РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 4/2018 Vol. XXVI, 4/ ОБЗОРИ REVIEWS АНТИ-TNF ТЕРАПИЯ ПРИ РЕВМАТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЩИ ПРОЦЕСИ

Препис

1 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 4/2018 Vol. XXVI, 4/ ОБЗОРИ REVIEWS АНТИ-TNF ТЕРАПИЯ ПРИ РЕВМАТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЩИ ПРОЦЕСИ КРАТЪК ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР Б. Пенев Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Ив. Рилски София ANTI-TNF THERAPY IN RHEUMATIC DISEASES AND DEMYELINATING PROCESSES A SHORT LITERATURE REVIEW B. Penev Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Ivan Rilski Sofi a, Bulgaria Резюме. Инхибиторите на TNF-алфа, заедно със значителната си терапевтична мощ, притежават редица странични ефекти, между които неврологичните остават проблематични. В научните среди продължава дебатът относно възможна причинна връзка между анти-tnf-алфа медикаментите и демиелинизиращите процеси. В обзора се прави критичен прочит на данните, като се разглеждат биологичните основи на връзката между TNF и процесите на (де)миелинизация, две широкомащабни проучвания, един системен литературен обзор и едно по-малко проспективно проучване с добър дизайн. Ключови думи: анти-tnf терапия, ревматични заболявания, демиелинизиращи процеси Abstract. TNF inhibitors, even though being a powerful therapeutic tool, have their serious adverse effects, among which those involving the nervous system have raised a serious concern. A great debate about a possible causality link between TNF-antagonists and demyelinating diseases is still ongoing. This article attempts to critically review available data, starting from data on the biology of TNF and (de)myelination, and taking a closer look on two large studies, a systematic review and a smaller well-designed prospective study. Key words: anti-tnf therapy, rheumatic diseases, demyelinating processes СЪСТОЯНИЕ НА ПРОБЛЕМА През последните години, с разработването на биологичните болестопроменящи антиревматични медикаменти (БПАРМ), лечението на възпалителните ставни заболявания претърпява значим прогрес. С антагонистите на TNF-α се показват значимо по-добри резултати спрямо традиционните БПАРМ при лечението на ревматоиден артрит и спондилартропатии, като се повлияват клиничните симптоми и се предотвратяват или се забавят структурните промени [1-8]. С разширяване на употребата на антагонисти на TNF-α (аtnf-α) през последните десетилетия се описват редица странични ефекти [10-13], THE PROBLEM Nowadays with the development of biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) the treatment of infl ammatory joint diseases has undergone a signifi cant progress. Among them TNFαlfa antagonists show signifi cantly better results than traditional DMARDs in the treatment of rheumatoid arthritis and spondyloarthropathies by affecting clinical symptoms and preventing or delaying structural changes [1-8]. With the extended use of TNF-αlfa antagonists (atnf-α) over the last decades, a number of side effects has been described [10-13], including neu-

2 30 Б. Пенев B. Penev между които и неврологични [14-21]. В тази група особено място заемат демиелинизиращите заболявания (ДЗ), най-вече поради своята тежест и потенциална необратимост, макар и честотата им да не е голяма. Налице е връзка между динамиката на протичане на демиелинизиращите заболявания и аtnf-α. През 1988 г. in vitro опити върху култури от нервни клетки показват, че TNF-α може да предизвика набъбване на миелиновата обвивка на аксоните, както и реактивна глиоза промени, сходни с тези при ДЗ [22, 23]. Въз основа на тези данни е предположена in vivo зависимост и при болни с хронична прогресираща множествена склероза (МС) са установени значимо по-високи нива на TNF-α в цереброспиналната течност, сравнено с тези при пациенти със стабилно заболяване или контроли [24]. Експерименти с въвеждане на моноклонални антитела срещу TNF-α в мишки с експериментален автоимунен енцефалит (утвърден модел за МС) дават окуражителни резултати, като възпрепятстват развитието му, вкл. и след преустановяване на терапията [25]. Известно объркване внасят обаче резултатите от по-късно изследване. Хомозиготни мишки, с премахнат ген за TNF-α (knock-out), след имунизиране с гликопротеин, предизвикващ подобно на МС състояние, развиват много по-тежка болест, с изразена демиелинизация в сравнение със здрави контроли. А също TNF-α-knock-out хомозиготи се възстановяват много по-трудно след приложение на демиелинизиращ невротоксин в сравнение с див тип (т.е. хомозиготи по наличие на гена за TNF-α). Оказва се, че са налице два разтворими рецептора за TNF-α TNFR1 и TNFR2, от които вторият има отношение към регулацията на ремиелинизацията, като стимулира пролиферацията на олигодендроцитните прогениторни клетки, необходими за ремиелинизацията [26-28]. Описаните проучвания върху животни, както и натрупаният към края на 90-те год. на ХХ в. положителен опит с аtnf-α в лечението на ревматоидния артрит и болестта на Crohn дават основание да се започнат опити с неутрализация на TNF-α при болни с MS. При открито проучване с инфликсимаб върху болни с тежко протичаща MS обаче клинично не се постига нито подобрение, нито влошаване, но се наблюдава увеличаване на лезиите в мозъка на ЯМР, както и повишаване на левкоцитите и IgG в цереброспиналната течност [29]. С препарата ленерцепт (рекомбинантен разтворим TNFR1 фузионен протеин), въпреки убедителния ефект върху мишки с експерименrological ones [14-21]. Demyelinating diseases (DD) constitute a special focus, mainly because of their severity and potential irreversibility even though their incidence is not very high. On the other hand, there is a link between the dynamics of the course of demyelinating diseases and αtnf-α. In 1988, in vitro experiments on nerve cell cultures showed that TNF-α can induce a swelling of myelin sheaths of axons, as well as reactive gliosis, changes similar to those seen in DD [22, 23]. Based on these data, in vivo dependence was suggested, and signifi cantly higher levels of TNF-α in cerebrospinal fl uid were found in patients with chronic progressive multiple sclerosis (MS) compared to patients with