Депресия и венлафаксин кратка история за 28 години Т. Радева Втора психиатрична клиника, УМБАЛ Св. Марина, Варна Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ Проф. д-р П. Стоянов Варна Депресията е често срещано психично разстройство, което засяга хората независимо от възрастта, расата, етническата принадлежност и пола, и води до неблагоприятни ефекти върху физическото здраве, човешките взаимоотношения и когнитивните функции с придружаващи увреждания и нарастваща тежест. За успешно прилагане на лечение е необходимо познание върху патофизиологията на разстройството. Дисрегулационната хипотеза разкрива патогенезата на депресията, тя разглежда функционирането на серотононовите, норадренергичните и допаминовите неврони и обяснява клиничната изява на депресията с намалени нива на съответните невротрансмитери. Един от медикаментите, повлияващи и трите медиатора в гореспоменатата хипотеза в патофизиологията на депресията, е венлафаксин. Ключови думи: депресивен епизод, патофизиология, тревожни разстройства, венлафаксин, лечение Depression and Venlafaxine a Review in a Span of 28 Years T. Radeva Second Psychiatric Clinic, UMHAT St. Marina, Varna Department of Psychiatry and Medical Psychology, Medical University Prof. P. Stoyanov Varna Depression is a common mental disorder that affects people regardless of age, race, ethnicity and gender with impact on physical health, relationships and cognitive functions, with decline on comorbid conditions and burden. Exact knowledge of the pathophysiology of the disorder is required for successful treatment. The hypothesis of Dysregulation reveals the pathogenesis of depression, which examines the functioning of serotonin, noradrenergic and dopamine neurons and explains the clinical manifestation of depression with specific changes in these neurons and reduced levels of the respective neurotransmitters. One of the drugs influencing all three mediators in the above hypothesis in the pathophysiology of depression is venlafaxine. Keywords: depressive episode, pathophysiology, anxiety disorders, venlafaxine, treatment Терминът депресия се използва по различни начини: за да опише преходни и леки състояния на лошо настроение, изпитвани от повечето хора в различно време от живота им, а също и като установяване на симптом на психиатрично разстройство. В общността се смята, че депресията е състояние, което обикновено идва и си отива и е по-вероятно да се появи или да се изпита на определени етапи от жизнения цикъл на човек. Депресията, описана като понятие от Световната здравна организация (СЗО), е разстройство на настроението, характеризиращо се със специфични симптоми, включително тъга, загуба на интерес, анхедония (загуба на удоволствие), липса на апетит, чувство за вина, ниско самочувствие или самоуважение, нарушение на съня, чувство на умора и лоша концентрация. Пациентите, страдащи от депресия, описват различна степен на безпомощност и безнадеждност, неспособност да се концентрират, безсъние, загуба на апетит и на телесно тегло, намалена психомоторна активност, загуба на интерес към това, което обикновено намират за приятно, чувство на изключителна тъга, безполезност 66 www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com
и вина, затруднено мислене, затруднени концентрация или взимане на решения, което може да бъде придружено от повтарящи се мисли за смърт или суицидни идеи, планове или опити. Диагностицирането на депресивен епизод изисква провеждането на психиатрично интервю и покриване на критериите по МКБ-10 (таблица 1). (1) Таблица 1. Диагностика на депресивен епизод по МКБ-10 Главни симптоми Други чести симптоми Потиснато настроение Нарушена концентрация Анхедония/Загуба на Понижена себеоценка интереси Идеи за вина Липса на енергия Ретардираност/ Безпокойство Песимистични идеи Суицидни идеи Разстройства на съня Промени в апетита Намалено либидо Поне 2 симптома Поне 2 симптома Продължителност: минимум 2 седмици Депресивният епизод е с различна продължителност (средно около шест месеца) и може да настъпи дефинитивно излекуване или повторяемост на оплакванията с различна честота (рекурентна депресия). Трайно пониженото