(Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса. 3 mg/3 ml Инжекционен разтвор.

Препис

1 ПРИЛОЖЕНИЕ I СПИСЪК НА ИМЕНАТА, ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ, КОЛИЧЕСТВО НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО В ДОЗОВА ЕДИНИЦА, ПЪТИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ, ПРИТЕЖАТЕЛ/И НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА В СТРАНИТЕ-ЧЛЕНКИ 1

2 Страна-членка EC/ЕИП Австрия Австрия Белгия Белгия Белгия България България Притежател на разрешението за употреба Roche Austria GmbH, Kytril 3 mg - Engelhorngasse 3, 1211 Wien Injektionslösung Austria Roche Austria GmbH, Kytril 2 mg - Engelhorngasse 3, 1211 Wien Filmtabletten Austria N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche Bulgaria EOOD, 16 Bialo Pole Str Sofia Bulgaria Roche Bulgaria EOOD, 16 Bialo Pole Str Sofia Bulgaria Чешка република Roche s.r.o., Dukelských hrdinů Praha 7 Czech Republic (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Kytril 1 mg/1 ml solution injectable Kytril 3 mg/3 ml solution injectable Kytril 1 mg comprimés pelliculés Китрил 1 mg/ml инжекционен/инф узионен Kytril 1 mg / ml solution for injection/infusion Китрил 2 mg филмирана Kytril 2 mg filmcoated tablet Лекарствена форма 3 mg/3 ml Инжекционен 2 mg Филмирана 1 mg Инжекционен 3 mg Инжекционен 1 mg Филмирана 1 mg / ml Инжекционен / инфузионен 2 mg Филмирана Kytril 2 mg 2 mg Филмирана Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 3 ml 1 mg/1 ml 3 mg/3 ml 1 ml (1 mg/ ml) 3 ml (1 mg/ ml) 2

3 Страна-членка EC/ЕИП Притежател на разрешението за употреба Чешка република Roche s.r.o., Dukelských hrdinů Praha 7 Czech Republic Естония Roche Eesti OÜ Lõõtsa 2, Tallinn Estonia Естония Roche Eesti OÜ Lõõtsa 2, Tallinn Estonia Финландия Roche Oy PL Espoo Finland Финландия Roche Oy PL Espoo Finland Финландия Roche Oy PL Espoo Finland Франция ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Франция ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма Kytril inj./inf 1 mg/ml Инжекционен / инфузионен Kytril 1 mg/ml Концентрат за инфузионен / инжекционен Kytril 1 mg Филмирана Kytril 1 mg Филмирана Kytril 2 mg Филмирана Kytril 1 mg/ml Инжекционен Kytril 3 mg/3 ml solution injectable pour voie intraveineuse Kytril 1 mg/ comprimé pelliculé 3 mg/3 ml Инжекционен 1 mg Филмирана Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 mg/1 ml 1 mg/ml (1 ml and 3 ml) 5x1 ml and 5x3 ml 3 mg/3 ml 3

4 Страна-членка EC/ЕИП Франция Германия Германия Германия Притежател на разрешението за употреба ROCHE 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße Grenzach-Wyhlen Germany Гърция Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Гърция Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Гърция Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Kytril 2 mg comprimé pelliculé Kevatril 1 mg/1 ml Injektionslösung Kevatril Filmtabletten 2 mg Лекарствена форма 2 mg Филмирана 1 mg Инжекционен 2 mg Филмирана Kevatril 3 mg/3 ml Injektionslösung InfusionsInjektionsl ösungskonzentrat 3 mg 3 mg Инжекционен Kytril 1 mg Филмирана Kytril 2 mg Филмирана Kytril 1 mg/1 ml Инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 ml 3 ml 1 mg/1 ml 4

5 Страна-членка EC/ЕИП Притежател на разрешението за употреба Гърция Roche (Hellas ) A.E. Alamanas 4 & Delfon, Maroussi Greece Унгария Roche (Hungary) Ltd H-2040 Budaörs Edison u. 1. Hungary Унгария Roche (Hungary) Ltd H-2040 Budaörs Edison u. 1. Hungary Ирландия Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Ирландия Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Ирландия Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Ирландия Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен Kytril 1 mg Филмирана Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен Kytril Tablets 1 mg 1 mg Kytril Tablets 2 mg 2 mg Kytril Ampoules 1 mg/1 ml concentrate for solution for infusion or injection Kytril Infusion 3 mg/3 ml concentrate for solution for infusion or injection Филмирана Филмирана 1 mg/1 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен 3 mg/3 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 3 mg/3 ml 3 mg/3 ml 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride) 1 mg contains 9 mg sodium chloride = 3.54 mg sodium 3 ml contains 3 mg granisetron (hydrochloride) 3 ml contains 27 mg sodium chloride = mg sodium 5

6 Страна-членка EC/ЕИП Италия Италия Италия Италия Италия Латвия Латвия Литва Притежател на разрешението за употреба Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Roche Latvija SIA G. Astras 8b Riga, LV-1082 Latvia Roche Latvija SIA G. Astras 8b Riga, LV-1082 Latvia UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен Kytril 1 mg/1 ml Инжекционен Kytril 3 mg/5 ml Инжекционен Kytril 1 mg Филмирана Kytril 2 mg Филмирана Kytril 1 mg/ml solution for injection Kytril 1 mg filmcoated tablets 1 mg/ml Инжекционен 1 mg Филмирана Kytril 1 mg Филмирана Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 3 mg/3 ml 1 mg/1 ml 3 mg/5 ml 1 mg/ml 6

