СПЕЦИАЛИЗИРАНО МЕДИЦИНСКО ИЗДАНИЕ Неврология Психиатрия

Препис

1 СПЕЦИАЛИЗИРАНО МЕДИЦИНСКО ИЗДАНИЕ Неврология Психиатрия

2 SNRI антидепресантите - от изследователските данни към практическите ползи Г. Попов, Р. Мандова Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ - Варна Като механизъм на действие и ефективност SNRI антидепресантите прокараха мост между предхождащите поколения на трициклиците и серотониновите инхибитори на обратния транспорт на серотонина, като направиха сполучлива комбинация между техните позитивни клинични ефекти. Целта на настоящата статия е да представи двата най-използвани в клиничната практика антидепресанта от тази група - venlafaxine и duloxetine, като акцентуира на общото и различното между тях от гледна точка на механизмите им на действие и на клиничната им ефективност. Ключови думи: SNRI, venlafaxine, duloxetine, клинична ефективност, нежелани лекарствени реакции (НЛР) Трицикличните антидепресанти, които навлязоха в реалната клинична практика от началото на 60-те години на XX век, дадоха нова перспектива в лечението на т. нар. ендогенни депресии, а също така и на тревожните разстройства, които са с още поголяма честота на разпространение. По механизъм на действие, с някои изключения, те са двойни (норадреналинови и серотонинови) антидепресанти, имат мощен дозозависим ефект със забавено начало на действие и широк спектър от НЛР. Именно страничните им действия представляват блокиращ дълговременното им приемане фактор, когато трябва да се използват като превенция на депресивен епизод. За по-проста и безопасна употреба беше разработено следващото поколение антидепресанти селективните инхибитори на обратния транспорт на серотонин (SSRI), които навлязоха в практиката от средата на 80-те години на 20-и век. Първият медикамент от тази група, който получи голяма популярност, беше fluoxetine с търговска марка Prosac. SSRI са по-добре поносими от трициклиците, но при някои пациенти водят до притъпяване на емоциите. Началото на ефекта е също забавен, а мощността им е сравнително по-слаба. Те имат широки индикации за приложение и са по-подходящи за дълговременна употреба от трициклиците. SNRI инхибиторите на обратния транспорт на серотонин и норадреналин са третото (или четвъртото, ако се вземат предвид МАОинхибиторите) поколение антидепресанти, което имаше амбицията да съчетае мощността на трициклиците и поносимостта на SSRI. Първият представител беше Venlafaxine HCI през 1994 г., а през 2004 г. беше пуснат на пазара и Duloxetine HCI. Междувременно още две молекули от тази група са в обращение на пазара milnacipran и desvenlafaxine, но те не са обект на настоящото разглеждане. Резултатите от проучването STAR-D при пациенти с рекурентно депресивно разстройство показаха, че при 12-седмично лечение със SSRI до ремисия достигат едва около 33% от пациентите, като при останалите остават да персистиращи симптоми от депресивния спектър леки до тежки. 2 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

3 От друга страна, както се вижда по-долу от представения метаанализ на 34 проучвания, venlafaxine постига ремисия при пациентите с депресивен епизод по-добре от петте SSRI антидепресанти, с които е сравняван. Известно е освен това, че плацебо-отговорът при депресии е твърде висок, което затруднява реалната оценка на антидепресивната ефикасност на изследваните молекули. В тази връзка Ch. Nemeroff et al. (2008) показват, че venlafaxine постига значимо по-голяма разлика (в смисъл на подобрение) в сравнение с плацебо, отколкото разликата, отчетена при SSRI. Venlafaxine има и значимо по-ранен ефект на действие в сравнение със SSRI. Това е отчетено в редица проучвания както спрямо плацебо, така и спрямо активен компаратор от групата на SSRI. Подобни данни са обобщени и в метаанализ на 8 проучвания (R. Jain, 2004). medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 3

4 Превантивната ефикасност на venlafaxine срещу нов депресивен епизод, която е доказана в редица проучвания, е определено дозозависима. В резултатите от проучването на B. Keller et al. (2007), които са представени графично подолу, се вижда, че средната поддържаща доза е била 213 мг дневно. Поначало venlafaxine има широк дозов прозорец от 75 мг до 375 мг/дн. като на 75 мг/ дн. той включва само серотониновия си механизъм на действие, на 150 мг се прибавя норадренергичният механизъм, който нараства паралелно с дозата. След 300 мг се включва и трети механизъм допаминов, който е сравнително по-слабо изразен, но все пак е от значение по отношение на повлияването на анхедонията, резистентните състояния и така нататък. Следователно двойният (дори троен) механизъм на действие на venlafaxine може да се търси само при дозиране над 150 мг/дн. Тук е мястото да разгледаме от фармакологична гледна точка отношенията серотонин-норадреналин в молекулата на venlafaxine и да ги съпоставим с тези на duloxetine, като това ще ни позволи да очертаем общото и различното между тези два антидепресанта, принадлежащи към една и съща група. Още във втората половина на 90-те години на XX век излизат първите данни, че степента и скоростта на терапевтичен отговор към venlafaxine са дозозависими при пациентите с депресия: Benkert, O., Human Psychopharmacology, 1997 Както се вижда от горната таблица, съотношението серотонин:норадреналин при venlafaxine е 30:1, а при duloxetine е 10:1. От клинична гледна точка това означава, че и при двете субстанции при ниско дозиране се включва само серотониновата опция (например venlafaxine в доза 75 мг/дн. или duloxetine в доза мг/дн.). При duloxetine обаче норадренергичната опция се постига с много по-малко покачване на дозата в сравне- 4 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

