СПЕЦИАЛИЗИРАНО МЕДИЦИНСКО ИЗДАНИЕ Неврология Психиатрия

СПЕЦИАЛИЗИРАНО МЕДИЦИНСКО ИЗДАНИЕ Неврология Психиатрия

SNRI антидепресантите - от изследователските данни към практическите ползи Г. Попов, Р. Мандова Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ - Варна Като механизъм на действие и ефективност SNRI антидепресантите прокараха мост между предхождащите поколения на трициклиците и серотониновите инхибитори на обратния транспорт на серотонина, като направиха сполучлива комбинация между техните позитивни клинични ефекти. Целта на настоящата статия е да представи двата най-използвани в клиничната практика антидепресанта от тази група - venlafaxine и duloxetine, като акцентуира на общото и различното между тях от гледна точка на механизмите им на действие и на клиничната им ефективност. Ключови думи: SNRI, venlafaxine, duloxetine, клинична ефективност, нежелани лекарствени реакции (НЛР) Трицикличните антидепресанти, които навлязоха в реалната клинична практика от началото на 60-те години на XX век, дадоха нова перспектива в лечението на т. нар. ендогенни депресии, а също така и на тревожните разстройства, които са с още поголяма честота на разпространение. По механизъм на действие, с някои изключения, те са двойни (норадреналинови и серотонинови) антидепресанти, имат мощен дозозависим ефект със забавено начало на действие и широк спектър от НЛР. Именно страничните им действия представляват блокиращ дълговременното им приемане фактор, когато трябва да се използват като превенция на депресивен епизод. За по-проста и безопасна употреба беше разработено следващото поколение антидепресанти селективните инхибитори на обратния транспорт на серотонин (SSRI), които навлязоха в практиката от средата на 80-те години на 20-и век. Първият медикамент от тази група, който получи голяма популярност, беше fluoxetine с търговска марка Prosac. SSRI са по-добре поносими от трициклиците, но при някои пациенти водят до притъпяване на емоциите. Началото на ефекта е също забавен, а мощността им е сравнително по-слаба. Те имат широки индикации за приложение и са по-подходящи за дълговременна употреба от трициклиците. SNRI инхибиторите на обратния транспорт на серотонин и норадреналин са третото (или четвъртото, ако се вземат предвид МАОинхибиторите) поколение антидепресанти, което имаше амбицията да съчетае мощността на трициклиците и поносимостта на SSRI. Първият представител беше Venlafaxine HCI през 1994 г., а през 2004 г. беше пуснат на пазара и Duloxetine HCI. Междувременно още две молекули от тази група са в обращение на пазара milnacipran и desvenlafaxine, но те не са обект на настоящото разглеждане. Резултатите от проучването STAR-D при 2 876 пациенти с рекурентно депресивно разстройство показаха, че при 12-седмично лечение със SSRI до ремисия достигат едва около 33% от пациентите, като при останалите остават да персистиращи симптоми от депресивния спектър леки до тежки. 2 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

От друга страна, както се вижда по-долу от представения метаанализ на 34 проучвания, venlafaxine постига ремисия при пациентите с депресивен епизод по-добре от петте SSRI антидепресанти, с които е сравняван. Известно е освен това, че плацебо-отговорът при депресии е твърде висок, което затруднява реалната оценка на антидепресивната ефикасност на изследваните молекули. В тази връзка Ch. Nemeroff et al. (2008) показват, че venlafaxine постига значимо по-голяма разлика (в смисъл на подобрение) в сравнение с плацебо, отколкото разликата, отчетена при SSRI. Venlafaxine има и значимо по-ранен ефект на действие в сравнение със SSRI. Това е отчетено в редица проучвания както спрямо плацебо, така и спрямо активен компаратор от групата на SSRI. Подобни данни са обобщени и в метаанализ на 8 проучвания (R. Jain, 2004). medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 3

Превантивната ефикасност на venlafaxine срещу нов депресивен епизод, която е доказана в редица проучвания, е определено дозозависима. В резултатите от проучването на B. Keller et al. (2007), които са представени графично подолу, се вижда, че средната поддържаща доза е била 213 мг дневно. Поначало venlafaxine има широк дозов прозорец от 75 мг до 375 мг/дн. като на 75 мг/ дн. той включва само серотониновия си механизъм на действие, на 150 мг се прибавя норадренергичният механизъм, който нараства паралелно с дозата. След 300 мг се включва и трети механизъм допаминов, който е сравнително по-слабо изразен, но все пак е от значение по отношение на повлияването на анхедонията, резистентните състояния и така нататък. Следователно двойният (дори троен) механизъм на действие на venlafaxine може да се търси само при дозиране над 150 мг/дн. Тук е мястото да разгледаме от фармакологична гледна точка отношенията серотонин-норадреналин в молекулата на venlafaxine и да ги съпоставим с тези на duloxetine, като това ще ни позволи да очертаем общото и различното между тези два антидепресанта, принадлежащи към една и съща група. Още във втората половина на 90-те години на XX век излизат първите данни, че степента и скоростта на терапевтичен отговор към venlafaxine са дозозависими при пациентите с депресия: Benkert, O., Human Psychopharmacology, 1997 Както се вижда от горната таблица, съотношението серотонин:норадреналин при venlafaxine е 30:1, а при duloxetine е 10:1. От клинична гледна точка това означава, че и при двете субстанции при ниско дозиране се включва само серотониновата опция (например venlafaxine в доза 75 мг/дн. или duloxetine в доза 20-30 мг/дн.). При duloxetine обаче норадренергичната опция се постига с много по-малко покачване на дозата в сравне- 4 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

