Реакцията се приема за лекарствено-индуцирана хепатотоксичност ако са налице първите три критерии или ако са налице два от първите три и четвъртия. 11

Препис

1 Реакцията се приема за лекарствен-индуцирана хепаттксичнст ак са налице първите три критерии или ак са налице два т първите три и четвъртия. 112 СТР. КН. 1 - Г.2006 БЪЛГАРСКА ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ ТОКСИЧЕН ХЕПАТИТ Диагнстичен и терапевтичен алгритъм (кнсенсус) Медикаментзен хепатит Същнст Медикаментзн-индуцирант черндрбн увреждане мже да бъде в зависимст т дзата и чакван или независим т дзата (непредсказуем при реакция на свръхчувствителнст). Пртича кат стр, пртрахиран или хрничн забляване с картината на хлестаза, некрза, стеатза, хепатит (вкл.т хлестатичен или стеатзен тип); черндрбна недстатъчнст; съдви трмбзи и прлиферация; фибрза или цирза на черния дрб; черндрбни тумри. Навреме пставената диагнза, прекратяванет на приема на увреждащият медикамент и лечениет на предизвикант черндрбн увреждане е т съществен значение за евлюцията и пргнзата. Сциалн значение Глям брй лекарствени средства - естествени или синтетични прдукти и техните метаблити, мгат да дведат д черндрбн увреждане. Напследък нараства честтата на регистрирани хепатксични реакции във връзка с прием на билки или хранителни дбавки, самстятелн или в кмбинация с медикаменти. Медикаментзните хепатити съставляват 10% т всички изследвани за черндрбн забляване лица; кл 2% т всички хспитализации за жълтеница; кл УА ОТ случаите с тежък хрничен хепатит и УА ОТ блните с стра фулминантна черндрбна недстатьчнст. Реалната им честта баче е мнг п-гляма. Диагнза на лекарствен индуциран черндрбн забляване (табл.1) Липсват специфични диагнстични критерии. Най-чест се устанвяват симптм на хлестаза и цитлиза, с или без белези на черндрбна недстатъчнст, алергия или автимунни пряви. Таблица 1. Критерии за диагнза на лекарствен индуциран черндрбн забляване 1. Анамнеза 2.Прекратяване приема на предплагаемия медикамент/и З.Изключване на друга алтернативна причина за черндрбн забляване - Черндрбна бипсия (ак е небхдима) 4.Възстанвяване на приема (сам ак не е разпзната връзката с черндрбнт забляване) Всички медикаменти за пследните 3 месеца и пнастящем, дза, прдължителнст - предплагаема връзка при 5-90 дни - верятна връзка при <5 дни или >90 дни Бърз намаляване (7-8 дни) на серумната активнст на аминтрансферазите с 50% - с виска верятнст за причиннследствена връзка Намаляване за 30 дни при хепатцеларн и 180 дни за хлестатичн забляване - П-малк верятна връзка Вирусни хепатити; Неалкхлен или алкхлен стеатзен хепатит, автимунн забляване, вкл. хлестатичнн; билиарна бструкция, други Пвишаване на серумната активнст на АСАТ/АЛАТ и/или ГГТ/АФ - Пне двйн нарастване на активнстта на ензимите

2 Рискви фактри - Кличеств и прдължителнст на алкхлната кнсумация. Няма кнсенсус тнсн тксичнт кличеств приет алкхл за пява на черндрбн забляване. Псчват се ширки граници т 40 g д 80 е БЪЛГАРСКА ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ Г.2006-КН. 1 СТР.113 Лечение 1. Оснвн - прекратяване приема на предизвикалия уврежданет медикамент 2. Лечение на възникалите прмени в черния дрб 3. Антидт, ак е наличен - N-Acetylcystein (АСС) - антидт на acetaminophen (парацетамл) свързана тксичнст - L carnitine - при хепатксичнст т валпрева киселина Неспецифичн лечение: - Ademetionin: парентералн в дза 5-12 mg/kg (1-2 х 500 mg i v/i m) или перралн mg/kg (2-3 х 500 mg); Silymarin mg/дневн; alpha-tocopheroli acetas mg/дневн - Кртикстериди - при реакции т хиперсензитивен тип, жълтеница, стра или пдстра черндрбна недстатъчнст (кагулпатия, енцефалпатия). Прфилактика Мнитриране на аминтрансферазите п време на лечение с различни медикаменти - спред кнкретния случай Бвлюция Лекарствен-индуцирант черндрбн увреждане е братим в рамките на 6 месеца. Фактри, предсказващи хрнифициранет му са: наличие на фибрза, устанвена на първначалната бипсия; терапия, прдължила над 6 месеца след устанвяване на тксичната черндрбна реакция АЛКОХОЛНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ (черндрбна стеатза, алкхлен хепатит, черндрбна фибрза/цирза) Същнст Алкхлната черндрбна блест е сбрн пнятие, включващ целия спектъра на мрфлгични и юшнични фрми на увреждане на черния дрб, причинени т алкхл - черндрбна стеатза, алкхлен хепатит, алкхлна фибрза и черндрбна цирза. Осбена фрма е синдрмът на Zieve (температура, кремна блка, хлестаза, хемлиза, хиперлипемия). П свята същнст черндрбните увреждания т алкхл мгат да бъдат тнесени и към групата на тксичните хепатити. Сциалн значение Алкхлната черндрбна блест е един т важните сциални и здравни прблеми в пчти всички страни п света. - П данни на СЗО причинените т алкхл заблявания са на трет мяст п честта в света. Пргнзира се увеличаване на заблеваемстта, пради нарастващата уптреба на алкхл през настящт стлетие. Алкхлът е една т най-честите причини за хрничн забляване на черния дрб. Тй е втрият п честта етилгичен фактр за пява на хепатит и цирза. В страните с гляма кнсумация на алкхл д 70% т черндрбните цирзи имат алкхлна етилгия. Алкхлната цирза е пргресиращ забляване, свързана с мнг виски разхди за пддръжка на пациентите. Въпреки тва д 5-та гдина преживяват сам г А т тях, а на 1 Ота - едва 7%. Още п-виска е смъртнстта при алкхлния хепатит - д 50% т случаите, какт и свързаните с тва разхди. - От алкхлн увреждане на черния дрб са застрашени п-ширк кръг лица, не сам тези с алкхлна зависимст, тъй кат рискът зависи т мнг фактри

3 114СТР. КН. 1 -Г.2006 БЪЛГАРСКА ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ дневн за мъже и т 10 g д 60 g - за жени. От съществен значение са генетичните фактри (генетичен плимфизъм на ензимните системи) 10 g алкхл (1 стандартна алкхлна единица - U) се съдържа в 30 ml кнцентрат (уиски, вдка, ракия), 100ml вин (1 чаша), 200 ml бира (1 халба). П-сигурна е връзката при дълггдишна (>10 г) средна дневна кнсумация на пвече т 80 g етанл за мъжете и 60 g за жените - Жените са п-пдатливи т мъжете Забляване настъпва т п-малки кличества, на п-ранна възраст, изявява се в п-късен стадии и с пвече услжнения, има п-бърза пргресия. - Метаблитни нарушения (малнутриция, метблитен синдрм / затлъстяване), съпътстващата инфекция с HCV или HBV Затлъстяванет и метаблитният синдрм т една страна и инфекция с HCV са независими рискви фактри за п-тежк черндрбн увреждане, a HCV - и за развитие на хепатцелуларен карцинм. - За нашата страна т съществен значение е и уптребата на некачествени алкхлни напитки («ментета»). Диагнза 1. Анамнестични и физикални данни, насчващи за черндрбн забляване и за алкхлна кнсумация и алкхлна зависимст - Прмени в други ргани и системи, наблюдавани при системна алкхлна кнсумация: ЕКГ и рентгенграфски прмени на гръден кш (двустранни фрактури на ребра); хлузвания, плиневрпатия, психични пряви и други 2. Липсват специфични лабратрни пказатели, н има лабратрни тклнения, характерни за всички фрми на алкхлната черндрбна блест (табл. 1): Таблица 1. Типични лабратрни нарушения при алкхлн черндрбн забляване Серумни ензими Пвишени аминтрансферази: ACT > АЛТ (2:1), бичайн д 500 U/1 Пвишение на ГГТ; при хлестаза ГГТ>АФ - ГГТ е неспецифичен, д 70% т храта, кит злуптребяват с алкхл са с нрмални стйнсти Метаблитни тклнения