7 Страна-членка EC/ЕИП Литва Литва Люксембург Люксембург Люксембург Малта Малта Холандия Притежател на разрешението за употреба UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania UAB Roche Lietuva J. Jasinskio 16b, LT Vilnius Lithuania N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW, United Kingdom (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма Kytril 1 mg/ml Инжекционен / инфузионен Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен / инфузионен Kytril 1 mg/1 ml solution injectable Kytril 3 mg/3 ml solution injectable Kytril 1 mg comprimés pelliculés Kytril Tablets 1 mg 1 mg Kytril Injection 3 mg/3 ml Roche Nederland B.V., Kytril i.v. 3 mg = Postbus 44, 3440 AA Woerden 3 ml, oplossing Netherlands voor injectie 1 mg/ml 1 mg Инжекционен 3 mg Инжекционен 1 mg Филмирана Филмирана 3 mg/3 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен 1 mg/ml Инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 mg/1 ml 3 mg/3 ml 1 mg/1 ml 3 mg/3 ml 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride) 1 mg/ml 7

8 Страна-членка EC/ЕИП Холандия Холандия Холандия Португалия Португалия Португалия Португалия Притежател на разрешението за употреба Roche Nederland B.V., Kytril i.v. 1 mg = Postbus 44, 3440 AA Woerden 1 ml, oplossing Netherlands voor injectie 1 mg/ml Roche Nederland B.V., Kytril 1 mg Postbus 44, 3440 AA Woerden tabletten, omhulde Netherlands tabletten Roche Nederland B.V., Kytril 2 mg Postbus 44, 3440 AA Woerden tabletten, omhulde Netherlands tabletten Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada nacional 249-1, , Amadora Portugal (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма 1 mg/ml Инжекционен 1 mg Филмирана 2 mg Филмирана Kytril 1 mg Филмирана Kytril 2 mg Филмирана Kytril 1 mg/1 ml Инжекционен Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 mg/ml 1 ml (1 mg/1 ml) 3 ml (3 mg/3 ml) 8

9 Страна-членка EC/ЕИП Румъния Румъния Словашка Република Словашка Република Словашка Република Словения Словения Притежател на разрешението за употреба Roche Romania SRL 9-9A Dimitrie Pompei Street, Building 19, Entrance B, 3rd Floor, Sector (District) 2, Bucharest Romania Roche Romania SRL 9-9A Dimitrie Pompei Street, Building 19, Entrance B, 3rd Floor, Sector (District) 2, Bucharest Romania Roche Slovensko s.r.o. Cintorínska 3/A Bratislava Slovak Republic Roche Slovensko s.r.o. Cintorínska 3/A Bratislava Slovak Republic F.Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, Switzerland Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Лекарствена форма Kytril 1 mg 1 mg Филмирана Kytril 3 mg/3 ml Инжекционен Kytril 1 mg 1 mg Филмирана Kytril 2 mg 2 mg Филмирана Kytril INJ/INF 1 mg/1 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен Kytril 2 mg filmsko obložene tablete Kytril 1 mg/1 ml raztopina za injiciranje 2 mg Филмирана 1 mg/1 ml Инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 3 mg/3 ml (1 mg/ml) 1 mg/1 ml 1 mg/ml 9

10 Страна-членка EC/ЕИП Словения Испания Испания Испания Швеция Швеция Швеция Велокобритания (Обединеното кралство) Притежател на разрешението за употреба Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta Ljubljana Slovenia Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche Farma S.A. C/ Eucalipto Madrid Spain Roche AB Box Stockholm Sweden Roche AB Box Stockholm Sweden Roche AB Box Stockholm Sweden Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Kytril 3 mg/3 ml raztopina za injiciranje Kytril 1 mg comprimidos recubiertos con película Kytril 1 mg/1 ml solución inyectable Kytril 3 mg/3 ml solución inyectable Лекарствена форма 3 mg/3 ml Инжекционен 1 mg Филмирана 1 mg/1 ml Инжекционен 3 mg/3 ml Инжекционен Kytril 1 mg Филмирана Kytril 2 mg Филмирана Kytril 1 mg/ml Филмирана Kytril Tablets 1 mg 1 mg Филмирана Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 mg/ml 1 mg/ml 1 mg/ml 5 x 1 ml 5 x 3 ml 10

11 Страна-членка EC/ЕИП Велокобритания (Обединеното кралство) Велокобритания (Обединеното кралство) Велокобритания (Обединеното кралство) Притежател на разрешението за употреба Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW United Kingdom (Търговско) име Количество на активното вещество в дозова единица, в%, за даден обем или маса Kytril Tablets 2 mg 2 mg Kytril Ampoule 1 mg/1 ml Kytril Infusion 3 mg/ml Лекарствена форма Филмирана 1 mg/1 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен 3 mg/3 ml Концентрат за инфузионен / инжекционен Път на въвеждане Съдържание (концентрация) 1 ml contains 1 mg granisetron (hydrochloride 1 mg of granisetron per 1 ml solution 11

12 ПРИЛОЖЕНИЕ II НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ИЗМЕНЕНИЕ НА КРАТКАТА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯТА ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА, ПРЕДСТАВЕНИ ОТ ЕВРОПЕЙСКАТА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА 12