настроение с давност над две години спрямо преморбида на личността се дефинира като дистимия. Депресията може да е униполярна (в рамките на рекурентно депресивно разстройство) или биполярна (при биполярно афективно разстройство). Състояние на нов депресивен епизод при пациент с дистимия е познато като двойна депресия. За да се опише подтипът на депресивния епизод според превалирането на определени симптоми, в психиатричната практика се използват някои понятия за депресия: ретардирана (психомоторна забавеност и брадипсихия), психотична (с меланхолни налудности или при депресивен ступор), ажитирана (двигателно неспокойство), ларвирана (depression sine depression соматовегетативни оплаквания), атипична (емоционална реактивност, хиперфагия и хиперсомния), натраплива (натрапливи и фобийни изживявания), сезонна (свързана с определен сезон на годината), постпартална (до 4 седмици след раждането). Смята се, че при някои видове депресия, както е при дистимията и рекурентната депресия, влияние оказват генетични и биологични фактори, докато други видове може да се разглеждат като отговор на големи житейски събития. В този смисъл разглеждаме депресията като ендогенна (меланхолна) и реактивна (психогенна). Редица изследвания върху фамилии, моно- и хетерозиготни близнаци и адоптирани деца, както и генетични изследвания са натрупали множество доказателства за значението на биологичните фактори в развитието на афективните разстройства. Генни маркери са установени за хромозоми 5, 11, 18, 21 и Х отговарящи за синтеза на невротрансмитери, а определени мутации се свързват с развитие на афективно разстройство. Генът SLC6A4, намиращ се върху 15 хромозома, кодира серотониновия транспортер, отговорен за отстраняване на серотонина от синаптичното пространство. Полиморфизми в промотора на гена са свързани с по-голяма вероятност за развитие на депресия и суицидни опити. При реактивната депресия, според Jaspers, има непосредствена връзка с психотравмено преживяване и тя представлява реакция на личността спрямо събитието. Към реактивната депресия се разглеждат депресията от отчуждение, от изчерпване (при хроничен стрес), след отбременяване (при рязко намаляване на стреса), от изкореняване (при преместване в друго населено място/държава), екзистенциалната (при кризи на личността) и невротичната депресия. В тази група попада продължителната депресивна реакция на траур при загуба на близък или при нарушение в адаптацията с давност над шест месеца. Редно е да се отбележи, че болестността от депресия през целия живот възлиза на 8,5%, с по-често засягане на женския пол, като през последните години се наблюдава увеличаване на честотата и изявата на заболяването в по-млада възраст. В най-общ план депресията е често срещано психично разстройство, засягащо хората независимо от възрастта, расата, етническата принадлежност и пола, което води до неблагоприятни ефекти върху физическото здраве, човешките взаимоотношения и когнитивните функции с придружаващи увреждания и нарастваща тежест на заболяването. Може да се каже, че ако клиничните симптоми са сходни, по отношение на етиология, продължителност и ход на протичане тя представлява хетерогенна група разстройства и води до значително увреждане на способността за функциониране. В зависимост от тежестта на заболяването депресията влияе сериозно както върху физическото здраве, така и върху качеството на живот на пациентите. Това води до отрицателни въздействия върху физическото справяне, така че засегнатите лица не могат ефективно да изпълняват своите социални и семейни функции, а до 80% от пациентите с депресия имат някаква форма на увреждане на ежедневното си функциониране. Заедно с това, множество изследвания сочат, че депресията както увеличава риска от развитие на други заболявания, така и влошава прогнозата и увеличава смъртността при тези хронични соматични заболявания хипертония, захарен диабет, астма, артрит, хронични дихателни разстройства, хронична болка и сърдечно-съдови заболявания. За успешно прилагане на лечение е необходимо познание върху патофизиологията на депресията и прилагане на интегративен подход. Понастоящем признати механизми, които имат за цел да обяснят патофизиологията на депресията, включват голямата група на биологичните фактори: хипотезата за биогенните www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com 67
