL-1β and caspase-1 [66]. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinases 3 (MMP 3) are elevated in PsA [67]. VEGF may aggravate atherosclerosis by enhancing vessel permeability to LDL [68]. Metalloproteases play key roles in adverse cardiovascular remodelling, atherosclerotic plaque formation and plaque instability, vascular smooth muscle cell migration, and restenosis that lead to coronary artery disease [69]. YKL-40, a chitinase-like glycoprotein associated with infl ammation and tissue remodelling, is elevated in a signifi cant percentage of patients with psoriatic arthritis, but not in patients with psoriasis [70]. YKL-40 is emerging as a biomarker for CVD playing a role in the differentiation of monocytes to activated macrophages. Еlevated levels are seen in endothelial dysfunction, cell reorganization and tissue remodelling during atherogenesis, coronary artery disease and MI [71].

39 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Ефект на терапията Хипотезата, че съществува зависимост между СС статус и употребата на болестопроменящи антиревматични лекарства (БМАРЛ), е подкрепена от множество проучвания. Популационно лонгитудинално кохортно проучване на Ogdie и съавтори, включващо пациенти с ПсА (N = 8706), псориазис (N = ) и контроли (N = ), целящо количествено определяне на риска от значими нежелани сърдечно-съдови събития, показва, че рискът от тяхното развитие е по-голям при болни с ПсА, които не използват болестомодифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) (HR 1.24, 95% CI 1.03 до 1.49), пациенти с псориазис без предписано БМАРЛ (HR 1.08, 95% CI 1.02 до 1.15) и пациенти с тежък псориазис (лекувани с БМАРЛ: HR 1.42, 95% CI 1.17 до 1.73) [72]. В проучвания на страдащи от тежък псориазис системното противовъзпалително лечение с метотрексат или биологични агенти понижава СС събития, в сравнение с пациентите, лекувани с други антипсориазни терапии [34, 73]. Съвременното приложение на биологични агенти е свързано с намаляване на неблагоприятните сърдечно-съдови събития, но този ефект не се задържа след преустановяване на биологичната терапия [74]. Антипсориатичните биологични терапии неминуемо имат ползи за сърдечно-съдовата система, но точният механизъм следва да бъде допълнително проучен [75]. Благоприятните ефекти от анти-tnf терапията върху риска от ССЗ отчасти се обясняват с промяната в профила на липидите, но те са само малки и налагат по-задълбочено проучване [76]. Garshick и съавтори не намират достатъчно доказателства за по-голяма употреба на статини от тази група болни [77]. IL-17 може да има двуяк както протективен, така и активиращ, ефект върху атеросклерозата, но началните данни от приложението на anti-il-17 терапията сочат, че рискът от ССЗ не се увеличава в сравнение с плацебо или други класове биологични продукти, но резултатите трябва да се интерпретират с повишено внимание [57]. Thomsen и съавтори са провели курс с високоинтензивна, интервална тренировка (HIIT) при болни с ПсА в продължение на 3 месеца, при което са наблюдавали значително подобрение на кардиореспираторната функция и намаляване на коремната мастна тъкан в сравнение с контроли [78]. Всички тези аспекти трябва да се имат предвид при вземане на решение относно терапията. Effect of therapy The hypothesis that an interaction between cardiovascular disease status and disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) use is supported by multiple studies. A population-based longitudinal cohort study by Ogdie et al. including patients with PsA (N = 8706), psoriasis (N = ) and unexposed controls (N = ) aimed to quantify the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and found the risk of MACE was higher in patients with PsA not prescribed a DMARD (HR 1.24, 95% CI 1.03 to 1.49), patients with psoriasis not prescribed a DMARD (HR 1.08, 95% CI 1.02 to 1.15) and patients with severe psoriasis (DMARD users: HR 1.42, 95% CI 1.17 to 1.73) [72]. In studies of patients with severe psoriasis, systemic anti-inflammatory treatment with methotrexate or biological agents was associated with lower CV event rates compared to patients treated with other antipsoriatic therapies [34, 73]. Current biologic use was associated with a reduction in major cardiovascular events, but no reduction in risk was seen in those who had ceased biologic therapy [74]. Anti-psoriatic biologic therapies seem to confer a cardiovascular benefit but the exact mechanism must be further elucidated [75]. Anti-TNF therapy s favourable effects on CVD risk is partially explained by modulation of lipids, however, these changes were only small and require further study [76]. Garshick et al., however, found no suggestive evidence for elevating statin use [77]. IL-17 can have both protective and exacerbating effect on atherosclerosis, but early data from anti-il-17 therapy suggests no increased CVD risk compared to placebo or other classes of biologics but results should be interpreted with caution [57]. Thomsen et al. used a high-intensity interval training (HIIT) protocol in patients with PsA for 3 months, a substantial improvement of cardiorespiratory fi tness and a reduction in truncal fat percentage was observed compared with controls [78]. All these aspects need to be taken into account when making а treatment decision.