13 Научни заключения Цялостно обобщение на научната оценка за Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) Гранисетрон (granisetron), активната съставка в Kytril, е високо селективен антагонист на 5- хидрокситриптаминовите (5-HT3) рецептори и демонстрира мощна антиеметична активност. Първоначално Kytril е одобрен във Франция чрез национална процедура на 12 април 1991 г. Впоследствие е получено национално одобрение в повечето от страните от Европейския съюз. В Европа продуктът се предлага под формата на филмирани таблетки (1 mg и 2 mg) и инжекционни и (1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml, 3 mg/1 ml и 3 mg/5 ml). Не всички концентрации са регистрирани във всички държави-членки на ЕС. Тъй като Kytril (гранисетрон) е включен в списъка на продуктите за хармонизиране на кратката характеристика на продукта, съставен от Координационната група за процедурата по взаимно признаване и за децентрализираната процедура лекарствени продукти за хуманна употреба, по член 30, параграф 2 на Директива 2001/83/EО, както е изменена, поради различията в националните решения, взети от държавите-членки, Европейската комисия уведомява Европейската агенция по лекарствата за официално сезиране по член 30, параграф 2 на Директива 2001/83/EО, както е изменена, с цел разрешаване на различията между национално разрешените кратки характеристики на продукта и хармонизиране на различаващите се кратки характеристики на продукта в ЕС. Повечето пациенти, подложени на химиотерапия и лъчетерапия, изпитват гадене и повръщане, които могат да бъдат класифицирани като: - силно изразено: настъпва в рамките на 24 часа от първоначалното на химиотерапия или на лъчетерапия - забавено: настъпва 24 часа до няколко дни след прилагането на химиотерапия или лъчетерапия. Постоперативното гадене и повръщане се дефинира като гадене и/или повръщане, които настъпват в рамките на 24 часа след операция. По-долу се обсъжда хармонизирането на съществуващите кратки характеристики на продукта по отношение на клиничните точки за Kytril филимирани таблетки и инжекционни и: Точка Терапевтични показания СНМР одобрява лечението и профилактиката на силно изразено гадене и повръщане, причинени от химиотерапия и лъчетерапия и за двете лекарствени форми таблетки и инжекционен. Допълнителни доказателства, предоставени от ПРУ, подкрепят употребата на гранисетрон само за профилактиката на забавено гадене и повръщане след химиотерапия и лъчетерапия, но не и за лечение на забавено гадене и повръщане след химиотерапия и лъчетерапия и за двете лекарствени форми. На базата на предоставените доказателства употребата на Kytril при постоперативно гадене и повръщане се ограничава само до инжекционния. Пероралната употреба на гранисетрон при постоперативно гадене и повръщане не се препоръчва. Като се вземат предвид препоръките на СНМР и предложенията на ПРУ, се приема следният текст за показанието при възрастни за следните лекарствени форми таблетки и инжекционен : 13

14 Таблетки: Kytril филмирани таблетки са показани при възрастни за профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия. Kytril филмирани таблетки са показани при възрастни за профилактика на забавено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия. Инжекционен : Kytril инжекционен е показан при възрастни за профилактика и лечение на - силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия. - постоперативно гадене и повръщане. Kytril инжекционен е показан за профилактика на забавено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия. Педиатрична популация: Безопасността и ефикасността на Kytril таблетки все още не са установени и няма налични данни по въпроса. ПРУ предлага също Kytril инжекционен за профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия при деца над 2 години, което се приема от СНМР. Лечението на забавено гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия, не е изследвано в клинични изпитвания. На базата на наличните данни показанието за Kytril инжекционен при лечението и профилактиката на забавено гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия, не се приема от СНМР. Кратката характеристика на продукта не препоръчва прилагане на Kytril инжекционен за педиатрична употреба при гадене и повръщане, причинени от лъчетерапия и постоперативно гадене и повръщане. По тази причина СНМР приема следното педиатрично показание само за Kytril инжекционен : Kytril инжекционен е показан при деца над 2 години за профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия. Точка Дозировка и начин на СНМР приема хармонизирания текст, предложен от ПРУ, едновременно за таблетките и инжекционния. След разглеждане на наличните данни ПРУ заключава, че употребата на Kytril перорално при постоперативно гадене и повръщане не трябва да се препоръчва, което се подкрепя от СНМР. Въз основа на данните, предоставени от ПРУ, интрамускулният път на въвеждане не се счита за приемлив от СНМР. Няма достатъчно клиничен опит, за да се препоръча прилагането на Kytril таблетки при деца за гадене и повръщане, причинени от химиотерапия, лъчетерапия или постоперативно гадене и повръщане. Приложението на Kytril инжекционен обаче, както е прието от СНМР, се препоръчва при деца над 2 години, само за профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, причинени от химиотерапия. Клиничните доказателства са недостатъчни, за да се препоръча прилагането на Kytril инжекционен на деца за профилактиката и лечението на гадене и повръщане, причинени от лъчетерапия и постоперативно гадене и повръщане. 14

15 Препоръката на СНМР Kytril да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане също е включена от ПРУ. Точка Противопоказания Съгласно действащите европейски насоки за кратката характеристика на продукта (септември 2009 г.) се включват следните противопоказания: свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Кратката характеристика на продукта не включва реакциите на кръстосана чувствителност като противопоказание за Kytril, но вместо това включва подходящи текстове в точката за предупреждения и предпазни мерки (точка 4.4) на хармонизираната кратка характеристика на продукта за ЕС. Това съответства на препоръките и текстовете от насоките за кратката характеристика на продукта. Тъй като няма проучвания при бременни жени, не е известно дали гранисетрон се излъчва в кърмата. Поради това СНМР приема да не включва бременност/кърмене като противопоказание в точка 4.3, а като информация в точка 4.6 (бременност и кърмене). Точка Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Тъй като е добре известно, че 5-HT3 антагонистите понижават чревния мотилитет, което е описано в литературата, СНМР приема предложението на ПРУ, че пациентите с признаци на подостра чревна обструкция трябва да бъдат наблюдавани след прилагане на Kytril. СНМР също приема предложението, че трябва да се подхожда с внимание при пациенти със съпътстващи сърдечни заболявания или на кардиотоксична химиотерапия и/или съпътстващи електролитни аномалии. Въз основа на теоретичната възможност за реакции на кръстосана чувствителност с гранисетрон, ПРУ предлага да включи предупредителен текст в тази точка от кратката характеристика на продукта. Точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Необходимо е да се подхожда с внимание при едновременното на лекарство, за което е известно, че удължава QT-интервала, с 5-HT3 антагонисти като Kytril. Текстът, засягащ удължаването на QT-интервала и 5-HT3 антагонистите е разгледан и одобрен като част от процедура по член 46 и одобреният текст относно удължаването на QTc-интервала е включен в точка 4.5, както и в точки 4.4 и 4.8. Точка 4.6 Бременност и кърмене Няма проучвания при бременни жени и не е известно дали Kytril се излъчва в кърмата при хората. На базата на предоставените данни СНМР се съгласява, че употребата на Kytril по време на бременност по възможност трябва да се избягва. Точка Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Предложеният текст в кратката характеристика на продукта отразява препоръките относно точка 4.7 в европейските насоки за кратката характеристика на продукта. Точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции В програмата за разработване на продукта са проведени четири двойно-слепи, рандомизирани, плацебо контролирани клинични проучвания (проучвания 276, 278, 285 и 503). Извършен е обобщен анализ на проучвания 276 и 278. Термините свръхчувствителност (напр. анафилаксия, уртикария) и констипация са включени в предложената кратка характеристика на продукта, тъй като са включени в повечето кратки характеристики на продукта и се подкрепят от справочните текстове и основната 15