stable disease or controls [24]. Experiments with the introduction of monoclonal antibodies to TNF-α in experimental autoimmune encephalitis mice (validated MS model) give encouraging results by inhibiting the development of the latter, lasting even for some time after discontinuation of therapy [25]. Some confusion, however, bring the results of a later study. Homozygous mice with a knock-out gene after TNF-α, after being immunized with a glycoprotein producing an MS-like condition, develop a much more severe disease with marked demyelination compared to healthy controls. Also, TNFα-knock-out homozygotes are much more diffi cult to recover after administration of demyelinating neurotoxin compared to wild-type (i.e., homozygotes for the presence of the TNF-α gene). Consequently, the existence of two soluble receptors for TNF-α was discovered: TNFR1 and TNFR2, with the latter being related to regulation of remission and appearing to stimulate the proliferation of oligodendrocyte progenitor cells necessary for remyelination [26-28]. The animal studies described, as well as the positive experience with αtnf-α in the treatment of rheumatoid arthritis and Crohn s disease at the end of the 1990s, warranted trials of TNF-α neutralization in patients with MS. However, in an openlabel infl iximab study in MS patients with severely progressive MS, neither improvement nor deterioration was clinically achieved, but an increase in brain lesions was observed, as well as an increase in leukocytes and IgG in cerebrospinal fl uid [29]. With lenercept (recombinant soluble TNFR1 fusion protein), despite the convincing effect on mice with

3 Анти-TNF терапия при ревматични заболявания... Anti-TNF therapy in rheumatic diseases тален автоимунен енцефалит, при болни с хронично рецидивираща или вторично прогресивна MS дори се постига зачестяване на пристъпите и проучването е прекратено [30]. experimental autoimmune encephalitis, patients with chronic recurrent or secondary progressive MS suffered more frequent seizures and the study was discontinued [30]. ДЕМИЕЛИНИЗИРАЩИ ПРОЦЕСИ От многобройните проучвания, единични съобщения и публикации се откриват няколко синдрома на демиелинизация, развиващи се в хода на лечение с аtnf-α: оптичен неврит, синдром на Guillen- Barre, трансверзален миелит и хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. Оптичният неврит (ОН) е възпалително ДЗ, проявяващо се обикновено със загуба на зрението, най-често едностранно, най-често под формата на централен скотом. Често са налице и болка, нарушена зенична реакция. В 2/3 от случаите при прилаганата терапия, невритът е ретробулбарен (т.е. липсва папилит при фундоскопия). Лезиите, видими на ЯМР, варират от 25 до 75%. ОН е предимно клинична диагноза [31]. Значимостта на ОН следва от факта, че това е първа проява на MS в около 20% от случаите, както и че може да се яви във всеки момент от това заболяване. Синдромът на Guillen-Barre (GBS) е имуномедиирана демиелинизация на нервните коренчета и периферните нерви. Най-често се проявява с остра пареза след инфекция. Типичната картина е на прогресивна симетрична асцендираща мускулна слабост, съпроводена със сухожилна арефлексия. GBS се среща в няколко варианта остра възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия (AIDP), остра моторна аксонална НП (AMAN), остра сензо-моторна аксонална НП (AMSAN), синдром на Miller-Fisher и др. Последният е комбинация от офталмоплегия с атаксия и арефлексия. AIDP и MFS се срещат в хода на терапия с аtnf-α. Трансверзалният миелит (ТМ) е остра сегментна увреда на гръбначния мозък с възпалителна генеза; заболяемостта е около 1-5 на 1 млн. случая годишно [32]. Засягат се обикновено един или два сегмента, като симптомите се развиват за часове, най-често слабост и сетивни нарушения от няколко типа под нивото на засегнатия сегмент. Могат да се развият гръбна и радикулерна болка, тазоворезервоарни нарушения. Хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP) обичайно засяга по-възрастни, протича прогресивно, а при по-млади има хронично рецидивиращ ход. Най-често моторните симптоми превалират над сетивните; типични DEMYELINATION PROCESSES According to multiple reviews, case reports and various publications, several demyelinating syndromes occurring in the course of atnf-α have been reported: optic neuritis, Guillen-Barre syndrome, transverse myelitis and chronic infl ammatory demyelinating polyneuropathy. Optical neuritis (ON) is an infl ammatory DD presenting usually with loss of vision, most often unilaterally, most often in the form of a central scotoma. Ocular pain and disturbed pupil reaction are also observed. In 2/3 of the cases present during the atnf-a treatment, neuritis is retrobulbar (i.e. no papillitis seen on fundoscopy). The presence of lesions visible in MRI ranges from 25 to 75%. ON is predominantly a clinical diagnosis [31]. ON is the fi rst manifestation of the MS in about 20% of the cases and may appear at any moment of this disease as well. Guillen-Barre syndrome (GBS) is immune-mediated demyelination of nerve roots and peripheral nerves. It is most often manifested by acute palsy after infection. Typically it presents with a progressive symmetrical ascending muscle weakness with tendon arrefl exia. GBS occurs in different types acute infl ammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy (AMAN), acute sensory motor axonal neuropathy (AMSAN), Miller-Fisher syndrome, and others. The latter is a combination of ophthalmoplegia with ataxia and arreflexia. AIDP and MFS are seen in the course of atnf-α therapy. Transverse myelitis (TM) is acute segmental spinal cord injury with infl ammatory genesis; the incidence rate is about 1-5 per 1 million cases per year [32]. Usually one or two segments are affected, symptoms develop in few hours, incl. weakness and sensory disorders of several types below the level of the affected segment. Back and radicular pain as well as incontinence might occur. Chronic infl ammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) typically affects adults (in a rather progressive manner), whereas in younger patients it takes the course of chronic recurrent disorder. Motor symptoms are more frequent than the sensory; pres-