40 40 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. П Активността на заболяването трябва да се контролира оптимално, за да се намали рискът от ССЗ [79]. Препоръчва се регулярното провеждане на скрининг с насоченост за ССЗ. При псориазис и ПсА е необходимо да се идентифицират коригируемите рискови фактори, включващи заседнал начин на живот, консумация на алкохол и рафинирани въглехидрати, пушене, затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия и диабет [80]. Идентифицирането на рисковете може да бъде полезно за стимулиране на пациентите да приемат прости, но устойчиви във времето промени в начина на живот [81]. N-терминалният мозъчен натриуретичен пептид (NTproBNP) е прохормон, който е независим предиктор за сърдечни заболявания като асимптоматична или симптоматична дисфункция на лявата камера, коронарна болест и миокардна исхемия [82]. Тестването му е лесен метод за откриване на високорискови пациенти. NTproBNP 200 pg/ml или SCORE 3% се свързва с приблизително четирикратно увеличение на риска от смърт и сърдечно-съдови събития в общата популация на болните с ревматични заболявания [83]. З Нарастват доказателствата, потвърждаващи, че съществува повишен риск от ССЗ при болни с ПсА, особено при тежък и/или по-продължителен псориазис и множество съпътстващи заболявания. Персистиращото възпаление е важна причина за ранно ССЗ. Свръхактивирането на проинфламаторните пътища може да доведе до засилване на съдовата увреда. Потенцирането на ендотелното увреждане и прогресирането на атеросклерозата са резултат от взаимодействието на сложни и припокриващи се механизми. Трудно е да се заключи дали рисковите фактори са причинени от псориазиса, или споделят обща патогенеза, тъй като често са налице още преди поставяне на диагнозата. Във всички случаи рисковите фактори трябва да бъдат идентифицирани и компетентно лекувани. P Disease activity should be controlled optimally in order to lower CVD risk [79]. Targeted screening for CVD should be held on a regular basis. Physicians who treat individuals with psoriasis and PsA should address modifi able risk factors. These include sedentary lifestyle, alcohol, and refi ned carbohydrate consumption, smoking, obesity, hypertension, hyperlipidaemia and diabetes [80]. Identifying risks can assist in incentivising patients to adopt simple but sustainable lifestyle changes [81]. N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) is a prohormone that is an independent predictor for cardiac events like asymptomatic or symptomatic left ventricular dysfunction, coronary artery disease and myocardial ischemia [82]. Analysis may provide clinicians with a simple method to detect high risk PsA patients. NTproBNP 200 pg/ ml or SCORE 3% resulted in an approximately four-fold increase in risk of all-cause death and of cardiovascular events in the overall rheumatic disease patient population [83]. C The ever-growing body of evidence confi rms that increased CVD risk in PsA is present, especially in patients with severe psoriasis, longer disease duration, and multiple comorbidities. The prolonged infl ammatory burden may be an important cause of early cardiovascular disease. It is diffi cult to conclude if the risk factors are caused by psoriasis and PsA or share a common pathogenesis, as risk factors are usually present even before diagnosis. Intricate overlapping features and mechanisms may work together to potentiate endothelial damage and progression of atherosclerosis. In all cases, risk factors should be identifi ed and properly treated. Библиография / Reference 1. Ogdie, A., Weiss, P. The Epidemiology of Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 2015;41(4), Ogdie, A., Schwartzman, S., Husni, M. E. Recognizing and managing comorbidities in psoriatic arthritis. Curr Opin Rheum, 2015;27(2), Takeshita, J., Grewal, S., Ead, S et al. Psoriasis and comorbid diseases Epidemiology. J Am Acad Dermatol, 2017;76(3), Van Doornum, S., McColl, G., & Wicks, I. P. Accelerated atherosclerosis: An extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arth Rheum, 2002;46(4),

41 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients Ross, R. ATHEROSCLEROSIS an Infl ammatory Disease. New Engl J Med, 1999;340(2), Agca, R., Heslinga, S. C., Van Halm, V. P., & Nurmohamed, M. T. Atherosclerotic cardiovascular disease in patients with chronic infl ammatory joint disorders. Heart, 2016;102(10), Ramonda, R., Lo Nigro, A., Modesti, V et al. Atherosclerosis in psoriatic arthritis. Autoimm Revi, 2011;10(12), Jamnitski, A., Symmons, D., Peters, M. J. L et al. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review. Ann Rheuma Dis, 2013;72(2), Puig, L. Cardiometabolic comorbidities in psoriasis and psoriatic arthritis. Int J Molecular Sciences, 2018;19(1). 10. Tobin, A.-M., Veale, D. J., Fitzgerald, O. et al. Cardiovascular Disease and Risk Factors in Patients with Psoriasis and Psoriatic Arthritis. J Rheum, 2010;37(7), Edson-Heredia, E., Zhu, B., Lefevre, C et al. Prevalence and incidence rates of cardiovascular, autoimmune, and other diseases in patients with psoriatic or psoriatic arthritis: A retrospective study using Clinical Practice Research Datalink. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015;29(5), Gladman, D. D., Ang, M., Su, L еt al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 2009;68(7), Ahlehoff, O., Gislason, G. H., Charlot, M et al. Psoriasis is associated with clinically signifi cant cardiovascular risk: A Danish nationwide cohort study. J Int Med, 2011;270(2), Wu, C. Y., Hu, H. Y., Li, C. P et al. Comorbidity profi les of psoriasis in Taiwan: A latent class analysis. PLoS ONE, 2018;13(2), Shah, K., Paris, M., Mellars, L et al. Real-world burden of comorbidities in US patients with psoriatic arthritis. RMD Open, 2017;3(2), e Gulati AM, Salvesen Ø, Thomsen RS, et al. Change in cardiovascular risk factors in patients who develop psoriatic arthritis: longitudinal data from the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) RMD Open 2018;4:e Wibetoe, G., Ikdahl, E., Rollefstad, S et al. Cardiovascular disease risk profi les in infl ammatory joint disease entities. Arthritis Res Ther, 2017;19(1), Radner H, Lesperance T, Accortt NA, Solomon DH. Incidence and Prevalence of Cardiovascular Risk Factors Among Patients With Rheumatoid Arthritis, Psoriasis, or Psoriatic Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(10): Nissen, C. B., Hørslev-Petersen, K., Primdahl, J. Cardiovascular risk profi les in a hospital-based population of patients with psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: a crosssectional study. Rheum Int, 2017;37(1), Sinnathurai, P., Buchbinder, R., Hill, C et al. Comorbidity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Int Med J. 2018, 21. Horreau, C., Pouplard, C., Brenaut, E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013;27(SUPPL.3), Egeberg, A., Thyssen, J. P., Jensen, P et al. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: A nationwide cohort study. Acta Derm Venereol, 2017;97(7), Van Raemdonck, K., Umar, S., Szekanecz, Z et al. Impact of obesity on autoimmune arthritis and its cardiovascular complications. Autoimm Rev, 2018;17(8), Versini M, Jeandel PY, Rosenthal E, Shoenfeld Y. Obesity in autoimmune diseases: not a passive bystander. Autoimmun Rev. 2014;13(9): Ena P, Madeddu P, Glorioso N et al. High prevalence of cardiovascular diseases and enhanced activity of the renin-angiotensin system in psoriatic patients. Acta Cardiol. 1985;40(2): Das UN. Is angiotensin-ii an endogenous pro-infl ammatory molecule? Med Sci Monit. 2005;11(5):RA Yvan-Charvet L, Quignard-Boulangé A. Role of adipose tissue renin-angiotensin system in metabolic and infl ammatory diseases associated with obesity. Kidney Int Jan;79(2): Al Johani, R., Polachek, A., Ye, J. Y et al. Characteristic and outcome of psoriatic arthritis patients with hyperuricemia. J Rheumat, 2018;45(2), Kuwabara, M. Hyperuricemia, Cardiovascular Disease, and Hypertension. Pulse, 2016;3(3-4), Eisen AZ, Seegmiller JE. Uric acid metabolism in psoriasis. J Clin Invest. 1961;40(8 Pt 1-2): Billiet L, Doaty S, Katz JD, Velasquez MT. Review of Hyperuricemia as New Marker for Metabolic Syndrome, ISRN Rheumatology, 2014;2014, ID , Tsuruta, N., Imafuku, S., & Narisawa, Y. Hyperuricemia is an independent risk factor for psoriatic arthritis in psoriatic patients. J Dermatol, 2017;44(12), Zhen, H., & Gui, F. The role of hyperuricemia on vascular endothelium dysfunction. Biomedical Reports, 2017; Arida, A., Protogerou, A. D., Kitas, G. D., Sfi kakis, P. P. Systemic infl ammatory response and atherosclerosis: The paradigm of chronic infl ammatory rheumatic diseases. Int J Molecul Sci, 2018;19(7), Taleb, S., & Tedgui, A. IL-17 in atherosclerosis: the good and the bad. Cardiovascular Res, 2018;114(1), Garg N, Krishan P, Syngle A. Atherosclerosis in Psoriatic Arthritis: A Multiparametric Analysis Using Imaging Technique and Laboratory Markers of Infl ammation and Vascular Function. Int J Angiol. 2016;25(4): Szentpetery A, Healy GM, Brady D et al. Higher Coronary Plaque Burden in Psoriatic Arthritis Is Independent of Metabolic Syndrome and Associated With Underlying Disease Severity. Arthritis Rheum Mar;70(3): Di Minno MN, Ambrosino P, Lupoli R et al. Cardiovascular risk markers in patients with psoriatic arthritis: A meta-analysis of literature studies. Ann Med. 2015;47(4):

42 42 А. К. Ангелов, А. Копчев, Ц. Георгиев и др. A. K. Angelov, A. Kopchev, T. Georgiev et al. 39. Gonzalez-Juanatey, C., Llorca, J., Miranda-Filloy, J. A et al. Endothelial dysfunction in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Arthritis Care and Research, 2007;57(2), Apraş Bilgen, Ş. Assessment of subclinical atherosclerosis in psoriatic arthritis patients without clinically overt cardiovascular disease or traditional atherosclerosis risk factors. Turk Kardiyoloji Dernegi Arsivi-Archives of the Turkish Society of Cardiology, 2018;46(5), Kimhi O, Caspi D, Bornstein NM et al. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum Feb;36(4): Shang, Q., Tam, L.-S., Sanderson, J. E et al. Increase in ventricular-arterial stiffness in patients with psoriatic arthritis. Rheum, 2012;51(12), Souza, C. S., de Castro, C. C. S., Carneiro, F. R. O et al. Metabolic syndrome and psoriatic arthritis among patients with psoriasis vulgaris: Quality of life and prevalence. J Dermatol, 2018;46(1): Temple NJ. Fat, Sugar, Whole Grains and Heart Disease: 50 Years of Confusion. Nutrients Jan 4;10(1). pii: E39. doi: /nu Review. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Ma, Y., Chiriboga, D. E., Olendzki, B. C., Hebert, J. R. Association between Carbohydrate Intake and Serum Lipids, J Am Coll Nutr, 2007;25(2), Reitsma, Sietze. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Eur J Physiol, 2007;454(3): Dogné, S., Flamion, B., Caron, N. Endothelial Glycocalyx as a Shield Against Diabetic Vascular Complication: Involvement of Hyaluronan and Hyaluronidases. Arterioscler, Thromb Vasc Biol, 2018;38(7), Chappell D, Hofmann-Kiefer K, Jacob M et al. TNF-alpha induced shedding of the endothelial glycocalyx is prevented by hydrocortisone and antithrombin. Basic Res Cardiol. 2009;104(1): Devaraj S, Yun JM, Adamson G et al. C-reactive protein impairs the endothelial glycocalyx resulting in endothelial dysfunction. Cardiovasc Res. 2009;84(3): Zeng Y. Endothelial Glycocalyx: Novel Insight into Atherosclerosis. J Biomed 2017; 2: Nieuwdorp, M., Haeften, T. W. Van, Gouverneur, M. C. L. G et al. Loss of Endothelial Glycocalyx During Acute Hyperglycemia Coincides With Endothelial Dysfunction and Coagulation Activation In Vivo. Diabetes, 2006;55(February), Lipowsky HH. Protease Activity and the Role of the Endothelial Glycocalyx in Infl ammation. Drug Discov Today Dis Models Spring;8(1): Olivieri, I., Padula, A., D Angelo, S., & Scarpa, R. (2008). Role of trauma in psoriatic arthritis. Journal of Rheumatology, 35(11), Bansal SS, Ismahil MA, Goel M et al. Dysfunctional and Proinfl ammatory Regulatory T-Lymphocytes Are Essential for Adverse Cardiac Remodeling in Ischemic Cardiomyopathy. Circulation ;139(2): Cantatore F P, Maruotti N, Corrado A, Ribatti D. Angiogenesis Dysregulation in Psoriatic Arthritis: Molecular Mechanisms, BioMed Research International, 2017, Article ID , 6 pages, Bedoya SK, Lam B, Lau K, Larkin J. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin Dev Immunol. 2013;2013: Caiazzo, G., Fabbrocini, G., Di Caprio, R et al. Psoriasis, cardiovascular events, and biologics: Lights and shadows. Frontiers in Immunology, 2018;9(AUG). 58. Soler DC, McCormick TS. The dark side of regulatory T cells in psoriasis. J Invest Dermatol. 2011;131(9): Ezeonyeji A, Baldwin H, Vukmanovic-Stejic M, Ehrenstein MR. CD4 T-Cell Dysregulation in Psoriatic Arthritis Reveals a Regulatory Role for IL-22. Front Immunol. 2017;8:1403. Published 2017 Oct Cicha, I., & Urschel, K. TNF-α in the cardiovascular system: from physiology to therapy. International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research, 2015;7, Buckley, L. F., Abbate, A. Interleukin-1 blockade in cardiovascular diseases: A clinical update. Eur Heart J, 2018;39(22), Ogata A, Kumanogoh A, Tanaka T. Pathological role of interleukin-6 in psoriatic arthritis. Arthritis. 2012;2012: Sproston NR, Ashworth JJ. Role of C-Reactive Protein at Sites of Inflammation and Infection. Front Immunol. 2018;9:754. Published 2018 Apr 13. doi: /fi mmu Cozlea DL, Farcas DM, Nagy A, et al. The impact of C reactive protein on global cardiovascular risk on patients with coronary artery disease. Curr Health Sci J. 2013;39(4): Zhou, W., Chen, C., Chen, Z et al. NLRP3: A novel mediator in cardiovascular disease. J Immun Res, 2018; doi.org/ /2018/ Su F, Xia Y, Huang M et al. Expression of NLPR3 in Psoriasis Is Associated with Enhancement of Interleukin-1β and Caspase-1. Med Sci Monit. 2018;24: Published 2018 Nov 5. doi: /msm Kopchev, A., Monov, S., Kyurkchiev, D et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF), cartilage oligomeric protein (COMP) and matrix metalloproteinase 3 (MMP-3) as serum biomarkers in psoriatic arthritis. Int J Pharm Sci Inv, 2017;6(7), Ramos MA, Kuzuya M, Esaki T et al. Induction of macrophage VEGF in response to oxidized LDL and VEGF accumulation in human atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18(7): PubMed PMID: Mittal B, Mishra A, Srivastava A et al. Matrix metalloproteinases in coronary artery disease. Adv Clin Chem. 2014;64:1-72. Review. PubMed MID: Jensen, P., Wiell, C., Milting, K et al. Plasma YKL-40: A potential biomarker for psoriatic arthritis? J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013;27(7), Rathcke, C. N., Vestergaard, H. YKL-40 - an emerging biomarker in cardiovascular disease and diabetes. Cardiovascular Diabetology, 2009;8, Ogdie, A., Yu, Y., Haynes, K et al. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and

43 Сърдечно-съдови заболявания при пациенти... Cardiovascular disease in patients rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis, 2015;74(2), Ahlehoff, O., Skov, L., Gislason, G et al. Cardiovascular disease event rates in patients with severe psoriasis treated with systemic anti-infl ammatory drugs: A Danish real-world cohort study. J Int Med, 2013;273(2), Lee, J. L., Sinnathurai, P., Buchbinder, R et al. Arthr ResTher, 2018;20(1), Manolis, A. S., Manolis, T. A., Melita, H et al. International Reviews of Immunology Psoriasis and cardiovascular disease: the elusive link. Int Rev Immunol, 2018;20, Agca, R., Heslinga, M., Kneepkens, E. L et al. The Effects of 5-year Etanercept Therapy on Cardiovascular Risk Factors in Patients with Psoriatic Arthritis. J Rheumat, 2017;44(9), Garshick, M., Underberg, J. A. The Use of Primary Prevention Statin Therapy in Those Predisposed to Atherosclerosis. Current Atherosclerosis Reports, 2017,19(12). 78. Thomsen, R. S., Nilsen, T. I. L., Haugeberg, G et al. Effect of high-intensity interval training on cardiovascular disease risk factors and body composition in psoriatic arthritis: A randomised controlled trial. RMD Open, 2018; 4(2), Agca, R., Heslinga, S. C., Rollefstad, S et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of infl ammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis, 2016;76(1), Koolaee, R. M., Takeshita, J., Ogdie, A. Epidemiology and Natural History of Psoriatic Arthritis: an UpdateWhat Dermatologists Need to Know. Current Dermatology Reports, 2013;2(1), Johnsson, H., McInnes, I. B., Sattar, N. Cardiovascular and metabolic risks in psoriasis and psoriatic arthritis: pragmatic clinical management based on available evidence. Ann Rheum Dis, 2012;71(4), Kim H, Yang DH, Park Y et al. Incremental prognostic value of C-reactive protein and N-terminal prob-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome. Circ J. 2006;70(11): Breunig, M., Kleinert, S., Lehmann, S et al. Simple screening tools predict death and cardiovascular events in patients with rheumatic disease. Scandinavian J Rheum, 2018;47(2), Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Д-р Александър К. Ангелов тел.: е-mail: alexkangelov@gmail.com Correspondence address: Alexander K. Angelov, MD tel.: е-mail: alexkangelov@gmail.com