16 спецификация (CDS). Терминът главоболие е включен, тъй като е ясно описан в клиничните проучвания и в литературата като много често нежелано събитие. СНМР приема също, че безсънието трябва да бъде включено в кратката характеристика на продукта като нежелана реакция, тъй като се наблюдава с честота по-голяма от 2% в сравнение с плацебо в клиничното проучване 285. ПРУ предлага също да се включи обрив като нежелана лекарствена реакция с рядка честота. Въз основа единствено на реакцията на свръхчувствителност СНМР се съгласява, че обривът също трябва да бъде включен. Има недостатъчно доказателства за нежеланите събития вълнение, превъзбуда, аритмии, гръдна болка, кома, замаяност, дисгеузия, хипотония/хипертония, синкоп и/или сънливост, анорексия, гадене, повръщане, коремна болка, повишена температура, умора и слабост/астения/отпадналост, грипоподобни симптоми, оток и болка при пациенти, лекувани с Kytril, и СНМР се съгласява, че тези състояния могат да бъдат изключени от кратката характеристика на продукта. Текстът от кратката характеристика на продукта за удължаването на QT-интервала е приет чрез процедура по член 46, както следва: Както при другите 5-HT3 антагонисти, при употребата на Kytril се съобщават ЕКГ промени, включително удължаване на QT-интервала (виж точки 4.4 и 4.5). СНМР одобрява предложението на ПРУ да постави удължаване на QTинтервала като описание на отделни нежелани реакции, тъй като измененията в ЕКГ, включително наблюдаваното удължаване на QT-интервала, са незначителни и като цяло без клинично значение. Все пак те могат потенциално да станат значими при субпопулации с повишен риск като пациенти със съпътстващи сърдечни заболявания, пациенти, получаващи кардиотоксична химиотерапия, или пациенти, които имат съпътстващи електролитни отклонения, както е описано в точка 4.4. Периодът на съвместна работа по Периодичния доклад за безопасност, 19 февруари 2006 г. 19 декември 2008 г. (SK/H/PSUR/0004/001) е свързан с докладван случай на екстрапирамидна реакция след на гранисетрон. ПДБ описва също подробно епизод на дистония след прием на гранисетрон. В отговор на списъка с неразрешени въпроси ПРУ обсъжда собствените си данни за безопасност, както и данни в публикуваните изпитвания и налични бази данни, и е постигнато съгласие, че екстрапирамидните реакции трябва да бъдат включени като нежелана реакция в точка 4.8 от кратката характеристика на продукта. Като взема предвид липсата на данни за дистония, СНМР се съгласява с ПРУ да не включва за момента тази нежелана лекарствена реакция в предложената кратка характеристика на продукта. Освен това, след допълнително обсъждане в СНМР, към нежеланите реакции са добавени диария (често съобщавана нежелана реакция в сборните проучвания 276 и 278 и в интегрираното резюме на безопасността) и повишения на чернодробните трансаминази (наблюдавани в листа с основна информация). Точка Предозиране СНМР приема предложението на ПРУ да не включва хипотетични симптоми, изброени в малка част от кратките характеристики на продукта, но да остане в съответствие с текста, предоставен в основната спецификация. Точка 5.1 Фармакодинамични свойства Въпреки че има известни разлики в текстовете, няма съществени несъответствия в тази точка. Клиничните данни не се считат за достатъчни, за да подкрепят употребата на Kytril за гадене и повръщане, причинени от лъчетерапия или постоперативно гадене и повръщане при педиатрични пациенти. 16

17 Точка 5.2 Фармакокинетични свойства СНМР счита, че предложеният от ПРУ текст в точка 5.2 е приемлив с добавянето на това, че фармакокинетиката при перорално е линейна до 2,5 пъти препоръчваната доза при възрастни, а също, че плазмената концентрация не отговаря еднозначно на антиеметичния ефект на веществото и при таблетната форма и при формата на инжекционен. Фармакокинетиката при педиатричната популация с интравенозно е проучена и е докладвана като сходна с тази при възрастни пациенти. СНМР се съгласява, че не е необходимо да се споменава възрастова граница, като се имат предвид малкото клинични изпитвания при деца. Точка 5.3 Предклинични данни за безопасност По искане на СНМР ПРУ представя отново данните относно репродуктивността и актуализиран неклиничен преглед. Няколкото in vitro и in vivo проучвания не показват Kytril да има генотоксичен ефект върху клетките на бозайници. Изводите, че Kytril може да причинява рак при хората, понастоящем се считат за неоснователни. Като се вземат под внимание коментарите на СНМР, текстът на точка 5.3 е изменен от ПРУ предвид безопасните рамки на базата на дози в mg/kg и проучванията с подходяща продължителност. Основания за изменение на кратката характеристика на продукта, означенията върху опаковката и листовката Като се има предвид, че обхватът на сезирането е хармонизиране на кратката характеристика на продукта, означенията върху опаковката и листовката, кратката характеристика на продукта, означенията върху опаковката и листовката, предложени от притежателите на разрешението за употреба, са оценени въз основа на представената документация и научното обсъждане в рамките на Комитета, CHMP препоръчва изменение на разрешенията за употреба, за които в Приложение III за Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) са посочени кратка характеристика на продукта, означения върху опаковката и листовката. 17

18 ПРИЛОЖЕНИЕ III КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА, ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА 18