4 32 Б. Пенев B. Penev са както за дисталната, така и за проксималната слабост заедно. Дълбоката и вибрационната сетивност са засегнати по-често, с асцендентен ход (за разлика от моторната увреда). Натрупаната информация по въпроса за ДЗ, проявени по време на терапия с аtnf-α, е събрана въз основа на клинични случаи (отделни и серии), ретроспективни проучвания и едно проспективно изследване. Предвид необходимостта преди всичко от представяне на статистически данни, в настоящата публикация не са разгледани съобщенията за отделни клинични случаи; те обаче се включват в разгледан системен литературен обзор. Широкомащабни проучвания. Две от тях са особено обхватни тригодишно френско национално проучване и анализ на данни от националния испански регистър за биологична терапия на ревматични заболявания и регистъра за нежелани лекарствени реакции. За периода г. във Франция интернисти и ревматолози са били информирани да подават сигнали за възможни НЛР, засягащи ЦНС или ПНС, възникнали у пациенти след започването на терапия с аtnf-α [33]. При клинични данни, състоянието е верифицирано с ЯМР и (при необходимост) с ЕНМГ и/или изследване на евокирани потенциали, както и с изследване на цереброспинална течност (ЦСТ). Докладваните случаи са оценени по скалата на Naranjo [34] за оценка на НЛР като свързани с лекарството; тази връзка е категоризирана като сигурна ( 9), вероятна (5-8), възможна (1-4) и съмнителна ( 0). Установени са общо 33 случая, обективизирани чрез необходимите горепосочени изследвания. От тях 22 са с ангажиране на ЦНС (главен мозък при 16, ТМ при 4, при 4 комбинация от двете, 3 с чист ОН, 2 с комбинация от ОН и ТМ или енцефалон), а 11 с перифернонервни увреди (CIDP при 9 и GBS при 2). При всички с изключение на един аtnf-α е преустановена. С изключение на 9, останалите са били лекувани за неврологичното страдание най-често с КС (и евент. IFN-γ) при ЦНС ангажиране и IVIg (и евент. КС) при ПНС ангажиране. От пациентите с централни прояви 12 са с пълно отшумяване на симптомите, 8 с частично, а при 2 е налице стабилно заболяване; при проследяване обаче при 5 от повлиялите се симптомите са се възстановили до степен на изпълване на диагностичните критерии за MS. При болните с пеence of both distal and proximal weakness is typical. Deep and vibrational sensation are more often affected in ascendant manner (as opposed to motor damage). КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ, ИЗСЛЕДВАЩИ ПРОБЛЕМА STUDIES The information on DD occurring during atnf-α therapy is collected from case reports (single and series) and different kind of studies. Given the need, above all, for statistical data, this article does not deal reports of individual cases; however, they are included in a systematic review taken into account. Large-scale studies. Two of them seem particularly representative: a three-year French national study and analysis of data from the Spanish National Register of Biological Therapy of Rheumatic Diseases and the Adverse Drug Reaction Register (combined with a systematic review). For the period in France, internists and rheumatologists were informed to report possible AEs affecting CNS or PNS that occurred in patients following initiation of atnf-α [33]. If clinically likely, a case would be verified by MRI and (if necessary) ENMG and/or evoked potential test, as well as CSF examination. The reported cases were evaluated according to the Naranjo score [34] to evaluate the degree of certainty whether an AE is related to a suspected drug; the scoring is categorized as certain ( 9), probable (5-8), possible (1-4) and questionable ( 0). A total of 33 cases have been identified, confirmed by the necessary above-mentioned tests. Among them, 22 affected CNS (cerebrum in 16, TM in 4, in 4 combination of both, in 3 pure ON, in 2 combination of ON and TM or cerebrum) and 11 affected peripheral nerve system (CIDP in 9 and GBS in 2). In all but one, atnf-α was discontinued. All of them except 9 were treated for the neurological disorder - most often with steroids (and possibly IFN-γ) in CNS engagement and IVIg (and steroids) in PNS engagement. In patients with central manifestations 12 had complete resolution of symptoms, 8 had partial improvement and 2 developed stable disease; however, 5 of those who responded to therapy had reoccurrence of the symptoms to the extent that the criteria for MS were met. In patients with peripheral manifestations 2 fully recovered and 6 only partially (in 2 of the patients, however, the symptoms reappeared after IVIg discontinua-

5 Анти-TNF терапия при ревматични заболявания... Anti-TNF therapy in rheumatic diseases риферни прояви 2 от лекуваните са с пълно, а 6 с частично възстановяване (2 от лекуваните обаче възстановяват симптомите при спиране на IVIg единият спонтанно след 12 месеца, а другият при терапевтичен опит с друг аtnf-α). При нелекуваните проявите имат траен характер, с леко подобрение след започване на терапия с Rituximab; при непреустановилия аtnf-α също е налице стабилно заболяване. В обобщение, при повечето пациенти е налице обратно развитие на неврологичните прояви при преустановяване на терапията, но при малка част се стига до разгърнато трайно заболяване (22% от ЦНС-групата развиват MS); при голяма част от изследваните се наблюдава висок брой точки по скалата на Naranjo за обусловеност на увредите от прилагания медикамент: 4-7 точки, а при двама е налице дефинитивен скор 9 т. Авторите на изследването се въздържат да сравняват заболяемостта и болестността от ДЗ сред прицелната група и тези сред общата популация поради 2 причини: първо, тъй като изследването е проведено в периода г., а те разполагат със статистически данни за общия брой лекувани с аtnf-α пациенти само за периода г. (възлизащи приблизително на 20 хил. годишно); и второ, тъй като проучването не претендира да е обхванало всички болни, развили изследваните усложнения. За придобиване на представа за порядъка на честотата на възникване, си позволяваме да изчислим тези две величини сред прицелната група. Така, годишната заболяемост би възлязла на 1,46 на 100 хил. за централнонервното ангажиране и 0,7 на 100 хил. за периферното. За сравнение