44 44 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ CASE REPORTS КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА СКЛЕРОДЕРМА-ПОДОБЕН СИНДРОМ ПРИ ХРОНИЧНА РЕАКЦИЯ НА ПРИСАДКАТА СРЕЩУ ПРИЕМАТЕЛЯ И. Първова 1, В. Танева 2, Е. Иванова-Тодорова 3, Д. Кюркчиев 3, Зл. Коларов 1, Е. Христов 4 1 Клиника по ревматолгия, Катедра Вътрешни болести, Медицински университет София 2 Клиника по хематология, Катедра Вътрешни болести, Медицински университет София 3 Лаборатория по клинична имунология, УМБАЛ Св. Иван Рилски София 4 Факултет по химия и фармация, СУ Св. Климент Охридски София A CLINICAL CASE OF A PATIENT WITH SCLERODERMA-LIKE SYNDROME IN CHRONIC GRAFT-VERSUS HOST DISEASE I. Parvova 1, V. Taneva 2, E. Ivanova-Todorova 3, D. Kyurkchiev 3, Zl. Kolarov 1, E. Hristov 4 1 Clinic of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Medical University Sofi a 2 Clinic of Haemathology, Department of Internal Medicine, Medical University Sofi a 3 Clinical Immunology Laboratory, University Multiprofi le Hospital for Active Treatment Sv. Ivan Rilski Sofi a 4 Faculty of Chemistry and Pharmacy, Sofi a University Sv. Kliment Ohridski Sofi a Резюме. Хронична реакция на присадката срещу приемателя се наблюдава около първите 100 дни след алогенна хемопоетична стволова трансплантация и може да засегне всички тъкани и органи (в 80% от случаите се засяга кожата). Съществуват някои клинични съответствия между хронична реакция на присадката срещу приемателя и определени автоимунни заболявания като системна склеродермия, синдром на Сьогрен, автоимунни хепатити. Представяме случай на 54-годишен мъж с изразени дифузни, склеродерма-подобни кожни промени, появили се около година и половина след алогенна костномозъчна трансплантация от неродствен донор във връзка с бластна трансформация на хронична миеломоноцитна левкоза тип 2. Пациентът е лекуван в клиника по хематология с кортикостероиди локално и системно, 10 фотофорези, Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolate mofetil, Imatinib. Прието е, че се касае за хронична реакция на присадката срещу приемателя, резистентна на лечение с кортикостероиди, и е назначен Methotrexate 25 mg/седмично през месец общо 8 апликации, без съществено повлияване на склеродерма-подобните промени по тялото и крайниците. В диференциалнодиагностичен план остава открит въпросът дали не се касае за паранеопластична системна склеродермия автоимунни феномени, съпровождащи злокачествено заболяване и често предхождащи го с месеци. Ключови думи: хронична реакция на присадката срещу приемателя, алогенна хемопоетична стволова трансплантация, склеродерма-подобен синдром Abstract. Chronic graft versus host disease is observed within the fi rst 100 days following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation and can affect all tissues and organs (in 80% of the cases, it affects the skin). There are some clinical correspondences between chronic graft versus host disease and certain autoimmune diseases, such as systemic scleroderma, Sjogren s syndrome, autoimmune hepatitis. We present a case of a 54-year-old man with manifested diffuse, scleroderma-like skin changes, which occurred about a year and a half after allogenic bone marrow transplantation from an unrelated donor due to a blast transformation of chronic myelomonocytic leucosis type 2. The patient was treated in a haematology clinic with corticosteroids, 10 photophoresis sessions, Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolate mofetil, Imatinib. It has been assumed that this is a case of chronic graft versus host disease resistant to corticosteroids, and Methotrexate 25 mg/weekly every other month was prescribed

45 Клиничен случай на склеродерма-подобен... A clinical case of a patient with scleroderma-like with no signifi cant clinical improvement. In terms of the differential diagnosis, the question remains whether or not this is a case of paraneoplastic systemic scleroderma autoimmune phenomena accompanying malignancy and often preceding it for months. Key words: сhronic graft-versus host disease, allogenic haematopoietic stem cell transplantation, scleroderma-like syndrome В Хронична реакция на присадката срещу приемателя (cgvhd) е най-значимото усложнение при пациенти след алогенна хемопоетична стволова трансплантация (HSCT) [1]. Най-честите прояви на cgvhd включват кожни, чернодробни, орални, очни промени и инфекции. Кожните изменения могат да бъдат под формата на лихен планус или склеродерма-подобни окръглени и твърди лезии, които се появяват в началото по долните крайници [2-3]. Възможно е обаче генерализирано кожно ангажиране, наподобяващо системна склеродермия (SSc) с дифузна кожна склероза [4]. След провеждане на HSCT се наблюдават различни автоантитела: антинуклеарни (ANA), антимитохондриални (AMA), антигладкомускулни (ASMA), антикардиолипинови (ACLA), антимикрозомални (LKM), анти-dna, антинеутрофилноцитоплазмени (ANCA), антитиреоидни антитела. Патогенетичният механизъм на възникването на тези автоантитела все още е малко известен, тъй като Т-клетъчният и В-клетъчният имунен отговор са потиснати за дълго време [5]. SSc е хронично системно заболяване, при което се наблюдава синтез на автоантитела, възпаление, функционални и структурни промени в малките съдове, прогресивна кожна и висцерална склероза [6]. К Мъж на 54 г. постъпи за трети път в Клиниката по ревматология по повод мускулна слабост, затруднени движения, уплътняване на кожата на крайниците и тялото, трофични язви по подбедриците. Като придружаващи заболявания съобщи за артериална хипертония, латентна хепатит В инфекция, за която от 3 г. приема Lamivudine 100 mg/d. Имаше установена алергия към Penicillin. През декември 2011 г. за първи път болният е приет в Клиниката по ревматология по повод силни болки в колената, гърба и рамената, температура до 38.7 С, оток на ляво, след което и на дясно коляно и глезените, сутрешна скованост I Chronic graft-versus host disease (GVHD) is the most signifi cant complication in patients with allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) [1]. The most common manifestations of chronic GVHD include cutaneous, hepatic, oral, and ocular changes and infections. Skin changes may be in the form of lichen planus or sclerodermalike round and hard lesions, which initially appear on the lower limbs [2-3]. However, generalized skin involvement resembling systemic scleroderma (SSc) with diffuse cutaneous sclerosis