19 КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 19

20 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 1 mg филмирани таблетки Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 2 mg филмирани таблетки [Вж. Приложение I да се попълни съгласно националните изисквания] 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка филмирана съдържа 1 mg гранисeтрон (granisetron) (като хидрохлорид). Всяка филмирана съдържа 2 mg гранисeтрон (като хидрохлорид). Помощни вещества: Всяка съдържа 69,38 mg лактоза монохидрат. Всяка съдържа 138,76 mg лактоза монохидрат. За пълния списък на помощните вещества, вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмирани таблетки. Таблетките са бели до почти бели, триъгълни, двойноизпъкнали таблетки с отпечатан надпис К1 от едната страна. Таблетките са бели до почти бели, триъгълни, биконвексни таблетки с надпис К2 от едната страна. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Kytril филмирани таблетки са показани при възрастни за профилактика и лечение на остро гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия. Kytril филмирани таблетки са показани при възрастни за профилактика на късно гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчелечение. 4.2 Дозировка и начин на Дозировка 1 mg два пъти дневно или 2 mg веднъж дневно, до една седмица след химиотерапията или лъчелечението. Първата доза на Kytril трябва да се приложи до един час преди началото на терапията. Едновремемно може да се прилага перорално дексаметазон в дози до 20 mg веднъж дневно. Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на гранисетрон таблетки при деца не са установени. Липсват данни. Старческа възраст и бъбречно увреждане Няма специални предпазни мерки, необходими при употребата му при пациенти в старческа възраст или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Чернодробно увреждане До сега няма данни за увеличена честота на нежелани събития при пациенти с чернодробни нарушения. Въз основа на неговата кинетика, въпреки че не се налага корекция на дозата, гранисетрон трябва да се използва с известна предпазливост при тази група пациенти (вж. точка 5.2). Начин на 20

21 Таблетки трябва да се поглъщат цели с вода. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Тъй като гранисетрон може да понижи мотилитета на долния чревен тракт, пациенти с признаци на субакутна чревна обструкция трябва внимателно да се проследяват след то му. Както и при други антагонисти на 5-HT 3, при употребата на гранисетрон се съобщават случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала. При пациенти с предшестваща аритмия или с нарушения в сърдечната проводимост, това може да доведе до клинични последствия. Поради това, трябва да се внимава при пациенти със съпътстващи заболявания, на кардиотоксична химиотерапия и/или със съпътстващи електролитни нарушения (вж. точка 4.5). Съобщава се за кръстосана чувствителност между антагонисти на 5-HT 3 (напр. доласетрон, ондасетрон). Пациенти с редките наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит или малабсорбция на глюкоза-галактоза не трябва да приемат това лекарство. Педиатрична популация Няма достатъчно клинични данни, за да се препоръча то на тези таблетки при деца. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Както и за други антагонисти на 5-HT 3, при употребата на Kytril се съобщават случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала. При пациенти, лекувани едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала и/или имат аритмогенно действие, едновременната употреба с Kytril може да доведе до клинични последствия (вж. точка 4.4). При проучвания при здрави доброволци няма данни за взаимодействие между гранисетрон и бензодиазепини (лоразепам), невролептици (халоперидол) или противоязвени лекарствени продукти (циметидин). Освен това, доказано е, че гранисетрон не показва видимо лекарствено взаимодействие с еметогенна противоракова химиотерапия. Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията при анестезирани пациенти. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Бременност Има ограничени данни от употребата на гранисетрон при бременни жени. Проучванията върху животни не са показали директен или индиректен тератогенен ефект (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, се препоръчва избягване употребата на гранисетрон по време на бременност. Кърмене Не е известно дали гранисетрон или негови метаболити се екскретират в кърмата. Като предпазна мярка, не би трябвало да се препоръчва кърмене по време на лечение с Kytril. 21

22 Фертилитет Гранисетрон няма вредни ефекти върху репродуктивната функция или фертилитета при плъхове. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Kytril не повлиява или повлиява в незначителна степен способността за шофиране и работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Резюме на профила на безопасност Както и за други антагонисти на 5-HT 3, най-честите съобщавани нежелани реакции за Kytril са главоболие и запек, които могат да са временни. Докладвани са и изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.4 и 4.5). Списък на нежеланите реакции в табличен вид Следната таблица с изброените нежелани реакции е получена от клиничните изпитвания и постмаркетинговите данни, свързани с Kytril и с други 5-HT 3 антагонисти. Категориите на честотата са както следва: Много чести 1/10; Чести 1/100 до < 1/10; Нечести 1/1 000 до < 1/100* Редки ( 1/ дo <1/1 000) Много редки (<1/10 000) 22

23 Нарушения на имунната система Нечести Реакции на свръхчувствителност, напр. анафилаксия, уртикария Психични нарушения Чести Безсъние Нарушения на нервната система Много чести Главоболие Нечести Екстрапирамидни реакции Сърдечни нарушения Нечести Удължаване на QT Сомашно-чревни нарушения Много чести Чести Запек Диария Хепато-билиарни нарушения Чести Повишени чернодробни трансаминази* Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести Обрив *Наблюдавано с подобна честота при пациентите, получавали терапията за сравнение. Описание на избрани нежелани реакции Както и за други антагонисти на 5-HT 3, съобщават се случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.4 и 4.5). 4.9 Предозиране Няма специфичен антидот за Kytril. В случай на предозиране с таблетките трябва да се приложи симптоматично лечение. Има съобщения, че дози до 38,5 mg Kytril в еднократна инжекция предизвикват симптоми на леко главоболие, без други последствия. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Aнтиеметични и препарати против гадене, Антагонисти на серотонина (5HT3). ATC код: A04AA02. 23

