16 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ИЗСЛЕДВАНЕ НА АКТИВНОСТТА НА РА И ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА РЕМИСИЯТА ПРИ

16 РЕВМАТОЛОГИЯ/REVMATOLOGIIA RHEUMATOLOGY Vol. XXVII, 1/2019 Vol. XXVII, 1/2019 ИЗСЛЕДВАНЕ НА АКТИВНОСТТА НА РА И ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА РЕМИСИЯТА ПРИ БОЛНИ, ПРОВЕЖДАЩИ ЛЕЧЕНИЕ С БИОЛОГИЧНИ СРЕДСТВА Т. Шивачева Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Марина, Медицински факултет, Медицински университет Варна EVALUATION OF THE ACTIVITY OF RA AND SUSTAINED REMISSION IN PATIENTS ONGOING BIOLOGICAL THERAPY T. Shivacheva Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Marina, Medical Faculty, Medical University Varna Резюме. Целта на проучването е да се установят честотата и продължителността на ремисия и ниска болестна активност при болни от РА в хода на дълготрайно лечение със синтетични и биологични средства (DMARDs) в реални условия. В условията на ретроспективно проучване на данни от реалната клинична практика бяха включени 209 болни от РА. Показателите за активност на РА при всички болни бяха анализирани през последната една година от лечението с bdmards. Средната възраст на болните е 59,01 г. Преобладава женският пол (84.6%). Началото на лечение с биологични средства закъснява средно с 8.21 години. При всички показатели за активност на РА, които бяха проследени в началото, на 6-ия месец и на 12-ия месец, беше установена съществена разлика в изменението им за изследваните периоди. Наблюдава се обща тенденция към понижаване на стойностите на разглежданите от нас показатели. В началото на изследвания период болните в ремисия (DAS28 CRP) са приблизително три пъти по-малко 11% (n = 23), в сравнение с тези в края 32.99% (n = 64). При 10% се установява продължителна ремисия и по двата комбинирани индекса (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) (p < 0.001). Днес правилният подход е стратегията treat to target. Целта е намаляване на активността на заболяването до много ниски нива (или ремисия) и постигане на продължителна ремисия и сега тя е реална и достижима. Ключови думи: ревматиден артрит, биологични средства, ремисия, ниска болестна активност Abstract. The aim of the study is to establish the frequency and sustained remission and low disease activity in patients with RA in the course of long-term treatment with synthetic and biological means (DMARDs) in real conditions. In the conditions of retrospective data analysis of real clinical practice, there were included 209 patients suffering from RA. Activity indexes of RA in all patients were analyzed in the last year of treatment with bdmards. The average age of the patients is 59,01 years old. The dominants sex is female (84.6%). The beginning of treatment with biological therapy is delayed with the average of 8.21 year. In all activity indexes of RA, which were monitored in the beginning of the 6th and the 12th months, there was established a significant difference in their variation for the periods surveyed. There is a general trend towards lowering the values of our indicators. In the beginning of the monitored period, the patients going into remission (DAS28 CRP) are approximately 3 times less 11% (n = 23) in comparison with those in the end of the study 32.99% (n = 64) (p < 0.001). In 10% of the cases a sustained remission is observed by both combined indexes (DAS28 ESR and DAS28 CRP) (p < 0.001). Today the accurate way is the treat to target strategy. The purpose is lowering the activity of the disease to very low levels (or remission) and achieving a long-term remission which is now real and achievable. Key words: rheumatoid arthritis, biological therapy, remission, low disease activity

Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA... 17 Ревматоидният артрит (РA) се характеризира с възпаление на ставите, водещо до унищожаването им. Това намалява функционалния капацитет и трудоспособността, както и качеството на живот на болните [15]. Напредъкът в разбирането на патогенезата на РA доведе до разработването на нови терапевтични цели и нови насоки за лечение, насочени към ремисия [13]. Въпреки това няма единни критерии как най-добре да се определи ремисията на заболяването [4]. Използват се най-малко три дефиниции за ремисия: DAS28 < 2,6 и < 2,3, опростен индекс на активността SDAI 3,3 и клиничен индекс на активността CDAI 2,8 [9, 12]. Напоследък ACR/ EULAR предложиха нови критерии за ремисия при болни от РА [6, 7]. Относително малко се знае за продължителността на ремисия в ежедневната клинична практика. Тъй като ремисията е заявена цел на лечението на РA, би било важно да се сравнят критериите за ремисия и да се изследва продължителността на ремисия при болни от РA [10]. Целта на проучването е да се установят честотата и продължителността на ремисия и ниска болестна активност при болни от РА в хода на дълготрайно лечение със синтетични и биологични средства (DMARDs) в реални условия. М В условията на ретроспективно проучване на данни от реалната клинична практика бяха включени 209 болни от РА. Диагнозата РА беше поставена въз основа на ACR критерии 1987 г. [2]. Условия за включване в проучването бяха: лечение с биологични средства (bdmards), налична медицинска документация (досие на болния, провеждащ лечение с bdmards в УМБАЛ Св. Марина Варна), продължителност на лечението без прекъсване най-малко 6 месеца преди началото на изследването. Анализирана беше цялата налична медицинска документация на болните в базата данни на УМБАЛ Св. Марина, амбулаторна процедура 42. Допълнително се изискаха лабораторни изследвания от досиетата на болните при ОПЛ, осъществени извън УМБАЛ Св. Марина. Показателите на всички болни бяха анализирани в последната една година от лечението с bdmards (табл. 1). The rheumatoid arthritis (RA) is characterized by infl ammation of the joints, leading to their destruction. This leads to lowering their functional capacity, ability to work and decreased quality of life in patients with RA [15]. A progress in understanding the pathogenesis of RA helped in developing new therapeutic purposes and new treatment guidelines, targeting remission [13]. However, there is more than one criterion to determine remission [4]. There are used at least three defi nitions for remission: (DAS28) < 2.6 and 2.3, simplifi ed activity index (SDAI) 3.3 and clinical activity index (CDAI) 2.8 [(9, 12]. Recently ACR/EULAR suggested new criteria for remission in patients with RA [6, 7]. Relatively little is known about the duration of remission in everyday clinical practice. Since remission is a stated goal of RA, it would be important to compare the remission criteria and to examine the duration of remission in RA patients [10]. The aim of the study was to determine the frequency and duration of remission and low disease activity in RA patients during long-term synthetic and biological treatment (DMARDs) in real-world conditions. M In the conditions of retrospective data analysis of real clinical practice, there were included 209 patients suffering from RA. The diagnosis of RA was based on the ACR Criteria 1987 [2]. Conditions for inclusion in the study were: bdmards, available medical documentation (dossier of the patients conducting treatment with bdmards in St. Marina University Hospital Varna) duration of treatment without interruption at least 6 months before the beginning of the study. All available documentation of the patients in the database of St. Marina and ambulatory procedure No. 42 were analyzed. In addition, laboratory test were demanded outside St. Marina available in the dossiers of patients at their GPs. The indicators of all patients were analyzed in the last year of treatment with sdmards (Table 1).