ние с venlafaxine и се отчита още на 40 мг/дн. Обичайната терапевтична доза за депресия е 60-90 мг/дн., а максималната 120 мг/дн. Когато се предписват за лечение на депресивен епизод в еквипотенциални дози, двата антидепресанта имат почти еднаква ефикасност, както показва проучването на D. Perahia et al. (2008): Еквипотенциалните дози могат да се припокриват само относително от клинична гледна точка. Най-общата ориентация би могла да бъде насоката, че 60 мг duloxetine отговаря на 150-225 мг venlafaxine. St. Stahl (2006, 2011) определя групата на SNRI като нещо повече от антидепресанти. Това може би в най-голяма степен се отнася за duloxetine, който е регистриран от FDA, както и в България, за лечение на диабетната периферна невропатна болка и отделно от FDA - за фибромиалгия и хронична мускулоскелетна болка. Като цяло се препоръчва изобщо при хронични болкови синдроми. Болките, а и като цяло соматичните симптоми, са често наблюдавани при депресивното разстройство и особено при неговия меланхолен вариант. Особено нарастват болковите оплаквания, когато депресията се комбинира с тревожни симптоми (W. De Heer et al., 2014). De Heer W et al., The Association of Depression and Anxiety with Pain: A Study from NESDA; PLOS ONE www.plosone.org; October 2014; Volume 9; Issue 10; e106907 Както се вижда от изнесените по-горе данни, при коморбидност на депресия и тревожност е налице значима изразеност на оценените различни видове болка. Нещо повече - прави впечатление, че, както се вижда от таблицата, подобни оплаквания персистират, макар и в редуцирана форма и в ремисия, което показва, че болковите симптоми са трудни за повлияване. С оглед на това потенциалът на duloxetine да повлиява едновременно депресия и болка е изключително благоприятен фактор при лечение на пациенти с подобни индикации. Ранното повлияване на болката се оказва благоприятен вестител за постигане на ремисия при депресивни пациенти, лекувани с duloxetine, както показва проучването на Schneider et al. (2011). Schneider et al., PADRE STUDY; BMC Psychiatry 2011, 11:150 medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 5

Тези данни още веднъж показват базисната патогенетична роля на болковите симптоми при депресивните разстройства и значението на тяхното ранно повлияване от duloxetine. Генерализираното тревожно разстройство (ГТР) е другата официална индикация за приложение както на duloxetine, така и на venlafaxine. Поначало, както е известно, съществува сериозно генетично сходство между рекурентната депресия и ГТР, поради което в редица клинични опити е доказана ефикасността на антидепресантите изобщо като клас медикаменти при това тревожно разстройство. В проучването на Allgulander et al. (2008) duloxetine и venlafaxine имат сходна ефикасност, значимо изразена в сравнение с плацебо. по-ниски дози преобладават серотонинергичните странични действия стомашен дискомфорт, гадене, световъртеж, главоболие и т. н., а в по-високи дози се прибавят норадренергични странични ефекти суха уста, тремор, ретенция на урината и така нататък. В сравнителен план поносимостта на двата антидепресанта е проучена от D. Perahia et al. (2008) и е представена по-долу в графична форма. Perahia D et al., A randomized, double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of patients with major depressive disorder; Journal of Psychiatric Research 42 (2008) 22 34 Това, което заслужава по-специално внимание и което е отразено в резултатите на горното проучване, е, че средните дози на duloxetine са 60-90 мг/дн., а на venlafaxine 150 мг/дн. и че подобрението започва още в края на първата седмица и продължава да се развива през следващите седмици. Подобни данни се представят и от други проучвания. Нежеланите лекарствени реакции на двата антидепресанта имат сходни характеристики. В Duloxetine демонстрира малко по-добър профил на поносимост, което го прави подходящ за приложение при възрастни и коморбидни със соматична патология пациенти. По административни данни на САЩ (2004-2006) като значими предиктори за приложение на duloxetine се посочват напредналата възраст; предходното лечение с други групи антидепресанти, антиконвулсанти, аналгетици, антихистамини; разстройството на съня; предходният прием на три и повече аналгетика и предходното психиатрично лечение. 6 facebook.com/medicartnova medicart-bg.com

Изглежда duloxetine притежава известна хепатотоксичност, поради което не се препоръчва при пациенти с влошени чернодробни функции, като например тежки алкохолици. По отношение на сърдечната честота и кръвното налягане duloxetine има по-благоприятен профил на безопасност от venlafaxine, поради което е по-подходящ за хипертоници с депресия в късна възраст. Трябва все пак да се има предвид, че възможността venlafaxine да ускори пулса с 4-9 удара/мин. или да повиши кръвното налягане, особено диастолното, не е толкова често срещано явление и обикновено се овладява с редуциране на дозата, т.е. става дума за дозозависимо странично действие. Освен това доказаната ефикасност на venlafaxine във високите му нива на дозиране (375 мг/дн.) и при най-стръмно титриране (за 4-6 дни) при тежки и резистентни депресии винаги поставя необходимостта за внимателна преценка на алтернативата риск-полза. Библиография: 1. Stahl St. Antidepressants. The Prescriber s Guide (fourth edition). Cambridge University Press, New York, 2011. 2. Schatzberg A., Ch. Nemeroff (Eds). Textbook of Psychopharmacology (third edition). American Psychiatric Publishing, Inc., Washington DC, 2004. medicart-bg.com facebook.com/medicartnova 7

Код по НЗОК NF 914