амини, за дисрегулация на оста хипоталамус хипофиза надбъбречна жлеза ; генетични фактори; повишена секреция на възпалителни цитокини (имунологични фактори); повишени нива на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF); абнормности в системите за вторичен месинджър и дисфукционална неврогенеза. Все още няма единна хипотеза, която да обяснява всички аспекти на симптомите на депресия и най-вероятно това разстройство включва множество взаимносвързани болестни механизми, които се проявяват като съвкупност от признаци и симптоми. Втората голяма група са разнообразни психологични фактори като стресорите на околната среда, възприемани субективно от отделния индивид. Засега науката още не може да отговори кои точно са предразполагащите, преципитиращите или поддържащите болестта фактори. Вероятно стресорите от околната среда и наследствените генетични фактори, действащи чрез имунологични и ендокринни реакции, инициират структурни и функционални промени в много мозъчни региони, което води до дисфункционална неврогенеза и невротрансмисия, проявяващи се с констелация от симптоми, които в практиката ние диагностицираме като депресия. (7) Дисрегулационната хипотеза е сред биологичните хипотези, валидни в разкриване на патогенезата на депресията. Допуска се, че нарушения на ниво невротрансмитери и рецептори в ЦНС са фундаментални за разстройството. Един от аспектите на тази теория е катехоламиновата хипотеза, която разглежда функционирането на норадренергичните неврони в locus coeruleus и обяснява клиничната изява на депресията с намалени нива на невротрансмитера норадреналин с наблюдаваните промени в мотивацията, степента на тревожност и безпокойство, настроение и когнитивни функции. В рамките на дисрегулационната хипотеза е и индоламиновата хипотеза, която отчита понижаване нивата на серотонин с проява на нарушения в различни психични сфери: импулсивност, емоции, когниция, апетит, сексуално поведение, циркадни ритми. Допаминът е медиатор, повлияващ подтиците, мотивацията, настроението, когницията, апетита, а патологията в неговата невротрансмисия се разглежда от допаминовата хипотеза. На практика посочените молекули влизат в сложни интеракции на различни нива на синаптичния контакт и така взаимно повлияват активността си. Промените не са само количествени в нивата на съответните невротрансмитери, но и структурни в броя и в чувствителността на рецепторите, осигуряващи тяхното действие. Предположението е, че по време на депресивен епизод количествата на тези медиатори е намалено, което води до рецепторна up-regulation. Прилагането на антидепресанти води до три типа промени: в клиничната изява на болестта, в невротрансмитера и в чувствителността на рецепторите. Промените в количествата на невротрансмитера се наблюдават още в началото от приема на антидепресанта, докато клиничните (повлияването на състоянието) и рецепторните (настъпването на down-regulation) промени настъпват в следващите 2 до 3 седмици. Вероятно именно вариацията в рецепторния брой е важна за изявата на симптомите, както и за ефективността на медикамента и развитието на толеранс към страничните ефекти. Един от медикаментите, повлияващи и трите медиатора в гореспоменатата хипотеза в патофизиологията на депресията, е венлафаксин. Одобрен за приложение в САЩ през 1993 г., по-късно той бива регистриран за лечение на депресия и в редица европейски държави. Официалните индикации, освен депресивен епизод, са: генерализирано тревожно разстройство, социална фобия (4,9) и паническо разстройство с или без агорафобия. (8,10) Предписван е и е показал ефективност при посттравматично стресово разстройство (6), обсесивно-компулсивно разстройство, при пременструален и пременопаузален синдром, свързани с тревожност, както и при горещи вълни при мъже, провеждащи хормонално лечение за простатен карцином. Все повече данни се събират за ефективността на венлафаксин при невропатна болка и фибромиалгия. Остава неясна успеваемостта