18 Т. Шивачева T. Shivacheva Таблица 1. Изследвани показатели / Table 1. Examined Indicators Диагностични критерии Diagnostic criteria Активност на РА (клинични показатели) Activity of RA (Clinical Indicators) Активност на РА (лабораторни показатели) Activity of RA (Laboratory Indicators) Обобщени оценки (скорове) за активност на РА Scores for RA Activity Лечение на РА Treatment of RA РА (ACR 1987 г.); Ревматоиден фактор; Рентгенов стадий; Общ функционален статус; Давност на РА (години) RA (ACR 1987), Rheumatoid factor, X-ray stage, Overall functional status, Duration of RA Брой болезнени стави (ББС); Брой оточни стави (БОС) Визуална аналогова скала (VAS) 0-100 мм на болния и лекаря Number of tender joints (NTJ), Number of swollen joints (NSJ), Visual Analog Scale (VAS) 0-100 mm for the patient and the physician Скорост на утаяване на еритроцити (СУЕ) (mm/ h по Westergren); CRP (mg / l); Хемоглобин (Hb) (g/l); АЛАТ (U/l); Креатинин (mmol/l) Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)) (mm/ h по Westergren); CRP (mg / l); Hemoglobin (Hb) (g/l); ALAT (U/I) Creatinine (mmol/l) DAS28 СУЕ, DAS28 СУЕ Р, DAS28 CRP; CDAI на 12 м. DAS28 ESR, DAS28 ESR Р, DAS28 CRP; CDAI at 12 months Нестероидни противовъзпалителни средства; Кортикостероиди; sdmards; Methotrexat; Leflunomide; bdmards Non-steroidal anti-inflammatory agents, Corticosteroids, sdmards; Methotrexat; Leflunomide; bdmards Резултатите бяха обработени статистически, като бяха използвани сравнителен анализ ( 2, ANOVA), корелационен анализ (Spearmen ρ), дисперсионен анализ (mean ± SD), вариационен и регресионен анализ. За статистически значимо ниво приехме р < 0,05. Резултатите са изчислени със статистическия софтуер SPSS v. 23.0 for Windows. Р 1. Профил на болните от РА Характеристиката на болните, включени в проучването, е представена в табл. 2. Средната възраст на болните е 59,01 г. Преобладава женският пол (85.2%). Продължителността на лечение с биологични средства в изследваната група е 3.24 пъти помалка в сравнение с давността на заболяването. Началото на лечение с биологични средства закъснява средно с 8.21 години. 2. Клинични и лабораторни показатели за активност на РА в последната година от лечение с биологични средства Динамиката на клиничните и лабораторните показатели, както и на болестните индекси през последната година от лечението на болните с bdmards са представени в табл. 3. При всички показатели за активност на РА, които бяха проследени в началото, на 6-ия месец The results were statistically processed using comparative analysis ( 2, ANOVA), correlation analysis (Spearmen ρ), dispersion analysis (mean ± SD), variation and regression analysis. For a statistically signifi cant level we assumed p < 0.05. The results are calculated with the statistical software SPSS v. 23.0 for Windows. R 1. Profi le of the patients with RA The characteristics of the patients included in the study are presented in table 2. The average age of the patients is 59.01 years. There is a female prevalence (85.2%). The duration of the treatment with biological agents in the study group is 3.24 times less than that of the disease. The onset of treatment with biological agents is delayed by an average of 8.21 years. 2. Clinical and laboratory indicators of activity of RA in the last one year of treatment with biological agents The dynamics of clinical, laboratory and disease indices over the last year of treatment with bd- MARDs is presented in Table 3. All the RA activity indicators that were followed up at the beginning, at the 6th month and at the

Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA... 19 Таблица 2. Характеристика на болните / Table 2. Characteristics of the patients Показател / Indicator Брой (%)/ Number (%) Пол / Sex мъже / male 31 (14,80%) жени / female 178 (85,20%) Възраст / Age mean ± SD (range) 59,01 ± 11,26 (19-87 г.) РА (ACR 1987) 209 (100,0%) Ревматоиден фактор / Rheumatoid factor 209 (100,0%) Давност на артрита / Duration of the arthritis mean ± SD (range) 11,86 ± 9,07 (1,0-44,0) Рентгенов стадий II 71 (34,0%) X-ray stage III 63 (30,10%) IV 75 (35,90%) Функционален клас [8] / Functional class [8] II 114 (54,50%) III 95 (45,50%) Лечение на РА / Treatment of RA Симптоматично: / Symptomatically: НСПВС 90 (43,10%) Methylprednisolon 119 (56,94%) Methylprednisolon доза 5,55 mg ± 2,33 mg (2-12) sdmards: Methotrexat 133 (64,0%) Methotrexat доза 11,86 mg ± 3,83 mg (2,5-25,0) Leflunomide 9 (4,31%) Leflunomide доза 20 mg Без sdmards 67 (32,10%) bdmards: Tocilizumab 93 (44,50%) Adalimumab 77 (36,80%) Golimumab 5 (2,40%) Infliximab 13 (6,20%) Certolizimab pegol 2 (1,0%) Rituximab 6 (2,9%) Etanercept 13 (6,20%) Периоди от лечението на болни от РА (год.) Periods of treatment of RA patients 8,21 2,56 1 0 2 4 6 8 10 12 14 Време (год.) до bdmards / Time (years) to bdmards Време (год.) с bdmards / Time (years) with bdmards Наблюдаван период от времето на лечение с bdmards / Study period Фиг. 1. Периоди от лечението на болни от РА / Fig. 1. Periods of treatment of RA patients

20 Т. Шивачева T. Shivacheva и на 12-ия месец, беше установена съществена разлика в изменението им за изследваните периоди (табл. 3). Наблюдава се обща тенденция към понижаване на стойностите на разглежданите от нас показатели. Болните в ремисия (DAS28 СУЕ) в началото на изследвания период са значително по-малко 5,7% (n = 12) в сравнение с тези в ремисия в края (12 м.) 11.86% (n = 23). Подобна тенденция се установява и при болните в ремисия според DAS28 CRP. В началото на изследвания период болните в ремисия са приблизително три пъти по-малко 11% (n = 23), в сравнение с тези в края 32.99% (n = 64). Има статистически значимо увеличение на честотата на болните в ремисия, измерена както с DAS28 СУЕ, така и с DAS28 CRP, в началото и в края на изследвания период (р < 0.001). 3. Продължителна ремисия в хода на дълготрайно лечение с биологични средства Анализът на болни в ремисия и по двата комбинирани индекса в началото на проследяването (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) показва, че всички болни, които са били в ремисия, остават в ремисия една година по-късно и постигат продължителна ремисия за период от 12 месеца ( p < 0.001). 12 th month, showed a signifi cant difference in their variation for the studied periods (Table 3). There is a general trend towards lowering the value of the indicators. Patients in remission (DAS28ESR) at the beginning of the study period were signifi cantly less 5.7% (n = 12) compared to those in remission at the end (12 th month) 11.86% (n = 23) (p < 0.001). A similar trend is observed in patients with remission according to DAS28CRP. At the beginning of the study period, patients with remission were approximately three times less 11% (n = 23) compared to those at the end 30.62% (n = 64) (p < 0.001). There was a statistically signifi cant increase in the frequency of patients in remission, measured with both DAS28ESR and DAS28CRP at baseline and at the end of the study period. (p < 0.001) 3. Sustained remission in the course of longterm treatment with biological agents The analysis of patients in remission on both combined activity indices (DAS28 ESR and DAS28 CRP) at the beginning of the study, shows that all of the patients who were in remission remained in remission one year later and achieved a sustained remission over a 12-month period (p < 0.001). Таблица 3. Сравнителен анализ на измененията в показателите за активност на ревматоидния артрит в началото на проследяването, на 6 мес. и в края (12 мес.) Table 3. Comparative analysis of changes in activity indicators of RA at baseline, at 6 months and at the end (12 months) Показател / Indicator Mean ± SD (0 мес. / month) Mean ± SD (6 мес. / month) Mean ± SD (12 мес. / month) 0-6 мес. / month 0-12 мес. / month 6-12 мес. / month СУЕ / ESR 23,92 ± 17,20 22,32 ± 17,19 21,57 ± 16,38 9,27 7,15 12,60 CRP 6,37 ± 7,09 5,49 ± 8,92 5,12 ± 7,91 7,67 9,48 28,37 ББС / NTJ 4,24 ± 2,71 3,20 ± 1,83 2,84 ± 1,63 8,28 5,63 20,42 БОС / NSJ 1,22 ± 2,19 0,66 ± 1,28 0,52 ± 1,08 24,40 22,55 86,11 VAS GP 36,56 ± 11,34 34,02 ± 9,11 31,56 ± 8,22 20,57 11,73 20,04 DAS28 СУЕ / ESR 3,85 ± 0,83 3,55 ± 0,76 3,42 ± 0,74 3,17 (р = 0,011) 1,94 (р = 0,027) 14,05 DAS28 СУЕ-P / ESR-P 0,43 ± 0,08 0,41 ± 0,09 0,39 ± 0,09 0,856 (р = 0,694) 3,12 (р = 0,001) 4,93 DAS28 CRP 3,37 ± 0,71 3,01 ± 0,72 2,88 ± 0,63 1,58 (р = 0,231) 3,04 (р = 0,079) 21,51

Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA... 21 Анализът на болни, които в началото на проследяването са в ремисия само чрез DAS28 СУЕ, показва, че след 12 месеца достигат ремисия и по DAS28 CRP (p < 0.001). Само при трима се запазва резултатът от DAS28 СУЕ < 2,6, без да достигат ремисия чрез DAS28 CRP. Намираме четрикратно увеличение на болните, достигащи ремисия по двата комбинирани индекса в края на проследяването (12 мес.), като при 10% се установява продължителна ремисия и по двата комбинирани индекса ( DAS28 СУЕ и DAS28 CRP) (p < 0.001). Изменението в болестната активност на РА при болни в ремисия в началото на периода, измерено чрез DAS28 СУЕ и DAS28 CRP, показва, че в края на проучването 63,6% запазват състояние на ремисия (постигат продължителна ремисия), други 36,4% прогресират до ниска болестна активност ( DAS28 СУЕ и DAS28 CRP 2,6 3,2). 23,10% от болните с първоначална ниска болестна активност постигат ремисия в края на периода, 11,5% прогресират до умерена активност на РА (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP 3,2 5,1). Без промяна в активността остават 65,4%. От болните с умерена активност в началото на проследяването, намаляване на активността се наблюдава при 52% от болните, като 6,3% достигат ремисия, а 45,7% достигат ниска болестна активност. 47,2% от тях запазват степента на активност на РА през наблюдавания период. Само при един беше установена прогресия до висока активност (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP > 5,1). От болните с висока активност (DAS28 СУЕ и DAS28 CRP > 5,1) само един остава във висока активност, докато при останалите установяваме намаляване на активността 50% постигат умерена активност, а до ниска достигат 33,3% в края на периода (p < 0.001). Тази статистически значима разлика в болестната активност в началото и в края на проследявания период е измерена успоредно с двата DAS28 (СУЕ и CRP), коит о показват умерена зависимост (ρ = 0,463, p < 0.001). Установява се тенденция към продължаващо намаление на болестната активност на РА в хода на дълготрайно лечение с биологични средства. Употребата на Methotrexate в хода на лечението с биологични средства не повлиява стойностите на СУЕ и CRP при болни в ремисия и ниска болестна активност (p > 0,05), докато при болни с умерена и висока активност на РА тези, които приемат медикамента, имат по-висок относителен дял на намаление на болестната активност в края на наблюдавания период в сравнение The analysis of patients, who only had DAS28 ESR-remission at the beginning of the study, showed that after 12 months they achieved also a DAS28 CRP-remission (p < 0.001). There were only 3 patients who retained the result of DAS28 ESR < 2.6 without reaching DAS28 CRP-remission. We found a four-fold increase in the patients who achieved remission on both combined activity indices at the end of the study (12th month), as in 10% it is a sustained remission on both combined indices (DAS28 ESR and DAS28 CRP) (p < 0.001). The change in RA s disease activity in patients with an initial remission at the baseline, measured by DAS28 ESR and DAS28 CRP, showed that at the end of the study 63.6% maintained a remission state (achieving a sustained remission), another 36.4% progressed to low disease activity (DAS28 ESR and DAS28 CRP 2,6 3,2). Of the patients with an initial low disease activity, 23.10% achieved remission at the end of the period, 11.5% progressed to moderate disease activity (DAS28 ESR и DAS28 CRP 3,2 5,1). 65.4% remained with no change in the disease activity of RA. Of those with initial moderate disease activity, 52% experienced a decrease in the activity 6.3% reached a remission and 45.7% achieved low disease activity. 47.2% retained the RA activity over the observed period. We found a progression to high disease activity only in 1 patient (DAS28 ESR и DAS28 CRP > 5.1). Of the patients with an initial high disease activity (DAS28 ESR и DAS28 CRP > 5.1) only 1 remains with high activity, while in others we have a decrease in activity 50% achieved moderate activity and 33,3% reached a low disease activity at the end of the period. (p < 0.001) This statistically signifi cant difference in the disease activity in the beginning and end of the study period was measured in parallel with the two DAS28 (ESR and CRP) that showed moderate dependence (ρ = 0,463, p < 0.001). There is a tendency towards a continued decrease in the disease activity of RA in the course of long-term treatment with biological agents. The use of Methotrexate during the course of treatment with biological agents did not affect the values of ESR and CRP in patients with remission and low disease activity (p > 0,05), while in patients with moderate and high RA activity, those taking Methotrexate had a higher relative share of decrease in disease activity at the end of the observed period, compared to those who do not take