изчислената годишна заболяемост от MS във Франция е 4-7/100 хил., а тази за CIDP е около 0,15/100 хил. [35, 36]. Друго голямо ретроспективно проучване разглежда данните, извлечени от националния испански регистър за активно дългосрочно проследяване на безопасността при лечение на ревматични заболявания с биологични средства, наречен BIOBADASER. Данните от регистъра са публикувани и обсъдени в публикация заедно с информация от FEDRA (испанска база данни за НЛР на утвърдени медикаменти) и с данни от системен преглед на случаи и серии от случаи от англо- и испаноезичната литература [37]. BIOBADASER обхваща периода г. и обобщава случаи на по-скоро насочено търсени НЛР, докато FEDRA е регистър на спонтанно докладвани реакции за периода г. Систематичният обзор разглежда подробно 65 доклада tion in one spontaneously after 12 months and in the other during a next therapeutic endeavor with another atnf-α). The untreated disorders had a lasting character, with slight improvement after initiation of Rituximab therapy; in the patient who refused to discontinue the atnf-α, the disease continued as stable as well. In summary, in most patients there was a reversal of neurological manifestations when treatment was discontinued, and only a small percentage developed a sustained disease (22% of the CNS group developed MS). According to the Naranjo scale most of the patients showed high scores - between 4-7 points, and for two of them there was a definitive score of 9 points. The study authors refrained from comparing DD incidence and prevalence in general population with the incidence and prevalence in the target population for two reasons: first, the study was conducted in the period but there were statistics about the total number of patients treated with atnf-α only for the period (approximately 20,000 patients per year); and second, because the study did not claim to have covered all the patients who developed the targeted complications. However, in order to gain an idea about the incidence of DD in atnf-a treated, the authors of this review allow themselves at the cost of possible inaccuracy to calculate these values among the target group. Thus, the annual incidence would amount to 1.46 per 100,000 for the CNS involvement and to 0.7 per 100,000 for the PNS involvement. For comparison sake, the estimated annual incidence of MS in France is 4-7/100,000, and that for CIDP is approx. 0.15/100,000 [35, 36]. Another major retrospective study looks at the data extracted from the national Spanish registry for active long-term safety follow-up in treatment of rheumatic diseases with biological agents called BIOBADASER. Data from the registry was published and discussed in a publication, along with information from the FEDRA (Spain s AEs database of approved medicines) and data from a systematic review of cases and case-series from the English and Spanish-language literature [37]. BIOBADAS- ER covers the period and summarizes cases of targeted AEs whereas FEDRA is a spontaneously reported response record for the period The systematic review details 65 reports (out of a total of more than 1,000 in MED- LINE and EMBASE to 2009), including FDA-Registry data specifi cally for GBS and MFS for atnf-α therapy. The results are 48 cases from the literary

6 34 Б. Пенев B. Penev (от общо над 1000 в MEDLINE и EMBASE до 2009 г.), между които има и данни от FDA регистри, специално за GBS и MFS при аtnf-α терапия. Резултатите са 48 случая от литературния обзор, 19 от FEDRA и 14 от BIOBADASER. Около 50% от случаите са с ревматоиден артрит. Правят впечатление няколко факта. Първо, пациентите са по-възрастни (ок г.) от обичайното за спонтанно развиващите се ДЗ (трета декада). Това е характерно и за болни, при които са налице и ревматично, и демиелинизиращо заболяване, но не са лекувани с аtnf-α. Второ, за разлика от пациентите от спонтанно докладвани клинични случаи, при които симптомите на ДЗ се появяват срвително рано след започване на аtnf-α терапия, при тези от регистъра BIOBADASER ДЗ се развиват след много по-дълго време и нерядко след повече от един аtnf-α. Трето, заболяемостта от ДЗ при лекувани с аtnf-α не надвишава очакваната сред общата популация. Проспективно проучване. В периода г. в Гърция 77 пациенти с РА или СпА, подходящи за аtnf-α терапия, са включени в изследване [38]. Изключени са пациенти с АХ, дислипидемия, захарен диабет, предсърдно мъждене и дефицит на вит. В12. Преди започване на терапията, пациентите са подложени на подробен общ и неврологичен преглед, проведени са изследвания на нервната проводимост, както и ЯМР на глава и шия; изследвани са също така и имунологични показатели ANA, ACL, anti-beta2gpi и LA. В хода на проучването описаните изследвания са повторени средно след 18 месеца или по-рано при поява на неврологични оплаквания. При двама от пациентите аtnf-α терапия не е започната поради установени от ЯМР лезии, които могат да се свържат с ДЗ; болните са били напълно асимптомни. 38 от болните получават Infliximab, 19 Adalimumab и 18 Etanercept; за всички това е първи аtnf-α препарат, само при един е преминато от Etanercept на Infliximab поради липса на достатъчен ефект. Трима от изследваните проявяват неврологични симптоми по типа на ДЗ. При първия, 35-годишен мъж с ПсА, на 8. месец от преминаването на Infliximab след Etanercept се развиват затруднения в говора и гълтането, птоза на левия устен ъгъл с данни за периферна пареза на лицевия нерв, както и мравучкане и тръпнене на левия крак с данни за перонеална пареза. Налице са хиперинтензни (Т2) лезии париетално и окципитално, както и единична в миелона; периферна увреда на левия перонеален нерв от ЕМГ; имунологичните показатели са негативни. След преустановяване на терапията и приложение review, 19 from FEDRA and 14 from BIOBADAS- ER. About 50% of cases are in rheumatoid arthritis. Several facts are worth being noticed. First, the patients under consideration are older (about years) than the usual for spontaneously developing DD (third decade). This is also typical for patients with coincidence of rheumatic and demyelinating disease, but not necessarily treated with atnf-α. Second, unlike patients from spontaneously reported cases where the symptoms