is also possible [4]. After HSCT, various autoantibodies are observed: anti-nuclear (ANA), anti-mitochondrial (AMA), anti-smooth muscle (ASMA), anti-cardiolipin (ACLA), anti-liver-kidney microsomal (LKM), anti- DNA, anti-neutrophil citoplasmatic (ANCA), anti-thyroid antibodies. The pathogenetic mechanism of the onset of these autoantibodies is still poorly understood, since the T-cell and B-cell immune response has been suppressed for a long time [5]. SSc is a chronic systemic disease characterized by autoantibody synthesis, infl ammation, functional and structural changes in the small vessels, and progressive cutaneous and visceral sclerosis [6]. C A 54-year-old man was hospitalized in a rheumatology clinic for the third time due to muscle weakness, difficult movements, thickening of the skin of the extremities and the body, trophic ulcers in the lower legs. As concurrent diseases he reported arterial hypertension and latent hepatitis B infection, for which he had been receiving Lamivudine 100 mg/d for 3 years. The patient was allergic to Penicillin. In December 2011, when he was for the fi rst time in the clinic, he had severe knee, back and shoulder pain, fever up to 38.7 C, edema fi rst on the left and then on the right knee and ankles, morning stiffness

46 46 И. Първова, В. Танева, Е. Иванова-Тодорова и др. I. Parvova, V. Taneva, E. Ivanova-Todorova et al. около 30 минути; клиничният преглед установил: флексионна контрактура на десен лакът, мускулна хипотрофия на долни крайници, ограничена подвижност в тазобедрените стави и във всички отдели на гръбначния стълб. Проведените изследвания показали: гранични anti-chlamidia trachomatis IgA, скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ) 20 mm/h, С-реактивен протеин 277 mg/l, хемоглобин 80 g/l, серумно желязо 6.2 micromol/l, тотален желязо-свързващ капацитет 40 micromol/l. Чрез сцинтиграфия на кости е установен повишен минерален метаболизъм в тазобедрени, сакроилиачни стави, С7-Тh10, коленни, глезенни и метатарзални кости. Прието е, че се касае за реактивен артрит. Предложено е лечение със Сулфасалазин 2,0 g/daily и NSAIDs без терапевтичен ефект. Пациентът е насочен към клиника по хематология, където е диагностицирана хронична миеломоноцитна левкоза тип 2 с трансформация в остра миелолевкоза, във връзка с която е започнато лечение с Hydroxycarbamide, консолидиращо лечение с Ciclophosphamide и облъчване на цялото тяло. През май 2012 г. е извършена алогенна костномозъчна трансплантация от неродствен донор със светъл период от година и половина. Проведено е имуносупресивно лечение с Ciclosporin и Methotrexate. Поради персистиращи високи стойности на чернодробните ензими, през юли 2013 г. е направена чернодробна биопсия. Хистологичните данни дават основание да се търси рекурентна, вероятно вирусна инфекция. Част от морфологичните промени отговарят на реакция на отхвърляне на присадката. Предположено е, че наблюдаваната дифузна чернодробна фиброза е възможно да е следствие на токсични промени от цитостатичната и имуносупресивната терапия при болния. Тъй като HBV DNA е била 14 IU/ml, е прието, че има латентна хепатит B-вирусна (HBV) инфекция и е започнато лечение с Lamivudine. През декември 2012 г. е установена и Epstein-Barr вирусна инфекция (EBV) EBV DNA сор/ml. Офталмологичен преглед през април 2014 г. показал инекция на конюнктивите, силно намалена слъзна секреция и наличие на пенест секрет. През октомври 2014 г. е направена кожна биопсия със заключение, че наблюдаваните промени са морфологично сходна с тези при cgvhd. Няколкократно изследваните хепатитни маркери са били негативни, последно проведените серологични изследвания за вируси от юни 2017 г. намират anti-cmv IgM(+), HSV 11 IgM(+), VZV for about 30 minutes. The clinical examination found fl exion contracture of the right elbow, muscle hypotrophy of the lower limbs, reduced mobility in the hips and in all parts of the spine. The tests showed borderline anti Chlamidia trachomatis IgA, ESR 20 mm/h, CRP 277 mg/l, Hemoglobin 80 g/l, serum iron 6.2 mcmol/l, total iron-binding capacity 40 mcmol/l. Bone scintigraphy found increased mineral metabolism in hip and sacroiliac joints, С7- Тh10 vertebrae, knee, ankle and metatarsal bones. It was assumed that this was a case of reactive arthritis. Sulfasalazin 2.0 g/daily and NSAIDs treatment was proposed but it had no therapeutic effect. The patient was referred to a hematology clinic, where chronic myelomonocytic leucosis type 2 with transformation into acute myeloblast leucosis was diagnosed. Treatment with Hydroxycarbamide, consolidation treatment with Cyclophosphamide and radiation of the whole body were administered. In May 2012, аllogeneic bone marrow transplantation from an unrelated donor with a bright period of a year and a half was carried out. Immunosuppressive treatment with Ciclosporin and Methotrexate was given. Due to the persistent high levels of the liver enzymes, liver biopsy was performed in July Histological data gave reason to seek a recurrent, probably viral infection. Part of the morphological changes suggested graft rejection. It was assumed that the diffuse liver fi brosis may be due to toxic changes as a result of the cytostatic and immunosuppressive therapy. As HBV DNA was 14 IU/ ml, latent hepatitis B virus (HBV) infection was accepted and treatment with Lamivudine started. In December 2012, Epstein-Barr virus infection (EBV) was also found EBV DNA values were 233,500 сорies/ml. An ophthalmic examination in April 2014 established conjunctival hyperemia, severely reduced tear secretion and presence of foamy secretion. In October 2014, the skin biopsy concluded that the changes observed were morphologically similar to those in chronic GVHD. The tests of hepatic markers were conducted several times and were negative. The latest viral serology tests conducted in June showed anti CMV IgM(+), HSV11 IgM(+), VZV IgM(+), VZV IgG(+).