при профилактика на мигрена и катаплексия. Не е показан за лечение на лица под 18 години. (3) В химично отношение венлафаксин представлява сол на циклохексанол, рацематна смес от два енантиомера, близък в структурно отношение до атипичния опиоиден аналгетик трамадол, както и до тапентадол, но не и до някои от представителите на познатите класове антидепресанти (трициклични, СИСТ, МАО-инхибитори). Ефективността му се проявява изключително като блокер на специфичните транспортери (обратен захват и завръщане в пресинаптичния неврон) за серотонин и норадреналин. В областта на фронталния кортекс допаминови транспортери почти липсват и всъщност повлияването на допаминовата невротрасмисия тук е също чрез блокирането на норадреналиновия обратен захват и в по-малка степен на транспортера за допамин. Индиректно засяга опиоидни рецептори, както и α-2-адренергични рецептори, повишавайки прага на болката. Слабо засяга адренорецептори, М-холинорецептори и Х1-хистамиергични рецептори, с което се обясняват и по-малкото странични ефекти в сравнение с трицикличните антидепресанти. Венлафаксин е с 92% бионаличност след орален прием, с метаболизъм в черния дроб като субстрат на CYP2D6 до активен метаболит десвенлафаксин, с основно бъбречна екскреция. Постоянни плазмени нива се достигат след 72 часа. Плазменият полуживот е относително кратък, поради което пациентите трябва да бъдат мотивирани в системен прием поради риск от настъпване на синдром на отнемане при пропускане дори на една-единствена доза. (13) Дозирането според кратката характеристика на продукта се извършва плавно, с начална доза от една 68 www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com
капсула от 75 мг сутрин по време на или след храна, като капсулата се поглъща цяла, с титриране през период не по-кратък от 4 дни в стъпки от 75 мг до достигане на максимална дневна доза 375 мг при депресивен епизод и до 225 мг/дн. за тревожни разстройства. В практиката се е наложила схема с бързо титриране повишаване на дозата със 75 мг ежедневно до достигане на 375 мг при пациенти с депресивен епизод, при което подобрение на симптомите може да бъде наблюдавано още през първата седмица (тахитимолептичен ефект) (2), а също и по-добра поносимост. Този подход е приложим при жени в детеродна възраст. При жени в менопауза и при мъже е по-подходяща умерена скорост на титриране. Понастоящем медикаментът е с удължена форма на действие, което прави възможно приложението му еднократно дневно, а при високи дози и по преценка на лекуващия лекар двукратно. Продължителността на лечението е в зависимост от индивидуалния случай, като за превенция на релапс няма времево ограничение. При непълно повлияване на симптомите могат да се включат и други медикаменти: миртазапин (комбинацията е наречена Калифорнийско ракетно гориво (12)) с мощно двойно усилване и на серотониновата, и на норадренергичната медиация; бупропион, мапротилин, ребоксетин с влияние върху норадренергичното действие; модафинил при оплаквания от умора, сънливост или нарушена концентрация; тимостабилизатори или антипсихотици при психотична депресия или резистиране на лечението; бензодиазепини при тревожност; тразодон при инсомния; ниски дози щитовидни хормони. Венлафаксин е медикамент с добра поносимост, но нерядко пациентите споделят различни странични ефекти при лечението: гадене, сухота в устата, запек, главоболие, изпотяване (предимно нощно), безсъние, нарушение в либидото, седация, нарушения в акомодацията, повишаване на АН с до 10 mm Hg, в дългосрочен план повишване на телесното тегло. Описаните странични ефекти са част от реакциите, които може да възникнат. Някои от тях са дозозависими и в хода на лечението се наблюдава развиване на толеранс към някои от тях. Все пак, има стъпки, които могат да са от полза на терапевта за по-лесното им преодоляване: при гадене и инсомния е подходяща комбинацията с миртазапин; при инсомния тразодон; при ксеростомия повишаващи саливацията средства, включително немедикаментозни; при изпотяване, гадене, ксеростомия, нарушения в акомодацията атропиноподобни препрати (една таблетка белергамин вечер например). При наличие на седация, изключително