of DD appear early after the onset of atnf-α therapy, in those from the BIOBADASER register DD develop after a much longer period and often after more than one αtnf-α. Third, the incidence of DD in atnf-α treated did not exceed the estimated incidence among the general population. Prospective study. In , 77 patients with RA or SpA, suitable for atnf-α therapy, were enrolled in Greece [38]. Patients with AH, dyslipidemia, diabetes mellitus, atrial fi brillation, and vitamin B12 defi ciency were excluded. Prior to initiation of therapy, patients underwent detailed general and neurological examination, nerve conduction studies, and head and neck MRI; immunoassays were also performed ANA, ACL, antibeta2gpi and LA. In two of the patients, αtnf-α therapy was not initiated due to MRI lesions suggestive of DD; these patients were completely asymptomatic. Thus, 38 of the patients received Infl iximab, 19 Adalimumab and 18 Etanercept; for all this was the fi rst TNF-α preparation, only one has been switched from Etlenercept to Infliximab due to lack of suffi cient effect. Over the course of the study the investigations described were repeated on average after 18 months or earlier if neurological complaints occurred. Three of the patients examined showed neurological symptoms suggestive of DD. In the fi rst 35-year-old male with PsA, on the 8th month after a switch on Infl iximab after Etanercept, diffi culties in speech and swallowing appeared, as well as peripheral facial nerve palsy, and tingling and throbbing of the left leg. There were hyperintense (T2) lesions parietally and occipitally, as well as isolated ones in the spinal cord; peripheral lesion of the left peroneal nerve of the EMG; immunological parameters are negative. After discontinuation of therapy and pulse steroid therapy for two months, full recovery was achieved. The second patient was a 45-yearold woman with RA, who presented with optic neuritis on the 6th month reduced visual acuity of

7 Анти-TNF терапия при ревматични заболявания... Anti-TNF therapy in rheumatic diseases на пулс-терапия с КС за два месеца се постига пълно възстановяване. Вторият пациент е 45-годишна жена с РА, която на 6. месец развива очен неврит десностранно намаление на зрителната острота и болки при движение на очния булб, без данни за увреда на ретинните съдове или находка от ЯМР; негативни имунологични показатели. Два месеца след преустановяване на Adalimumab оплакванията изчезват, но поради активност на основното заболяване болната се съгласява да се направи повторен опит със същия медикамент, което предизвиква очен неврит на другото око след 2 апликации (при отново негативен ЯМР). Медикаментът е спрян окончателно, а пълно възстановяване се постига след 2 месеца. В третия случай се касае за жена на 50 г. с АС и болест на Крон, на лечение с Infliximab. На 25. месец от началото се появяват мравучкане и тръпнене под коленете с намалени сухожилни рефлекси. ЯМР е негативен, а от ЕМГ се регистрира намалена проводимост по сетивните влакна на долните крайници. Терапията е преустановена и болната е лекувана 3 месеца с gabapentin с частично подобрение. След това се прави повторен терапевтичен опит с Infliximab, но симптомите се възстановяват след първата апликация. В описаното проспективно проучване от 77 пациенти двама са с лезии, съответстващи на ДЗ, но без никаква клинична изява (състояние, известно като радиологичен изолиран синдром, RIS). Трима пациенти проявяват признаци на ДЗ в хода на терапията. Останалите проучвани болни остават без лезии при контролното изследване след средно 18 месеца. Фактът, че при разглежданите трима болни демиелинизиращите увреди се появяват de novo, както и появата на симптоматика след опит за повторно въвеждане на медикамента насочват в подкрепа на хипотезата за причинна връзка между аtnf-α препарат и промените по демиелинизиращ тип. Съобразно данните от описаното проучване честотата на ДЗ като НЛР на лечение с аtnf-α препарат е около 4%. Тази стойност е твърде различна от приблизителните стойности от големите проучвания. Все пак, макар и много по-малко по мащаб, гръцкото проучване обхваща брой пациенти, достатъчен за известна статистическа представителност. the right eye with harmed ocular bulb movement and pain with no evidence of retinal vessel damage or MRI fi ndings; negative immunological tests. Two months after discontinuation of Adalimumab these complaints disappear, but due to activity of the underlying disease, the patient agreed to retry the same drug which caused ocular neuritis to the other eye after 2 applications (with negative MRI again). The drug was discontinued for good and full recovery ensued in 2 months. The third one affected was a 50-year-old woman with AS and Crohn s disease on Infl iximab treatment. At 25th month of therapy, tingling under the knees with reduced tendon refl exes occurred. MRI was negative and EMG showed reduced conduction of the sensory fi bers of the lower limbs. Therapy was discontinued and the patient was treated for 3 months with gabapentin with partial improvement. Repeated therapeutic endeavour with Infl iximab was then performed, but the symptoms reappeared after the fi rst application. Thus, as a result of the prospective study described, two out of 77 patients had lesions corresponding to DD but without any clinical manifestation (a condition known as radiologically isolated syndrome, RIS). Three patients showed signs of DD during the course of therapy. The others investigated remained without lesions in the control study after an average of 18 months. The fact that the three patients present with demyelinating lesions appeared de novo (given normal results in the beginning) and the reappearance of symptoms after attempting to reintroduce the drug both suggest a causal relationship hypothesis between the atnf- a application and the occurrence of changes of demyelinating type. Based on the data from this prospective study, the incidence of DD as an AE of treatment with the TNF-α antagonists was about 4%. This frequency value is very different from the estimates of the other studies. Even though much smaller this study covers a number of patients sufficient for some statistical representation. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Целта на обзора е да се опита на базата на достъпната информация от световния опит в литературата да даде отговор на въпроса дали има причинна връзка между провеждането на аtnf-α CONCLUSION The purpose of this article is to attempt based on the available data from the world literature experience to answer the question whether there is a causal link between the application of atnf therapy