24 Неврологични механизми, серотонин-медиирано гадене и повръщане Серотонинът е основният невромедиатор, отговорен за повръщането след химио- и лъчетерапия. 5-HT 3 рецепторите са локализирани на три места: вагусовите нервни терминали в стомашно-чревния тракт и химиорецепторните тригерни зони, локализирани в area postrema и nucleus tractus solidarius на центъра за повръщане в мозъчния ствол. Химиорецепторните тригерни зони са разположени в каудалния край на четвъртото стомахче (area postrema). В тази структура няма ефективна кръвно-мозъчна бариера и открива еметични агенти както от системното кръвообращение, така и в цереброспиналната течност. Центърът на повръщане е разположен в медуларните структури на мозъчния ствол. Той получава основните входящи сигнали от химиорецепторните тригерни зони и вагуса и симпатикуса в червата. След експозиция на радиация или цитотоксични вещества се освобождава серотонин (5-HT) от ентерохромафиновите клетки в лигавицата на тънките черва, които са в съседство с вагусовите аферентни неврони, където са локализирани 5-HT 3 рецепторите. Освободеният серотонин активира вагусовите неврони чрез 5-HT 3 рецепторите, което накрая води до тежък еметичен отговор, медииран чрез химиорецепторната тригерна зона в area postrema. Механизъм на действие Гранисетрон е мощен антиеметик и високо селективен антагонист на 5-хидрокситриптаминовите (5-НТ 3 ) рецептори. Проучвания със свързване на радиолиганди са показали, че гранисетрон има незначителен афинитет към другите видове рецептори, включително към свързващите места на 5-НТ и допаминовите D 2. Гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия или лъчелечение Приложен перорално, гранисетрон действа профилактично за премахване на гаденето и повръщането, предизвикани от цитостатично лечение. Постоперативно гадене и повръщане Доказано е, че перорално приложен гранисетрон е ефективен за предотвратяване и лечение на постоперативно гадене и повръщане при възрастни. Фармакологични свойства на гранисетрон Съобщава се за взаимодействие с невротропни и други активни вещества посредством активността му върху цитохром P 450 (вж. точка 4.5). Изпитвания in-vitro показват, че цитохром P450 субфамилия 3A4 (участващо в метаболизма на някои основни наркотични средства) не се изменя от гранисетрон. Въпреки че е доказано, че кетоконазол инхибира оксидирането на пръстена на гранисетрон in vitro, това действие не се счита за клинично значимо. Въпреки че е наблюдавано удължаване на QT при на 5 HT3 рецепторни антагонисти (вж. точка 4.4), този ефект е с такава честота и величина, че няма клинична значимост при нормални лица. Въпреки това е препоръчително да се проследяват ЕКГ и клиничните отклонения, когато пациентите се лекуват едновременно с лекарства, за които е известно, че удължават QT (вж. точка 4.5). 5.2 Фармакокинетични свойства Фармакокинетиката при перорално е линейна при до 2,5 пъти от препоръчваната доза при възрастни. От обширната програма за определяне на дозата е ясно, че антиеметичната активност не корелира категорично нито с приложената доза, нито с плазмената концентрация на гранисетрон. Четирикратно увеличение на началната профилактична доза гранисетрон не е довела до разлика по отношение на процента пациенти, повлияващи се от лечението, или на продължителността на контрол на симптомите. 24

25 Абсорбция Абсорбцията на гранисетрон е бърза и пълна, въпреки че бионаличността след перорално е намалена до около 60 % поради ефекта на първо преминаване през черния дроб. Бионаличността след перорално обикновено не се повлиява от храната. Разпределение Гранисетрон се разпределя екстензивно, като средният обем на разпределение е приблизително 3 l/kg. Свързването с плазмените протеини е приблизително 65 %. Биотрансформация Гранисетрон се метаболизира предимно в черния дроб чрез оксидиране, последвано от конюгиране. Основните съединения са 7-OH-гранисетрон и неговите сулфатни и глюкуронидни конюгати. Въпреки че са наблюдавани антиеметични свойства при 7-OHгранисетрон и индазолин N-деметил гранисетрон, малко е вероятно те да допринасят значимо за фармакологичната активност на гранисетрон при човека. Проучвания in-vitro на чернодробни микрозоми показват, че основният път на метаболизъм на гранисетрон се инхибира от кетоконазол, което свидетелства за метаболизъм, медииран от цитохром P-450 3A подсемейство (вж. точка 4.5). Елиминиране Елиминирането се извършва предимно чрез чернодробен метаболизъм. Екскрецията с урината на непроменен гранисетрон е средно 12 % от дозата, докато тази на метаболитите е около 47 % от дозата. Остатъкът се екскретира във фекалиите под формата на метаболити. Средниятплазмен полуживот при пациенти е приблизително девет часа, с голяма интериндивидуална вариабилност. Фармакокинетика при специални популации Бъбречно увреждане При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност данните показват, че фармакокинетичните показатели след еднократна интравенозна доза обикновено са подобни на тези при здрави лица. Чернодробно увреждане При пациенти с чернодробно увреждане, дължащо се на засягане на черния дроб от неопластичния процес, общият плазмен клирънс след интравенозно е бил приблизително наполовина в сравнение с пациенти без засягане на черния дроб. Въпреки тези промени, не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 4.2). Педиатрична популация Тези таблетки не се препоръчват при деца. Пациенти в старческа възраст При лица в старческа възраст след еднократно интравенозно фармакокинетичните показатели са били в границите, намерени при по-млади лица. 5.3 Предклинични данни за безопасност Предклиничните данни не показват специален риск за човека въз основа на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичността при многократно прилагане, репродуктивна токсичност и генотоксичност. Проучванията за канцерогенност не показват специален риск за хората, когато се прилага в препоръчителните за човека дози. Когато обаче се прилага в по-високи дози и за продължителен период от време, не може да се изключи риск от канцерогенност. Едно проучване върху клониран човешки йонен канал от сърдечния мускул показва, че гранистерон притежава потенциал за повлияване на сърдечната реполяризация посредством блокиране на HERG калиевите канали. Доказано е, че гранисетрон блокира както натриевите, така и калиевите канали, което потенциално повлиява деполяризацията и реполяризацията 25