47 Клиничен случай на склеродерма-подобен... A clinical case of a patient with scleroderma-like IgM(+), VZV IgG(+). От декември 2013 г. е регистрирана поликлонална хипергамаглобулинемия с високи свободни вериги kappa и lambda. През 2014 г. пациентът е лекуван за втори път в Клиниката по ревматология, където ултразвуковото изследване на раменни стави показва хронична двустранна тендинопатия на ротаторния маншон и студени ерозии в ентезата на сухожилието на м. супраспинатус вляво. От физикалния преглед при последната хоспитализация установихме: бледорозова, суха, лющеща се, уплътнена кожа по крайниците, гърдите, корема и гърба, с еритемомакулозни и хиперпигментни лезии в областта на тялото, язви по подбедриците една в областта на дясната и две по-малки с крусти в областта на лявата, ливедо по долните крайници. Установихме: намалена респираторна подвижност на гръдния кош; хепатомегалия черният дроб се палпираше на 2 см под ребрената дъга; наличие на флексионни контрактури на лакътните и коленните стави; мекотъканни отоци по глезените с ограничени движения в тибиоталарните стави. Лабораторните изследвания показаха: СУЕ 55 mm/h, тромбоцити 437x109/l, MCV 103 fl, пикочна киселина 429 micromol/l, общ белтък g/l, ASAT 49 U/l, ALAT 61 U/l, C-реактивен протеин 16.7 mg/l, урея 8.2 mmol/l, креатининов клирънс However, polyclonal hypergammaglobulinaemia with high free kappa and lambda chains has been found since December In 2014, the patient was hospitalized in the rheumatology clinic for the second time, where chronic bilateral rotator cuff tendinopathy and cold erosions in the tendon enthesis of left supraspinatus muscle were found. The physical examination during the latest hospitalization revealed: pale pink, dry, peeling and thickened skin of the limbs, chest, abdomen and back with macular erythema and hyperpigmented lesions on the thorax, ulcers on the legs one on the right leg and two smaller ulcers with crusts on the left leg, livedo reticularis on the lower limbs. We found reduced respiratory mobility of the chest; hepatomegaly the liver was palpated at 2 cm below the costal margin; there were also fl exion contractions of the elbow and knee joints; soft-tissue edemas on the ankles with limited movements in the distal tibiotalar joints. Laboratory test results: elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) 55 mm/h, Thrombocytes 437 x 10 9/l, MCV 103 fl, uric acid 429 mcmol/l, total protein g/l, ASAT 49 U/l, ALAT 61 U/l, CRP 16.7 mg/l, borderline urea 8.2 mmol/l, lower creatinine clearance 93 ml/min, Sеrratia Снимка 1. Гръб макуларен еритем и хиперпигментирани лезии Image 1. Back macular erythema and hyperpigmented lesions Снимка 2. Гърди и корем макуларен еритем и хиперпигментирани лезии Image 2. Macular erythema and hyperpigmented lesions on the chest and abdomen

48 48 И. Първова, В. Танева, Е. Иванова-Тодорова и др. I. Parvova, V. Taneva, E. Ivanova-Todorova et al. Снимка 3. Бледорозова, суха, лющеща се и удебелена кожа на ръцете Image 3. Pale pink, dry, peeling and thickened skin of the hands Снимка 4. Язви на подбедриците двустранно, покрити с крусти Image 4. Ulcers on the legs one on the right leg and two smaller ulcers with crusts on the left leg 93 ml/min, при микробиологично изследване на урина се изолира Sеrratia marcescens , протеинурия 0.82 g/24 h. При имуноелектрофореза на серумни имуноглобулини се установиха: kappa free light chains (FLC) mg/l ( ), lambda FLC mg/l ( ), ratio 3.68 ( ); kappa FLC в урината mg/l ( ), lambda FLC 6.79 mg/l (< 4.99). Серумното ниво на β2 микроглобулин бе 5.1 mg/l ( ). Имунологични изследвания: с оглед многофакторната клинична картина при пациента с преобладаване на мускулна слабост и кожни симптоми бяха направени следните изследвания Antinuclear antibodies (ANA) by Indirect immunofluorescence (IIF), Anti-neutrophilic cytoplasm antibodies (ANCA) by IIF, immunoblot analysis for detection of human autoantibodies of the IgG class to nuclear and systemic sclerosis antigens: nrnp/sm, Sm, ssa, ssb, Ro-52, Scl-70, PM-Scl, PM-Scl 100, PM-Scl 75, RP 11, RP 155, Ku, PDGFR, Jo-1, Cenp- A, Cenp-B, Fibrillarin, NOR 90, Th/To, PCNA, dsdna, Nucleosomes, Histones, Rib-P, DFS-70, AMA-M2. По повод основната диагноза и данните за съпътстваща инфекция изследвахме криоглобулини, C3 и С4 фракциите на комплемента и имуноблот анализ за откриване на човешки антитела, свързани с паранеопластични неврологични синдроми. Автоантителата от клас IgG са от 12 различни антитела: Amphiphysin, CV2, Ma2/Ta, Ri, Yo, Hu, Rec, SOX1, Titin, Znc4, GAD65, Tr. Резултатите показаха висок титър на антинуклеарните антитела > 1:1280 (< 1:160), като marcescens isolated in microbiology urine test, proteinuria 0.82 g/24 h. Immune electrophoresis of serum immunoglobulins found: kappa free light chains (FLC) mg/l ( ), lambda FLC mg/l ( ), ratio 3.68 ( ); kappa FLC in urine mg/l ( ), lambda FLC 6.79 mg/l (< 4.99). The serum β-2 microglobulin level was 5.1 mg/l ( ). In view of the multifactorial clinical condition of the patient, with predominance of muscle weakness and skin symptoms, the following immunological test were conducted: Antinuclear antibodies (ANA) by Indirect immunofl uorescence (IIF), Antineutrophilic cytoplasm antibodies (ANCA) by IIF, immunoblot analysis for detection of human autoantibodies of the IgG class to nuclear and systemic sclerosis antigens: nrnp/sm, Sm, ssa, ssb, Ro-52, Scl-70, PM-Scl, PM-Scl 100, PM-Scl 75, RP 11, RP 155, Ku, PDGFR, Jo-1, Cenp-A, Cenp-B, Fibrillarin, NOR 90, Th/To, PCNA, dsdna, Nucleosomes, Histones, Rib-P, DFS-70, AMA-M2. We also tested cryoglobulins, C3 and C4 fractions of the complement and immunoblot analysis for detection of human autoantibodies associated with paraneoplastic neurological syndromes. These autoantibodies of the IgG class are against 12 different antigens: Amphiphysin, CV2, Ma2/Ta, Ri, Yo, Hu, Rec, SOX1, Titin, Znc4, GAD65, Tr. The results showed high-titer antinuclear antibodies > 1:1280 (< 1:160), with a mixed type of