8 36 Б. Пенев B. Penev терапия и развитието на неврологични увреди по демиелинизиращ тип при ревматично болните. В тази връзка се поставят три въпроса. 1. Дали при описаните случаи са налице достатъчно условия за доказване на причинност? 2. Ако да, дали е налице повторяемост на даденото явление, т.е. в случая дали е налице по-висока честота на ДЗ сред лекуваните с аtnf-α препарат ревматично болни спрямо общата популация? 3. Ако и двете горни условия са изпълнени, дали аtnf-α лечението е единствената причина, или причинява ДЗ в комплекс с други фактори? Условия за причинност. Тук се поставят два въпроса дали е налице биологична (патофизиологична) основа за връзка между аtnf-α терапията и ДЗ, и дали в конкретните описани случаи са налице условия за причинност. По отношение на първия въпрос е очевидно, че TNF-α и процесите на (де)миелинизация стоят във връзка (срв. т. І). По отношение изясняване на причинност при подозирани нежелани лекарствени реакции, широко се използва точкуването по Naranjo и сътр. [54], при което всъщност се изясняват въпросите: за времевото съвпадение; за изчезване/подобрение на увредата след преустановяване на лекарството (dechallenge) и за възобновяването или влошаването ѝ (rechallenge) след повторното му въвеждане; за това дали има друг фактор, който сам по себе си може да предизвика разглежданото явление и др. Според скалата причинността може да бъде сигурна ( 9 т.), вероятна (5-8), възможна (1-4) и съмнителна ( 0). В разглежданите проучвания, докладваните случаи се категоризират като вероятни или сигурни. Вторият въпрос се отнася до повторяемостта на резултатите, която в случая следва да се измерва чрез сравнение на честотата на ДЗ в общата популация, от една страна, и сред лекуваните с аtnf-α, от друга. Представените изследвания дават противоречиви данни в тази насока. Във френското проучване такава честота не може коректно да се изведе. А ако сравним испанският ретроспективен анализ с проспективното проучване от Гърция, разликата е твърде голяма. И все пак двете ретроспективни проучвания в своята широкомащабност, дори с недостатъка им на липсващи изходни обективни изследвания и на не докрай коректно изчисляване и сравнение на заболяемостта, категорично показват честотата на ДЗ при терапия с аtnf-α медикаменти като не по-висока от общата популационна. И тук се появява фактическо противоречие. Ако при всички описани случаи е налице висока степен на вероятност за причинност and the development of demyelinating type neurological disorders in rheumatic patients. In this respect, three questions are raised. 1. Are criteria for causality met in the cases described? 2. If so, whether there is a repeatability of the phenomenon, which in this case means a higher incidence of DD among the atnf-α treated rheumatic patients versus the general population? 3. If both of the above conditions are met, is the atnf-α treatment the only cause or causes DD together with other factors? Causality criteria. Two questions raised in this respect whether there is a biological (pathophysiological) basis for the relationship between atnf-α therapy and DD and whether there are conditions of causality in the specifi c cases described. Regarding the fi rst question, it is obvious that TNF-α and de-myelination processes are related (see item I). With regard to causality clarifi cation for suspected adverse drug reactions, the scoring of Naranjo et al. [54] is relevant as it answers few questions: about the time coincidence; about disappearance/ improvement of damage when drug is discontinued and its reappearance after reintroduction; whether there is any other factor that can by itself cause the phenomenon under consideration etc. As mentioned above, according to the scale, causality can be certain ( 9 points), probable (5-8), possible (1-4) and questionable ( 0). In the studies considered, reported cases are categorized mostly as probable or certain. The second issue concerns the repeatability of the results, which should be measured by comparing the incidence of DD in the general population on one hand and among those treated with the αtnf-α on the other. The studies presented provide contradictory data in this respect. In the French study, such a frequency cannot be correctly estimated. And if we compare the Spanish retrospective analysis with the prospective study from Greece, the difference is too big. Yet, the two national studies in their wide range, even with their shortcomings of missing objective imaging in the beginning of treatment and an incomplete correct calculation and comparison of morbidity, clearly show the incidence of DD in treatment with atnf-α medications as no higher than that in the general population. And here we come across a factual contradiction. If, in all the cases described, there is a high probability of causality on the Nara-