26 чрез удължаване на PR, QRS и QT интервалите. Тези данни спомагат за изясняване на молекулярните механизми, по които възникнат някои от промените в ЕКГ (особено удължаването на QT и QRS), свързани с този клас лекарствени средства. Няма обаче промяна в сърдечната честота, артериалното налягане или ЕКГ. Ако все пак настъпят промени, те обикновено са без клинично значение. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества 6.2 Несъвместимости 6.3 Срок на годност 6.4 Специални условия на съхранение 6.5 Данни за опаковката Блистери Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА [Вж. Приложение I да се попълни съгласно националните изисквания] {Име и адрес} {тел} {факс} { } 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на 26

27 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 1 mg/1 ml инжекционен Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 3 mg/3 ml инжекционен Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 3 mg/1 ml инжекционен Kytril и свързани с него имена (вж. Приложение I) 3 mg/5 ml инжекционен [Вж. Приложение I да се попълни съгласно националните изисквания] 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Активното вещество е гранистрон. Всеки ml инжекционен съдържа 1 mg гранисетрон (granisetron) (като хидрохлорид). Всеки ml инжекционен съдържа 1 mg гранисетрон (като хидрохлорид). Всеки ml инжекционен съдържа 3 mg гранисетрон (като хидрохлорид). Всеки ml инжекционен съдържа 0,6 mg гранисетрон (като хидрохлорид). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Инжекционен. Инжекционният е бистра, безцветна течност. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания Kytril инжекционен е показан при възрастни за профилактика и лечение на - силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчетерапия, - следоперативно гадене и повръщане. Kytril инжекционен е показан за профилактика на късно гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и лъчелечение. Kytril инжекционен е показан за при деца на възраст 2 и почече години за профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерашия. 4.2 Дозировка и начин на Дозировка Гадене и повръщане, предизвикани от химио- и лъчетерапия (CINV и RINV) Профилактика (силно изразено и късно гадене) Доза от 1-3 mg (10-40 g/kg) Kytril инжекционен трябва да се прилага като бавна интравенозна инжекция или като разредена интравенозна инфузия 5 минути преди началото на химиотерапията. Разтворът трябва да се разреди до 5 ml на mg. Лечение (силно изразено гадене) Доза от 1-3 mg (10-40 g/kg) Kytril инжекционен трябва да се приложи като бавна интравенозна инжекция или като разредена интравенозна инфузия в продължение на 5 минути. Разтворът трябва да се разреди до 5 ml на mg. Може да се приложат допълнителни поддържащи дози Kytril инжекционен през най-малко 10 минути. Максималната доза за 24 часа не трябва да надхвърля 9 mg. Комбинация с адренокортикални стероиди Ефикасността на парентерално приложен гранисетрон може да се засили чрез добавяне на доза адренокортикостероид, напр mg дексаметазон, приложен преди началото на 27

28 цитостатичната терапия, или 250 mg метилпреднизолон, приложен преди началото и малко след края на химиотерапията. Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на Kytril инжекционен при деца на възраст 2 години и по-големи са добре установени при профилактика и лечение (контрол) на остро гадене и повръщане, свързани с химиотерапия и профилактика и лечение на силно изразено гадене и повръщане, свързани с химиотерапия. Трябва да се приложи доза от μg/kg телесно тегло (до 3 mg) под формата на интравенозна инфузия, разреден в ml инфузионна течност, в продължение на 5 минути преди началото на химиотерапията. Ако е необходимо, може да се приложи една допълнителна доза в рамките на 24 часа. Тази допълнителна доза не трябва да се прилага поне 10 минути след началната инфузия. Постоперативно гадене и повръщане (PONV) Доза от 1 mg (10 g/kg) Kytril инжекционен трябва да се прилага чрез бавна интравенозна инжекция. Максималната доза Kytril, прилагана за 24 часа, не трябва да надхвърля 3 mg. За предотвратяване на PONV, то трябва да се извърши преди въвеждането в анестезия. Педиатрична популация Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но не може да се правят препоръки за дозиране. Няма достатъчно клинични данни, за да се препоръча то на инжекционния при деца за профилактика и лечение на постоперативно гадене и повръщане (PONV). Специални популации Старческа възраст и бъбречно увреждане Не са необходими специални предпазни мерки при употреба при пациенти в старческа възраст или при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Чернодробно увреждане До сега няма данни за увеличена честота на нежелани събития при пациенти с чернодробни нарушения. Въз основа на неговата кинетика, въпреки че не се налага корекция на дозата, гранисетрон трябва да се използва с известна предпазливост при тази група пациенти (вж. точка 5.2). Начин на Може да се прилага като бавна интравенозна инжекция (в продължение на 30 секунди) или като интравенозна инфузия, разредена в 20 до 50 ml инфузионна течност и прилагана в продължение на 5 минути. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Тъй като гранисетрон може да понижи мотилитета на долния чревен тракт, пациенти с признаци на субакутна чревна обструкция трябва внимателно да се проследяват след на Kytril. Както и при други антагонисти на 5-HT 3, при употребата на гранисетрон се съобщават случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-инетрвала. При пациенти с предшестваща аритмия, или с нарушения в сърдечната проводимост, това може да доведе до клинични последствия. Поради това, трябва да се внимава при пациенти със съпътстващи заболявания, на кардиотоксична химиотерапия и/или със съпътстващи електролитни нарушения (вж. точка 4.5). 28