Хипергликемия; хипгликемия - при тежк черндрбн увреждане Хипертриглицеридемия Пвишен HDL-хлестерл Хиперурикемия Електрлитни нарушения - нисък калий, магнезий,фсфр Пказатели, тразяващи черндрбната функция Серумен албумин,билирубин, пртрмбинв време - нрмални, свен при тежк черндрбн увреждане Хематлгични нарушения Макрцитза - MCV> Лека анемия (чест макрцитна) Нрмални д значим намалени трмбцитите (цирза) Пвишение на бря на левкцитите - левкемидна реакция при стър алкхлен хепатит Пказател за алкхлна кнсумация CDT (carbohydrate deficient transferrin) - чувствителен и специфичен тест за алкхлизъм или прдължаваща алкхлна кнсумация 3. Абдминална ехграфия - хиперехгенен черен дрб с или без спленмегалия - Дплерва ехграфия - за ценка на прталния и черндрбен кръвтк 4. Перкутанна черндрбната бипсия дказва скршна

4 БЪЛГАРСКА ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ Г КН. 1 СТР Индикации - птвърждаване на диагнзата, изключване на друга причина за черндрбнт забляване; ценка на степента на черндрбнт увреждане, възпаление и фибрза; пределяне на пргнзата, пдпмага лечениет - Специфични хистлгични белези за алкхлна етилгия - липсват при стеатза и черндрбна цирза - При типични клинични и лабратрни прмени перкутанната черндрбна бипсията не е задължителна. Тя е пасна при стър алкхлен хепатит с тежки кагулацинни нарушения - Специфични хистмрфлгични прмени - стеатза, алкхлен хепатит или цирза, смесени фрми 5. ФГС - за варици на хранпрвда и пртална гастрпатия Черндрбна стеатза Без симптми или неспецифични плаквания, хепатмегалия (увеличен и гладък черен дрб), абдминална ехграфия- хиперехгенен черен дрб, пвишение на ГГТ с нрмални или лек пвишени аминтрансферази и АФ (< 2 пъти над грната референтна граница) Макрвезикуларна, no изключение микрвезикуларна стеатза, центрилбуларн; при п-тежка стеатза - масти в целия ацинус. Алкхлен хепатит Алкхлният хепатит е стра фрма на алкхлн черндрбн забляване с ширк спектър т прмени - т безсимптмн състяние с прмени в лабратрните пказатели д фулминантна черндрбна недстатъчнст и смърт. Мже да бъде самстятелна фрма или да възникне на фна на предхждащ черндрбн забляване. Свързан е с гляма кнсумация на алкхл за прдължителн време. Клинични симптми и белези: Отпадналст, безапетитие, гадене, пвръщане, блка в крема, фебрилитет, загуба на телесна маса, диария, хепатмегалия, съдви звезди, палмарен еритем Услжнения - жълтеница, асцит, тци, СБП, енцефалпатия, кръвизливи, хемрагична диатеза, бъбречна недстатъчнст, инфекции, сърдечна недстатъчнст, аритмия Значими тклнения в лабратрните пказатели: Хипербилирубинемия, кагулацинни нарушения, хипалбуминемия, пвишени серумен креатинин иурея Анемия, левкцитза д левкемидна реакция; хипнатриемия, хипкалиемия, хипгликемия,, сърдечна аритмия Характерни мрфлгични прмени: Възпаление и некрза: най-изразени центрклбуларн, балнна дегенерация на хепатцитите, кмпресия на синусидите с братима пртална хипертния; Възпалителн-клетъчниат инфилтрат е предимн синусидалн и близ д некртични хепатцити, съдържа плимрфнуклеарни и мннуклеарни клетки. В дпълнение на възпалениет и некрзата в мнг случаи се наблюдава стеатза и алкхлен хиалин - телца на Mallory (вътреклетъчни перинуклеарни агрегати т интермедиерни филаменти, езинфилни при цеветяване с ХЕ). Стеатзата и телцата на Малри са специфични за алкхлния хепатит и не са задължителн небхдими за диагнзата. Разпзнаване на блните с тежък АХ (критерии за лша пргнза^: 1.