9 Анти-TNF терапия при ревматични заболявания... Anti-TNF therapy in rheumatic diseases по скалата на Naranjo, то не е възможно честотата на причинените от аtnf-α лечение ДЗ да не е поголяма от общата популационна. Защото честотата на ДЗ сред лекуваните с аtnf-α би трябвало да е равна на сбора от честотата в общата популация плюс честотата на причинените от аtnf-α ДЗ. Това (може би привидно) противоречие поставя много въпроси както за патофизиологията на двете групи заболявания (а и на тяхното съвместно съществуване) и за фармакодинамиката на аtnf-α, така и за методологията и интерпретацията на описваните случаи и проучвания. Дискусионен е въпросът дали аtnf-α медикаментите биха могли сами да предизвикат ДЗ самостоятелно или по-скоро катализират развитието на субклинично такова, или тригерират развитието на такова при налична предиспозиция. Донякъде проспективният анализ хвърля светлина по въпроса, макар и в противоположни посоки. От една страна, развилите ДЗ болни в проучването са с нормални изходни изследвания, което по-скоро говори за поява de novo. Тук, разбира се, може да се обмисли предразположение или вече налично заболяване в много ранен стадий, което със сега известните параклинични методи не може се да обективизира. От друга страна, наличието на пациенти с т.нар. RIS, т.е. клинично здраве при налични лезии на ЯМР, е в подкрепа на идеята за тригериране изявяването на субклинично заболяване в клинично. Тези данни по-скоро насочват към разбирането, че развилите ДЗ в хода на аtnf-α лечение са нееднородна група много вероятно е, ако аtnf-α терапията е в състояние да предизвика ДЗ de novo, да бъде в състояние и да катализира разгръщането ме субклинично. Някои лансират и хипотезата за чисто времевото съвпадение на естествената поява/развитие на дадено ДЗ с лечението с биологичен медикамент; може да се каже, че поради засиленото внимание по отношение на такава НЛР практикуващият специалист вижда появата ѝ там, където има просто естествена еволюция в болест. Против това разбиране насочват няколко факта. Първо различната възраст на поява, както е описано в BIOBADASER (спонтанно в трета, при лекувани в пета декада). Второ, високата степен на вероятна причинност (по Naranjo) за повечето описани случаи, в най-голяма степен видима и в проспективното проучване с начални негативни изследвания. njo scale, it is not possible that the incidence of atnf-α treatment DD is not greater than that of the general population. Because the incidence of DD among atnf-α treated patients is supposed to be a sum of the frequency of the total population plus the incidence of αtnf-α DD. This (apparent) controversy poses a lot of questions both about the pathophysiology of the two groups of diseases (and on their coexistence) and the pharmacodynamics of the atnf-α as well as about the methodology and interpretation of the described cases and studies. It is debatable whether or not atnf-α medication could infl ict a DD alone or rather catalyze the development of a subclinical one, or triggers the development of one when predisposition is present. Somewhat prospective analysis sheds light on the issue, albeit in opposite directions. On one hand, those who developed the DD in the study had normal baseline studies, which rather speaks of de novo disease. Here, of course, a predisposition or an already existing initial illness can be considered at a very early stage, which we cannot objectively prove by the methods of the day. On the other hand, the presence of patients with the so-called RIS, i.e. clinically healthy with MRI lesions supports the idea of triggering the development of a subclinical disease into an overt one. These data tend to suggest that developing DD in the course of atnf-α treatment is a non-homogeneous group it is very likely that if atnf-α therapy could cause a DD to appear de novo, it would also be able to catalyze the subclinical ones. Some authors support the hypothesis of purely temporal coincidence of the natural occurrence/ development of a given DD with the treatment with a biological drug; they hold that because of the increased attention to such an AE, the physician sees it occurring where there is only a natural evolution of a disease. Yet there are several facts against this thesis. First, the different age of occurrence as described in BIOBADASER (spontaneously in the third, in treated in the fi fth decade). Second, the high probability of causality (Naranjo) for most of the cases described plainly visible in the prospective study with negative baseline results.

10 38 Б. Пенев B. Penev Отворени остават няколко въпроса: Първо, за интимните патофизиологични механизми на обсъжданите процеси. Тук са необходими още фундаментални изследвания. Второ, за честотата на заболяемостта от ДЗ в прицелната група. Тук са необходими още мащабни проспективни проучвания с дизайн, подобен на проведеното в Гърция. Трето, за възможните фактори, съучастващи в предизвикването на ДЗ всред прицелната група. Тук следва да се оцени честотата на ДЗ първо спрямо общата популация в сравнение с тази при болните от РА и СпА, като се изследват отделно групите на синтетични БПАРМ и тази на не-аtnf-α биологични медикаменти (въпреки че обичайно се започва с аtnf-α, т.е. обективно разграничение тук няма да е възможно). В заключение може да се обобщи, че са налице биологични и значими клинични данни, насочващи към причинна връзка между лечението на ревматично болни с анти-tnf-α препарати и появата на демиелинизиращи заболявания. До момента обаче липсват еднозначни статистически данни, които да потвърдят такава връзка. По тази причина следва терапията с анти-tnf-α да бъде прилагана с особено внимание, като, на първо място, преди започването ѝ следва да се изключва у пациента каквото и да е предразположение към ДЗ (фамилност, дискретни неврологични оплаквания), а в хода на лечението да се следи насочено за неврологични прояви. Finally, few questions remain open: First, the intimate pathophysiological mechanisms of the processes discussed. Further fundamental research is needed. Second, the incidence of DD in the target group. Further large-scale prospective studies with baseline tests and examinations are needed. Third, about the other possible factors triggering DD in the target group. The incidence of DD in the general population compared to that of RA and SpA should be assessed by separately examining the groups on synthetic DMARDs and non-atnf-α biological drugs. In conclusion, it seems that there are biological and signifi cant clinical data pointing to a causal relationship between the treatment of rheumatic anti-tnf-α and demyelinating diseases. So far, however, there are no unambiguous statistics to confi rm such a link. For this reason, anti-tnf-α therapy should be used with caution before initiation the patient should be examined for predisposition to DD (familial history, discrete neurological complaints) and should be closely monitored over the course of treatment. Библиография / References 1. Lin J, Ziring D, Desai S et al. TNFalpha blockade in human diseases: an overview of effi cacy