5 ние с venlafaxine и се отчита още на 40 мг/дн. Обичайната терапевтична доза за депресия е мг/дн., а максималната 120 мг/дн. Когато се предписват за лечение на депресивен епизод в еквипотенциални дози, двата антидепресанта имат почти еднаква ефикасност, както показва проучването на D. Perahia et al. (2008): Еквипотенциалните дози могат да се припокриват само относително от клинична гледна точка. Най-общата ориентация би могла да бъде насоката, че 60 мг duloxetine отговаря на мг venlafaxine. St. Stahl (2006, 2011) определя групата на SNRI като нещо повече от антидепресанти. Това може би в най-голяма степен се отнася за duloxetine, който е регистриран от FDA, както и в България, за лечение на диабетната периферна невропатна болка и отделно от FDA - за фибромиалгия и хронична мускулоскелетна болка. Като цяло се препоръчва изобщо при хронични болкови синдроми. Болките, а и като цяло соматичните симптоми, са често наблюдавани при депресивното разстройство и особено при неговия меланхолен вариант. Особено нарастват болковите оплаквания, когато депресията се комбинира с тревожни симптоми (W. De Heer et al., 2014). De Heer W et al., The Association of Depression and Anxiety with Pain: A Study from NESDA; PLOS ONE October 2014; Volume 9; Issue 10; e Както се вижда от изнесените по-горе данни, при коморбидност на депресия и тревожност е налице значима изразеност на оценените различни видове болка. Нещо повече - прави впечатление, че, както се вижда от таблицата, подобни оплаквания персистират, макар и в редуцирана форма и в ремисия, което показва, че болковите симптоми са трудни за повлияване. С оглед на това потенциалът на duloxetine да повлиява едновременно депресия и болка е изключително благоприятен фактор при лечение на пациенти с подобни индикации. Ранното повлияване на болката се оказва благоприятен вестител за постигане на ремисия при депресивни пациенти, лекувани с duloxetine, както показва проучването на Schneider et al. (2011). Schneider et al., PADRE STUDY; BMC Psychiatry 2011, 11:150 medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 5

6 Тези данни още веднъж показват базисната патогенетична роля на болковите симптоми при депресивните разстройства и значението на тяхното ранно повлияване от duloxetine. Генерализираното тревожно разстройство (ГТР) е другата официална индикация за приложение както на duloxetine, така и на venlafaxine. Поначало, както е известно, съществува сериозно генетично сходство между рекурентната депресия и ГТР, поради което в редица клинични опити е доказана ефикасността на антидепресантите изобщо като клас медикаменти при това тревожно разстройство. В проучването на Allgulander et al. (2008) duloxetine и venlafaxine имат сходна ефикасност, значимо изразена в сравнение с плацебо. по-ниски дози преобладават серотонинергичните странични действия стомашен дискомфорт, гадене, световъртеж, главоболие и т. н., а в по-високи дози се прибавят норадренергични странични ефекти суха уста, тремор, ретенция на урината и така нататък. В сравнителен план поносимостта на двата антидепресанта е проучена от D. Perahia et al. (2008) и е представена по-долу в графична форма. Perahia D et al., A randomized, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder; Journal of Psychiatric Research 42 (2008) Това, което заслужава по-специално внимание и което е отразено в резултатите на горното проучване, е, че средните дози на duloxetine са мг/дн., а на venlafaxine 150 мг/дн. и че подобрението започва още в края на първата седмица и продължава да се развива през следващите седмици. Подобни данни се представят и от други проучвания. Нежеланите лекарствени реакции на двата антидепресанта имат сходни характеристики. В Duloxetine демонстрира малко по-добър профил на поносимост, което го прави подходящ за приложение при възрастни и коморбидни със соматична патология пациенти. По административни данни на САЩ ( ) като значими предиктори за приложение на duloxetine се посочват напредналата възраст; предходното лечение с други групи антидепресанти, антиконвулсанти, аналгетици, антихистамини; разстройството на съня; предходният прием на три и повече аналгетика и предходното психиатрично лечение. 6 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

7 Изглежда duloxetine притежава известна хепатотоксичност, поради което не се препоръчва при пациенти с влошени чернодробни функции, като например тежки алкохолици. По отношение на сърдечната честота и кръвното налягане duloxetine има по-благоприятен профил на безопасност от venlafaxine, поради което е по-подходящ за хипертоници с депресия в късна възраст. Трябва все пак да се има предвид, че възможността venlafaxine да ускори пулса с 4-9 удара/мин. или да повиши кръвното налягане, особено диастолното, не е толкова често срещано явление и обикновено се овладява с редуциране на дозата, т.е. става дума за дозозависимо странично действие. Освен това доказаната ефикасност на venlafaxine във високите му нива на дозиране (375 мг/дн.) и при най-стръмно титриране (за 4-6 дни) при тежки и резистентни депресии винаги поставя необходимостта за внимателна преценка на алтернативата риск-полза. Библиография: 1. Stahl St. Antidepressants. The Prescriber s Guide (fourth edition). Cambridge University Press, New York, Schatzberg A., Ch. Nemeroff (Eds). Textbook of Psychopharmacology (third edition). American Psychiatric Publishing, Inc., Washington DC, medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 7

8 Код по НЗОК NF 914