рядко в практиката, е възможно приложението на медикамента вечер, а не в сутрешните часове. Уместно е при пациенти с хипертонична болест (ХБ) да се мониторира стриктно АН и ако се наложи, да се коригира антихипертензивната терапия (в UK медикаментът е забранен за приложение при пациенти с ХБ). В дългосрочен план е възможно неблагоприятно повлияване на липидния профил и недобър контрол на гликемията, което налага редовно проследяване на тези показатели. Справянето със страничните ефекти е една от стъпките за придържане към терапията и за ефективно въздействие върху симптомите. Срокът на лечение е след преценка от лекуващия лекар. Намаляването на дневната доза е плавно, със 75 мг през 4 5 дни, поради риска от т.нар. синдром на отнемане (среща се и при други класове антидепресанти): пациентът се оплаква от замаяност, нарушена сетивност, парестезии, нарушения на съня, ажитация или тревожност, гадене с или без повръщане, тремор, главоболие. В тези случаи се възстановява предходната доза на приемания медикамент, като нова низходяща титрация се прилага по-бавно след месец. Медикаментът не е подходящ при пациенти с епилепсия (риск от понижаване на гърчогенния праг), закритоъгълна глаукома, недобре контролирана ХБ, при пациенти с депресия, провеждащи лечение с МАО-инхибитори; с особено внимание при мъже с доброкачествена простатна хиперплазия и при пациенти със ССЗ и ЗД (риск от влошаване на липиден и гликемичен профил). При пациенти с депресия и бъбречна недостатъчност дозата е редно да се намали с 25 50% (бъбречна екскреция), а поради чернодробния метаболизъм да се намали с 50% при пациенти с чернодробна недостатъчност. При бременни е редно да не се прилага в първия и в третия триместър от бременността (риск категория С) или да се прецизира отношението полза/риск. Венлафаксин преминава в кърмата и е уместно обсъждане за спиране на кърменето при седация или раздразнителност на кърмачето. Венлафаксин е избор на медикамент при пациенти с ретардирана депресия, които споделят оплаквания от умора и болка, коморбидни с тревожни разстройства и такива, които не отговарят на лечение със СИСТ (селективни инхибитори на серотониновия транспортер, SSRI). Профилът му на ефективност в съотношение с нежеланите лекарствени реакции го прави медикамент на избор при лечение на депресивен епизод в психиатричната практика. Библиография: 1. Апостолов Ж. Депресия и диабет. GP news, бр. 1/2020. 2. Маринов П. Фармакопсихиатрия и психофармаколгия. С., Пропелер, 1999. 3. КХП, 20070054/55/56, BG/MA/MP-57633-17/09/2019 4. Altamura AC, Pioli R, Vitto M. & Mannu P. Venlafaxine in social phobia : a study in selective serotonin reupteake inhibitor nonresponders, Inernational clinical Psychopharmacology, 14, 239 45, 1999. 5. Baldwin DS, Hirschfeld R.MA. Fast facts Depression, Health Press Oxford, 2005. 6. Hammer MB & Frueh BC. Response to venlafaxine in a previously antidepressant treatment- resistant combat veteran with posttraumatic stress disorder, Inernational clinical Psychopharmacology, 13, 233 4, 1998. www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com 69
7. Jesulola E, Micalos P, Baguley IJ. Understanding the pathophysiology of Depression: from monoamines to the neurogenesis hypothesis model- Are We there yet?, Behavioural Brain Research, 341, 79 90, 2018. 8. Geracioti TD. Jr. Venlafaxine treatment of panic disorder: a case series. Journal of Clinical Psychiatry, 56, 408 10, 1995. 9. Kelsey JE. Venlafaxine in social phobia, Pyschopharmacological Bulletin 31, 767 71, 1995. 10. Papp LA, Sinha SS, Martinez JM, et al. Low dose venlafaxine treatment in panic disorder, Pyschopharmacological Bulletin 34, 207 9, 1998. 11. Pollack MH, Worthington JJ, III, Otto MW, et al, Venlafaxine for panic disorder: results from a double- blind, placebo- controlled study, Pyschopharmacological Bulletin 32, 667 70, 1996. 12. Stahl St. The Prescriber s guide. Antidepressants, Cambridge University Press, 2006. 13. Stahl St. Mood Disorders and Antidepressants, Cambridge University Press, 2013. 70 www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com
www.facebook.com/medic.print.new I www.medic-print.com 71