49 Клиничен случай на склеродерма-подобен... A clinical case of a patient with scleroderma-like беше наблюдаван смесен тип имунофлуоресцентен образ според International Consensus on ANA Pattern (ICAP), включващ: AC-3, AC-8, AC-14, AC- 21. При разреждане на серума в титър 1:80 (фиг. 1) се виждат ясноразграничими, дифузно оцветени ядърцови структури в интерфазните ядра на НЕр-2 клетките, характерен образ за АС-8 хомогенно нуклеоларно светене (anti-pm/scl-100). Едновременно с това се открояват ярки, фини точки в интерфазните ядра и дележните форми на клетките, насочващи към АС-3 (центромерен) тип светене. Цитоплазмата на интерфазните клетки е с мрежовидно флуоресцентно светене, образ, типичен за АС-21 (антимитохондриални антитела АМА-М2). При този нисък титър на разреждане на серума не може добре да се разпознае плеоморфният характер на АС-14 (CENP-F), като за наличието му подсказват единствено слабовидимите нишки на делителното вретено. При разреждане на серума в титър 1:320 (фиг. 2) се избистря характерната картина на плеоморфното светене на anti-cenp-f. Наблюдават се различни по интензивност на светене групи от клетки, в зависимост от фазата на клетъчния цикъл. Клетките в метафаза показват характерен за АС-14 (anti-cenp-f) изглед. Миксоплазмата на митотичните клетки е дифузно оцветена. immunofl uorescence image, according to the International Consensus on ANA Pattern (ICAP), including: AC-3, AC-8, AC-14, AC-21. Serum dilution in titre of 1:80 (Fig. 1) revealed clearly visible and diffusely stained nuclear structures in the interphase nuclei of the НЕр-2 cells, which is a typical image of AC-8 homogeneous nucleolar illumination (anti-pm/scl-100). At the same time, there were bright, fi ne dots in the interphase nuclei and dividing cell forms, which suggested AC-3 (centromere) type of illumination. The cytoplasm of the interphase cells had network-fl uorescent illumination, which is an image typical of АС-21 (Anti-mitochondrial antibodies АМА-М2). With this low titre of serum dilution, the pleomorphic nature of AC-14 (CENP-F) cannot be well recognized, and its presence is suggested only by the slightly visible fi bers of the cell division spindle. Serum dilution in titre of 1:320 (Fig. 2) demonstrated pleomorphic illumination of anti-cenp-f. Groups of cells of different illumination intensity were observed, depending on the cell cycle phase. The cells in metaphase had an image typical of АС-14 (anti-cenp-f). The mitotic cell myxoplasm was diffusely stained. Фиг. 1. IIF на Hep-2 клетки, 40х увеличение. Разреждане на серума 1:80 Fig. 1. IIF of Hep-2 cells, 40х magnification. Serum dilution 1:80

50 50 И. Първова, В. Танева, Е. Иванова-Тодорова и др. I. Parvova, V. Taneva, E. Ivanova-Todorova et al. Фиг. 2. IIF на Hep-2 клетки, 40х увеличение. Разреждане на серума 1:320 Fig. 2. IIF of Hep-2 cells, 40х magnification. Serum dilution 1:320 Чрез имуноблот метод се доказаха следните специфични автоантитела срещу: CENP A 37 SI (< 5), CENP B 60 SI (< 5), PM/Scl SI (< 5), NOR90 6 SI (< 5), AMA-M2 82 SI (< 5). Всички останали имунологични показатели бяха отрицателни. От язва на дясната подбедрица се изолира Sеrratia marcescens, като в подкрепа за наличието на възпалителен процес е и повишената С3 фракция на комплемента. При рентгенография на бели дробове и сърце се установиха финоивицести фиброзни сенки перихилерно вляво, суспекция за пръстеновидна фиброзна сянка ретрокардиално от същата страна и данни за инкапсулат в десния косто-диафрагмален синус. Изследвахме също: DLCO 40%, VC 48%, FEV 1 49%, а FEV1/ FVC бе 102%. Капиляроскопия показа блед фон на зрителното поле, подредени капиляри, на брой, дистонни, множество, дилатирани венуларна част A-V преход, тирбушоновидни, нагънати и аневризми 0-2 броя. Кръвоток нормален, забавен, ускорен, както и перикапилярен оток (++). При ултразвуковото изследване на стави се установи малък хидропс в тибиоталарната и талонавикуларната става без Power doppler PD (+) сигнал вдясно, леко изразен мекотъканен оток, а вляво умерен излив в тибиоталарната и малък в талонавикуларната става без PD (+) сигнал. The immunoblot method proved the following specifi c autoantibodies against: CENP A 37 SI (< 5), CENP B 60 SI (< 5), PM/Scl SI (< 5), NOR90 6 SI (< 5), AMA-M2 82 SI (< 5). All the other immunological markers were negative. Sеrratia marcescens was isolated from the ulcer on the left lower leg. The infl ammation process was also evidenced by the elevated С3 fraction of the complement. The X-ray of lungs and heart showed fi nelystriped fi brous shadows around the hilus of the left lung, suspected ring-shaped fi brous shadow retrocardially on the same side and encapsulation in the right costodiaphragmatic sinus. We also tested: DLCO 40%, VC 48%, FEV 1 49%. FEV1/ FVC was 102%. Capillaroscopy revealed pale background, arranged capillaries, dystonic, multiple, dilated venular part, arteriovenous transit, corkscrewshaped, folded aneurysms 0-2 pieces. Normal, slow, accelerated blood fl ow, as well as pericapillary edema (++). Joint ultrasonography showed small hydrops in the distal tibiotalar and talonavicular joints with no Power Doppler PD (+) signal on the right, slightly pronounced soft-tissue edema and moderate effusion in the tibiotalar joint and a small one in the talonavicular joint with no PD (+) signal on the left.