Разграничителен фактр (discriminant function - DF, Maddrey index) - индекс за ценка на тежестта на стрия алкхлен хепатит DF = Д4.6 х пртрмбинв време в sec- кнтрлнт време) + серумен билирубин в mg/dl*)l * Ак стйнстите на билирубина са в u.mmol/1, т те се прехвърлят в mg/dl (Билирубин в ит1/1 х = билирубин в mg/dl) При индекс > 32 хепатитът се приема за тежък (критичн блни пациенти), а пргнзата - серизна. Налагат се спешни реанимацинни мерприятия, интензивн наблюдение, лечение с кртикстериди. Пргнзата се влшава дпълнителн при наличие на черндрбна енцефалпатия (ЧЕ) и бъбречна недстатъчнст. - Ден 0: DF, ЧЕ, Креатинин + прмяна н билирубин (Ден 0 - ден 7) - Кмбинацията т DF, пвишен креатинин базалн и ранната прмяна на билирубина (Ден 0 - ден 7) дават кректна пргнза за следващите 6 м в 82% 2. MELD индекс

5 116 СТР. КН. 1 -Г.2006 БЪЛГАРСКА Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Р О Л О Г И Я Алкхлна цирза Класически критерии за цирза + тнсителн специфични лабратрни прмени за алкхлна етилгия. Критерий за пргнза - Child-Pugh, MELD индекс. Пнякга без симптми д напреднал или услжнен забляване - хипалбуминемия, намален брй на трмбцити, белези на черндрбна недстатьчнст и пртална хипертния; първичен (хепатцелуларен) рак на черния дрб Лечение 1. Задължителн спиране на алкхлната кнсумация 2. Адекватн хранене и крекция на малнутрицията Пълнценната диета намалява тксичния ефект на алкхла (табл.2). Малнутриция се устанвява в различна степен при всички пациенти с алкхлн черндрбн забляване. Важн е различаванет на различните й изяви с глед крекция на дефицитите - белтъчнкалрийна, дефицит на витамини и микрелементи Таблица 2. Наски за хранителен режим при АЧЗ Препръки за хранене при АЧЗ Белтъчини kg/телесна маса Пвечет блни пнасят дбре стандартни аминкиселинни дбавки (пддържат азтния баланс); Специализирани разклнени аминкиселини - при енцефалпатия Калрии - минимум 30 kcal/kg телесна маса или кл 2500 kcal/ д % - въглехидрати (предпчитат се слжни въглехидрати) % - мазнини, предпчитат се бгати на ненаситени масти и дстатъчн есенциални МК Ентералн хранене - перралн, чрез снда - средств на избр Периферн парентералн хранене - втри избр Тталн парентералн хранене - пследен избр Сл и течнсти - спред вдния баланс и електрлитния статус Витамини и минерали - свбден прием Заместване на дефицит - Всички витамини т групата В, сбен thiamine (Bl), pyridoxine (В6); В2, B12, витамин С - Флиева киселина - витамини A (2 mg/д за няклк седмици)*, Е, Д, К1, - калий, калций, цинк, магнезий *Внимателн заместване с умерени дзи, сам при реален дефицит и намаляване или спиране на алкхлната кнсумация. Опаснст т тксични ефекти на вит. А и бета-картина, птенцирани т алкхла. 3. Специфични метаблитни пдхди, антиксидантна / хепатпртективна или антифибрзна терапия Ademetionin: парентералн в дза 5-12 mg/kg (1-3 х 500 mg i v/i m) или перралн mg/kg (2-3 х 500 mg); Витамин Е (alpha-tocopheroli acetas) mg/дневн Silymarin mg/дневн; антифибрзен ефект във виски дзи ( mg) Colchicine - 1 mg/ дневн за 2-4 гдини 4. Крекция и лечение на всички възникналите услжнения - Разпзнаване и незабавн лечение на абстинентния синдрм индивидуализиран спред пребладаващата симптматика на възбуда или депресия, пнсимстта, състяниет на черния дрб и функцията на жизненважни ргани Инфузия на вдн-слеви и захарни разтври o Diazepam, Pyramem, Phenobarbital, Carbamazepin Витамини - thiamine (вит.в mg/д), pyridoxine (вит.вб - 6 ампули); вит.в2, вит.в12 ( meg), вит.с (1000 mg) - парентералн При стър алххлен хепатит - ткриване и лечение на причината за влшаване (запй, инфекци, кръвизлив, други); антибитици - парентералн ширкспектърни; кнтрл и крекция на хемдинамиката, жизненважни функции и параметри 5. Лечение на тежък стър алкхлен хепатит (DF > 32)