22 Т. Шивачева T. Shivacheva с тези, които не го приемат (p < 0.001) (ρ = 0,550, p < 0.001). Намалението на активността на РА при болни с умерена и висока активност в началото на наблюдавания период в 25% от случаите се дължи на приема на Methotrexate. Установява се съществена разлика в промяната на активността на РА през наблюдавания период в зависимост от рентгеновия стадий на РА, като зависимостта между рентгеновия стадий и активността варира от умерена до силна. При болни във втори рентгенов стадий се установява намаление на активността при 49% от болните, прогресиране при 6% от болните (p < 0.001) (ρ = 0,494, p < 0.001). При 60% от болните в трети рентгенов стадий се установява намаление на активността, прогресиране при 3% от болните (p = 0.001) (ρ = 0,371, p = 0.004). При 45% от болните в четвърти рентгенов стадий се установява намаление на активността, а прогресиране при 7% от болните (p = 0.001) (ρ = 0,521, p < 0.001). Вероятността за намаление на активността на РА в зависимост от ренгеновия стадий варира от 13,70% до 27,10% при различните рентгенови стадии. О Целта на лечението при болни от РА днес е постигане на клинична и лабораторна ремисия. Стратегията treat to target и tight control през последните години се наложиха като успешна стъпка за достигане на по-голям успех в овладяването на активността на РА. Според някои автори дори самата стратегия води до определен процент намаляване на болестната активност, независимо от прилаганата терапия [5, 14]. Нашите резултати от последната една година, когато е приложен tight control при болни провеждащи лечение с биологични средства, показват увеличаване на честотата на ремисията и значително намаляване на степента на активност на РА. Оценката на активността и по двата комбинирани индекса едновременно ( DAS28СУЕ и CRP) и регистрирането на ремисия и ниска болестна активност по двата комбинирани индекса в нашето проучване установява, че съществува умерена зависимост между тях. Нашите резултати показват, че честотата на ремисия и ниска болестна активност, отчетена с DAS28 CRP, превалира в сравнение с DAS28 СУЕ. До подобни резултати достигат и други автори [11]. Установената от нас продължителна ремисия (12 м.) при 10% от болните, провеждащи лечеit (p < 0.001) (ρ = 0,550, p < 0.001). The decrease of RA activity in patients with initially high or moderate disease activity, in 25% of the cases was due to Methotrexate. There is a signifi cant difference in the change of RA activity over the observed period, depending on the X-ray stage of RA, as the dependence between the X-ray stage and the disease activity varies from moderate to strong. In patients in the second X-ray stage a decrease in activity was observed in 49% of the patients, progression in 6% of patients (p < 0.001) (ρ = 0,494, p < 0.001). In patients in third X-ray stage, there was a decrease in activity in 60% of patients, progression in 3% of patients (p = 0.001) (ρ = 0,371, p = 0.004). In patients in the fourth X-ray stage, a decrease in activity was observed in 45% of patients, progression in 7% of patients (p = 0.001) (ρ = 0,521, p < 0.001). The probability of decreasing RA activity in relation to the X-ray stage, ranges from 13.70% to 27.10% at the various X-ray stages. D The goal of treatment of RA patients today is to achieve clinical and laboratory remission. Treat to target strategy and tight control in recent years have proved to be a successful step towards achieving a greater success in mastering RA activity. According to some authors, even the strategy itself leads to some percent of decrease in the RA activity, regardless of the therapy applied [5, 14]. Our results from the last one year, when a tight control was applied to patients undergoing a biological treatment, show an increase in the frequency of remission and a signifi cant decrease in RA activity. The evaluation of the activity in both combined indices (DAS28 ESR and DAS28CRP) and the presence of remission and low disease activity in both combined indices, found that there is a moderate dependence between them. Our results show that the frequency of remission and low disease activity with DAS28 CRP is higher than the DAS28 ESR. Similar results are also found by other authors [11]. The sustained remission (12 months) found by us in 10% of patients undergoing treatment in real clinical conditions due to the