and safety. Clin Immunol 2008,126: Voulgari PV, Alamanos Y, Nikas SN et al. Infl iximab therapy in established rheumatoid arthritis: an observational study. Am J Med 2005,118: Temekonidis TI, Alamanos Y, Nikas SN et al. Infl iximab therapy in patients with ankylosing spondylitis: an open label 12 month study. Ann Rheum Dis 2003,62: Voulgari PV, Venetsanopoulou AI, Exarchou SA et al. Sustained clinical response and high infl iximab survival in psoriatic arthritis patients: a 3-year long-term study. Semin Arthritis Rheum 2008,37: Saougou I, Markatseli TE, Voulgari PV, Drosos AA. Maintained clinical response of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: a 6-year long-term study. Joint Bone Spine 2010,77: Saougou I, Markatseli TE, Papagoras C et al. Sustained clinical response in psoriatic arthritis patients treated with anti- TNF agents: a 5-year open-label observational cohort study. Semin Arthritis Rheum 2011,40: Markatseli TE, Alamanos Y, Saougou I et al. Survival of TNFalpha antagonists in rheumatoid arthritis: a long-term study. Clin Exp Rheumatol 2012,30: Flouri I, Markatseli TE, Voulgari PV et al. Comparative effectiveness and survival of infl iximab, adalimumab, and etanercept for rheumatoid arthritis patients in the Hellenic Registry of Biologics: Low rates of remission and 5-year drug survival. Semin Arthritis Rheum 2014,43: Nikas SN, Voulgari PV, Drosos AA. Urticaria and angiedemalike skin reactions in a patient treated with adalimumab. Clin Rheumatol 2007,26: Voulgari PV, Markatseli TE, Exarchou SA et al. Granuloma annulare induced by anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis 2008,67: Exarchou SA, Voulgari PV, Markatseli TE et al. Immunemediated skin lesions in patients treated with anti-tumour necrosis factor alpha inhibitors. Scand J Rheumatol 2009,38: Fiorino G, Danese S, Pariente B, Allez M. Paradoxical immune-mediated infl ammation in infl ammatory bowel disease patients receiving anti-tnf-α agents. Autoimmun Rev 2013,13:15-19.

11 Анти-TNF терапия при ревматични заболявания... Anti-TNF therapy in rheumatic diseases Solomon AJ, Spain RI, Kruer MC, Bourdette D. Infl ammatory neurological disease in patients treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors. Mult Scler 2011,17: Caminero A, Comabella M, Montalban X. Tumor necrosis factor alpha (TNF-α), anti-tnf-α and demyelination revisited: an ongoing story. J Neuroimmunol 2011,234: Nozaki K, Silver RM, Stickler DE et al. Neurological deficits during treatment with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Am J Med Sci 2011,342: Kaltsonoudis et al. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R125 Page 6 of Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum 2012,64: Fernández-Espartero MC, Pérez-Zafrilla B, Naranjo A et al. BIOBADASER Study Group: Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: data from BIOBADASER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2011, 40: Bosch X, Saiz A, Ramos-Casals M. BIOGEAS Study Group: Monoclonal antibody therapy-associated neurological disorders. Nat Rev Neurol 2011,7: Faillace C, De Almeida JR, de Carvalho JF. Optic neuritis after infl iximab therapy. Rheumatol Int 2013,33: Andreadou E, Kemanetzoglou E, Brokalaki C et al. Demyelinating disease following anti-tnfa treatment: a causal or coincidental association? Report of four cases and review of the literature. Case Rep Neurol Med 2013, 2013: Selmaj Kw, Raine Cs. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann Neurol 1988;23: Selmaj KW, Raine CS. Experimental autoimmune encephalomyelitis: Immunotherapy with anti-tumor necrosis factor antibodies and soluble tumor necrosis factor receptors. Neurology 1995; 45 (Suppl. 6):S44-S Sharief MK, Hentges R. Association between Tumor necrosis factor-a and disease progression in patients with multiple sclerosis. N Engl J Med 1991;325: Ruddle NH, Bergman CM, Mcgrath ML. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis. J Exp Med 1990;172: Liu J, Marino MW, Wong G et al. TNF is a potent anti-infl ammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination. Nat Medicine 1998;4: Matsushima GK, Morell P. The neurotoxicant, cuprizone, as a model to study demyelination and remyelination in the central nervous system. Brain Pathol 2001;11: Arnett HA, Mason J, Marino M et al. TNFa promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination. Nat Neurosci 2001;4: van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the mono-clonal anti-tumor necrosis factor antibody ca2. Neurology 1996;47: The lenercept multiple sclerosis study group and the university of british columbia MS/MRI analysis group: TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology, 1999; 53: Bhatti MT, Schmitt NJ, Beatty RL. Acute infl ammatory demyelinating optic neuritis: Current concepts in diagnosis and management. Optometry 2005; Brinar VV, Habek M, Brinar M. et al. The differential diagnosis of acute transverse myelitis. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108: Raphaele Seror et al. Pattern of demyelination occurring during anti-tnf-a therapy: a French national survey, Rheumatology 2013;52: Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30: Viala K. [Epidemiological and clinical aspects of CIDP]. Rev Neurol 2007;163(Spec No. 1):3S Tubach F, Salmon-Ceron D, Ravaud P, Mariette X. The RATIO observatory: French registry of opportunistic infections, severe bacterial infections, and lymphomas complicating anti-tnfalpha therapy. Joint Bone Spine 2005;72: María Cruz Fernández-Espartero, MD et al. Demyelinating Disease in Patients Treated with TNF Antagonists in Rheumatology: Data from BIOBADASER, a Pharmacovigilance Database, and a Systematic Review 38. Kaltsonoudis et al. Neurological adverse events in patients receiving anti-tnf therapy: a prospective imaging and electrophysiological study. Arthritis Research & Therapy :R125. Постъпил за печат: г. Submitted: Адрес за кореспонденция: Д-р Б. Пенев Клиника по ревматология УМБАЛ "Св. Ив. Рилски" ул. "Урвич " София bogdanique@posteo.net Correspondence address: B. Penev, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Sv. Iv. Rilski 13 Urvich St Sofia bogdanique@posteo.net