29 Съобщава се за кръстосана чувствителност между антагонисти на 5-HT 3 (напр. доласетрон, ондасетрон). 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Както за други антагонисти на 5-HT 3, при употребата на Kytril се съобщават случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала. При пациенти, лекувани едновременно с лекарствени продукти, за които е известно че удължават QT- интервала и/или които имат аритмогенно действие, едновременната употреба с Kytril може да доведе до клинични последствия (вж. точка 4.4). При изследвания на здрави лица не са намерени данни за взаимодействия между гранисетрон и бензодиазепини (лоразепам), невролептици (халоперидол) или противоязвени лекарствени продукти (циметидин). Освен това, гранисетрон не е показал взаимодействие с еметогенна противоракова химиотерапия. Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията при анестезирани пациенти. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Pregnancy Има ограничени данни от употребата на гранисетрон при бременни жени. Проучванията върху животни не са показали директен или индиректен тератогенен ефект (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, се препоръчва избягване употребата на гранисетрон по време на бременност. Кърмене Не е известно дали гранисетрон или негови метаболити се екскретират в кърмата. Като предпазна мярка, не би трябвало да се препоръчва кърмене по време на лечение с Kytril. Фертилитет Гранисетрон няма вредни ефекти върху репродуктивната функция или фертилитета при плъхове. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Не се очкава Kytril да повлиява способността за шофиране или работа с машини. 4.8 Нежелани лекарствени реакции Резюме на профила на безопасност Както и за други антагонисти на 5-HT 3, най-честите съобщавани нежелани реакции за Kytril са главоболие и запек, които могат да се временни. Докладвани са и изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.4 и 4.5). Списък на нежеланите реакции в табличен вид Следната таблица с изброените нежелани реакции е получена от клиничните изпитвания и постмаркетинговите данни, свързани с Kytril и с други 5-HT 3 антагонисти. Категориите на честотата са както следва: Много чести 1/10; Чести 1/100 до < 1/10; Нечести 1/1000 до <1/100* Редки ( 1/ дo <1/1 000) Много редки (<1/10 000) 29

30 Нарушения на имунната система Нечести Реакции на свръхчувствителност, напр. анафилаксия, уртикария Психични нарушения Чести Безсъние Нарушения на нервната система Много чести Главоболие Нечести Екстрапирамидни реакции Сърдечни нарушения Нечести Удължаване на QT-интервала Сомашно-чревни нарушения Много чести Чести Запек Диария Хепато-билиарни нарушения Чести Повишени чернодробни трансаминази Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести Обрив *Наблюдавано с подобна честота при пациентите, получавали терапията за сравнение. Описание на избрани нежелани реакции Както и за други антагонисти на 5-HT 3, съобщавани са случаи на изменения в ЕКГ, включително удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.4 и 4.5). 4.9 Предозиране Няма специфичен антидот за Kytril. В случай на предозиране с инжекцията трябва да се приложи симптоматично лечение. Има съобщения, че дози до 38,5 mg гранисетрон в еднократна инжекция предизвикват симптоми на леко главоболие, без други последствия. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антиеметични и препарати против гадене, Антагонисти на серотонина (5HT3). ATC код: A04AA02. 30

31 Неврологични механизми, серотонин-медиирано гадене и повръщане Серотонинът е основният невромедиатор, отговорен за повръщането след химио- и лъчетерапия. 5-HT 3 рецепторите са локализирани на три места: вагусовите нервни терминали в стомашно-чревния тракт и химиорецепторните тригерни зони, локализирани в area postrema и nucleus tractus solidarius на центъра за повръщане в мозъчния ствол. Химиорецепторните тригерни зони са разположени в каудалния край на четвъртото стомахче (area postrema). В тази структура няма ефективна кръвно-мозъчна бариера и открива еметични агенти както от системното кръвообращение, така и в цереброспиналната течност. Центърът на повръщане е разположен в медуларните структури на мозъчния ствол. Той получава основните входящи сигнали от химиорецепторните тригерни зони и вагуса и симпатикуса в червата. След експозиция на радиация или цитотоксични вещества се освобождава серотонин (5-HT) от ентерохромафиновите клетки в лигавицата на тънките черва, които са в съседство с вагусовите аферентни неврони, където са локализирани 5-HT 3 рецепторите. Освободеният серотонин активира вагусовите неврони чрез 5-HT 3 рецепторите, което накрая води до тежък еметичен отговор, медииран чрез химиорецепторната тригерна зона в area postrema. Механизъм на действие Гранисетрон е мощен антиеметик и високо селективен антагонист на 5- хидрокситриптаминовите (5-НТ 3 ) рецептори. Проучвания със свързване на радиолиганди са показали, че гранисетрон има незначителен афинитет към другите видове рецептори, включително към свързващите места на 5-НТ и допаминовите D 2. Гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия или лъчелечение Приложен интравенозно, гранисетрон действа профилактично за премахване на гаденето и повръщането, предизвикани от химиотерапия при възрастни и деца на възраст между 2 и 16 години. Постоперативно гадене и повръщане Приложен интрвенозно, гранисетрон ефективен за профилактика и лечение на постоперативно гадене и повръщане. Фармакологични свойства на гранисетрон Съобщава се за взаимодействие с невротропни и други активни вещества посредством активността му върху цитохром P 450 (вж. точка 4.5). Изпитвания in-vitro показват, че цитохром P450 субфамилия 3A4 (участващо в метаболизма на някои основни наркотични средства) не се изменя от гранисетрон. Въпреки че е доказано, че кетоконазол инхибира оксидирането на пръстена на гранисетрон in vitro, това действие не се счита за клинично значимо. Въпреки че е наблюдавано удължаване на QT при на 5 HT3 рецепторни антагонисти (вж. точка 4.4), този ефект е с такава честота и величина, че няма клинична значимост при нормални лица. Въпреки това е препоръчително да се проследяват ЕКГ и клиничните отклонения, когато пациентите се лекуват едновременно с лекарства, за които е известно, че удължават QT (вж. точка 4.5). Педиатрична употреба Докладвано е клинично прилагане на гранисетрон от Candiotti et al. По време на проспективно, многоцентрово, двойно-сляпо, с паралелни групи изпитване са изследвани 157 деца на възраст от 2 до 16 години, подложени на хирургична операция. Наблюдаван е пълен контрол на следоперативното гадене и повръщане през първите 2 часа след хирургичната операция. 5.2 Фармакокинетични свойства Фармакокинетиката при перорално е линейна при до 2,5 пъти препоръчваната доза при възрастни. От обширната програма за установяване на дозите става ясно, че антиеметичната активност не корелира недвусмислено с приложените дози или с плазмените концентрации на гранисетрон. 31