Изследване на активността на РА... Evaluation of the activity of RA... 23 ние в реални клинични условия, в резултат на прилаганата стратегия е по-малка, в сравнение с честотата в клинични проувания [1]. Нашите резултати относно влиянието на Methotrexat върху болестната активност при болни с умерен и тежък РА се потвърждават и от други автори [3]. И Изследването на болестната активност на РА при болни, провеждащи лечение с биологични средства, показа, че днес правилният подход е стратегията treat to target. Целта е намаляване на активността на заболяването до много ниски нива (или ремисия) и постигане на продължителна ремисия и сега тя е реална и достижима. applied strategy, is less that the frequency in clinical trials [1]. Our results on the effect of Methotrexate on disease activity in patients with moderate and severe RA confirm these reported by other authors. C The study of RA disease activity in patients undergoing biological treatment has shown that the right approach today is treat to target strategy. The goal is to decrease the activity of the disease to very low levels (or remission) and achieve sustained remission and this is now real and achievable. Библиография / Reference 1. Ajeganova S, Huizinga T. Sustained remission in rheumatoid arthritis: latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017;9(10):249-262. 2. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DAet al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classifi cation of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24. 3. Bello, AE, Perkins, EL, Jay, R, Efthimiou, P. Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis. Open access rheumatology: research and reviews, 2017, 9, 67-79. 4. Bykerk VP. Rheumatoid arthritis: 2011 remission criteria are a new benchmark for RA therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011, 7: 317-318. 5. Cardiel М. Treat to Target Strategy in Rheumatoid Arthritis: Real Benefi ts Estrategia «treat to target» en la artritis reumatoide: benefi cios reales. Reumatol Clin 2013;9:101-5. 6. Felson DT, Smolen J, Wells G et al. Predictive validity of the new preliminary ACR/EULAR defi nitions for remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010, 62 (Suppl 10): 2108. 7. Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Provisional Defi nition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials. Arthritis Rheum. 2011, 63: 573-586. 8. Hochberg, M. C., Chang, R. W., Dwosh, I et al. The american college of rheumatology 1991 revised criteria for the classifi cation of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, 1992,35: 498-502. 9. Prevoo ML, Van t Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995, 38: 44-48. 10. Prince Femke HM, Vivian P Bykerk et al. Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice, Arthritis Research & Therapy, 2012, 14:R68 https://doi. org/10.1186/ar3785 11. Schoels М., Alasti F, et al. Evaluation of newly proposed remission cut-points for disease activity score in 28 joints (DAS28) in rheumatoid arthritis patients upon IL-6 pathway inhibition, Arthritis Res Ther. 2017; 19: 155. 12. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH et al. A simplifi ed disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2003, 42: 244-257. 13. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010, 69: 964-975. 14. Smolen. JS. Treat-to-target: rationale and strategies. Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl. 73):S2-S6 15. Sokka T. Long-term outcomes of rheumatoid arthritis. Current Opin Rheumatol. 2009, 21: 284-290. Постъпила за печат: 26.03.2019 г. Submitted: 26.03.2019 Адрес за кореспонденция: Д-р Т. Шивачева Клиника по ревматология УМБАЛ "Св. Марина" 9010 Варна Correspondence address: T. Shivacheva, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Sv. Marina 9010 Varna