6 БЪЛГАРСКА ХЕПАТОГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ Г КН. 1 СТР.117 Кртикстериди (инхибитри на NFkB, циткини): преднизлн (не изисква черндрбен метаблизъм) или метилпреднизлн mg за 4-5 седмици пртивпказания - стър кръвизлив т ГИТ, инфекции КС пдбряват ранната преживяемст (1-ви месец) при ниска цена; при пртална хипертния - хиперкртицизъм - Пентксифилин (инхибитр на TNF б и други циткини) в дза 400 mg ралн 3 х дневн пртекция на бъбречната функция - снвна индикация за предпазване и лечение на ХРС и БН увеличава двукратн кратктрайната преживяемст - Лечение на стра черндрбна недстатъчнст екстракрпрална черндрбна диализа черндрбна трансплантация Медикаментите с недказана ефективнст или в прцес на пручване, не се препръчват за рутинна уптреба. - Прпилтиурацил, заместване с бетаин; призвдни на фсфатидилхлина (polyenylphosphatidylcholine (РРС) - екстракти т севи семена; анти-tnf б (Infliximab 5 mg/kg i v) - самстятелн или в кмбинация с кртикстериди; паснст т инфекцизни услжнения; мнклналн анти TNF a, IL 10 - антифибртичен ефект; Talidomode - блкира прцесите вдещи д апптза или некрза; крекция на инсулинвата резистентнст и други Черндрбна трансплантация Сам след дкументирана абстиненция за перид т пне 6 м преди трансплантацията и психлгична ценка на алкхлната зависимст Възстанвяване на алкхлната уптреба след трансплантация се наблюдава в 50% през първите 5 г, a злуптреба - в 15%. Евлюция и пргнза Черндрбната стеатза е братим състяние при спиране на алкхлната кнсумация за 2 д 4 седмици в пвечет случаи. При прдължаванет й мже да се развие алхлен хепатит или цирза на черния дрб (фиг. 1, табл. 3). Мрфлгичните белези, предсказващи прехд към напреднала фибрза и цирза са : тежка степен на стеатзата, смесен тип -макр- и микрвезикуларна стеатза, гигантски митхндрии; перивенуларна фибрза. При алкхлен хепатит късната преживяемст е п-дбра у тези, кит спират да пият алкхл, въпреки че е п-ниска т тази в бщата ппулация. В мнг малка част т случаите прмените са напълн братими. ЧЦ е п-честа у лица със затлъстяване и п-изразена стеатза, тклкт при нрмалн тегл и липса на стеатзаен черен дрб. Трансплантираните блни имат схдна преживяемст в сравнение с тези с другите етилгия. Таблица 3. Пргнза при различните фрми на алкхлната черндрбна блест Фрма Стеатза Алкхлен хепатит Цирза Пргнза Възвратимст на прмените Отлична Да Различна Възмжна Внимателна ценка Алкхл и хрничен хепатит С Алкхлът увеличава репликацията на HCV т 2 д 5 пъти и намалява тгвра на интерфернвата тепарапия. Тй е независим фактр за клинична и хистлгична пргресия на HCV инфекция. Рискът за черндрбна цирза и декмпенсиран черндрбн забляване нараства 2-3 пъти и настъпва п-бърз. Няма кнсенсус тнсн безпаснт кличеств алкхл при пациентите с HCV. Въпреки тва всички препръчват инфектираните с HCV да не приемат напитки, съдържащи алкхл. На хспитализация в гастрентерлгичн тделение/клиника пдлезкат всички блни вувреден бщ състяние с данни за алкхлен хепатит и декмпенсирана цирза, друга или мнгрганна недстатъчнст напр. фебрилитет, БН, бърз влшаеанена черндрбните пказатели, черндрбната функция или кагулпатия, какт и тези за диагнстичн утчняване при иктер, асцит, черндрбна енцефалпатия с неясна етилгия; за крекция на малнутриция. Прследяване - ОПЛ и гастрентерлг -наб месеца: клиничен преглед, лабратрен кнтрл на ГГТ, АФ, АСАТ, АЛАТ, хематлгични пказатели, при небхдимст - билирубин, пртрмбинв време, бщ белтък, албумин и други He

7 118 СТР. КН. 1 -Г.2006 БЪЛГАРСКА Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Р О Л О Г И Я Нрмален черен дрб % Черндрбна стеатза 10-35% 8-20% Алкхлен хепатит? 40% Фигура 1. Пргресия на алкхлнт черндрбн забляване \