РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБъл

Препис

1 РЕЗЮМЕ НА ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от година на Министерството на здравеопазването на РБългария За лекарствен продукт Lemtrada (alemtuzumab) 12 mg концентрат за инфузионен разтвор за лечение на пристъпно-ремитентна множествена склероза Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5 от Наредба 9 от за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии на г. 1

2 Използвани съкращения ЕК Европейска Комисия ЕС Европейски съюз СЗО Световна Здравна Организация FDA - Американската агенция по храните и лекарствата EMA - Европейската агенция по лекарствата CHMP - Комитет за лекарствените продукти за хуманна употреба ЦНС Централна Нервна Система МС - Множествена Склероза ПРМС - Пристъпно-Ремитентна Множествена Склероза [Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis] БМТ- болест-модифициращата терапия ПЛС Позитивен лекарствен списък EDSS - Expanded Disability Status Scale (разширена скала за статуса на инвалидност) ARR Annual Relapsed Rate (честота на рецидивите на годишна база) SAD Sustained Accumilation of Disability (устойчиво натрупване на инвалидност) МРТ Магнитно-резонансна томография КХП Кратка характеристика на продукта SRD Устойчиво намаляване на инвалидността MSFC - Multiple Sclerosis Functional Composite ИТП Идиопатична тромпоцитопенична пурпура IARs реакции свързани с инфузията SOC - Системно-органната класификация (System Organ Class) PT Предпочитан термин (Preferred Term) MedDRA - Медицинския речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities) CI/ДИ Доверителен интервал RR релативен риск (Relative Risk / Risk Ratio) HR - Hazard ratio MSIF - Multiple Sclerosis International Federation 2

3 Алемтузумаб е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристика. Пристъпно-ремитентна означава, че пациентите имат периоди със симтоматика (активно заболяване), последвана от периоди на възстановянане (ремисия). Механизмът на действие, по който Lemtrada осъществява терапевтичния си ефект при МС, не е напълно изяснен. Научни изследвания показват обаче имуномодулаторни ефекти чрез изчерпване и възстановяване на лимфоцитите. Намаляването на нивата на циркулиращите B и Т клетки от Lemtrada и последващото възстановяване на популацията им може би намалява потенциала за нов пристъп, което в резултат забавя прогресията на болестта [1, Genzyme Therapeutics, КХП, 2013]. I. Анализ на здравния проблем: 1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни. Болестността в България е 44.5/ население, а заболеваемостта е 1.03/ население. Данните показват, че в България боледуват около 3600 души, а всяка година се разболяват нови 80. Тези показатели се доближават до болестността в съседните страни и във високорисковите средноевропейски зони. Болестта засяга предимно млади хора, като най-голям е броя на болните между годишна възраст. Между 3 и 10% от случаите на множествена склероза /МС/ започват в детска- юношеска възраст. Предразположението на женския пол към заболяването е двойно по-голямо. Заболяването е хронично, с продължителност между 10 и 15 години в зависимост от клиничната форма. МС е автоимунно заболяване, с генетично предразположение, което в комбинация с някой фактори на околната среда води до каската от имунни отговори и нарушаване на кръвно-мозъчната бариера. В резултат настъпва възпалителна демиелинизация на бялото мозъчно вещество в централната нервна система /ЦНС/ с участието предимно на Т лимфоцитите и макрофагите. Нарушава се провеждането на импулси в ЦНС, което довежда клинична до неврологичен дефицит. Класифицира се в 4 3

4 клинични форми според времевия профил на заболяването: пристъпно ремитентна, вторично прогредиентна, първично прогредиентна, прогресивно-ремитентна. Пристъпно ремитентната е най-честата форма при 85% от пациентите /около 3060 болни за страната/. Характеризира се с ясни пристъпи от неврологични симптоми, които показват бавно обратно развитие пълно или частично за няколко седмици. Следващите пристъпи настъпват през неправилни интервали от време. Между пристъпите не се наблюдава прогресия. При вторично прогресиращата форма се наблюдава постепенно кумулиране на невъзвратима инвалидност, с или без отделни пристъпи, малки ремисии и плата. След 6 до 10 години от началото на заболяването 70% от болните с пристъпно ремитентна форма преминават във вторично прогресираща форма. Първично прогресираща форма се наблюдава само при 10% от болните. При нея симптомите и дефицита се влошават постоянно и бавно от началото, без ясно отграничими пристъпи или ремисии независимо, че могат да се наблюдават плата и временни минимални подобрения. Тази форма се свързва с по-ранно развитие на тежка инвалидност в сравнение с пристъпно ремитентната форма, по-малко лезии на МРТ и преобладаване на дегенеративните пред възпалителните промени. Прогресиращо ремитентната форма се среща само при 5% от пациентите и се характеризира с комбинация от пристъпи и прогресия още в ранните периоди на заболяването. За разлика от първично прогресиращата форма, се наблюдават ясно изразени остри пристъпи, с или без пълно възстановяване. Периодите между пристъпите се характеризират с продължаваща прогресия. Тази форма е свързана с по-лоша прогноза. Според степента и скоростта на развитие се разделят на доброкачествени и злокачествени. Доброкачествената форма се идентифицира ретроспективно когато 15 години след началото на заболяването, честотата и тежестта на пристъпите, както и прогресиращият неврологичен дефицит са по- слабо изразени. Инвалидизацията е слаба и позволява на пациента да остане с напълно запазени функции във всички засегнати системи. Десет години след диагнозата 1/3 от пациентите имат бенигнено протичане на заболяването. Злокачествената форма на МС се намира при малко пациенти, при които заболяването се развива бързо с чести пристъпи и непрекъсната прогресия на инвалидността. Най-важната цел на лечението е да забави и намали инвалидизацията на пациента в дългосрочен аспект. Лечението се различава според формата на протичане и според това дали заболяването е в пристъп или в ремисия. Подразделя се на лечение на пристъпите, 4

5 лечение модифициращо хода на заболяването и симптоматично лечение. Лечението на пристъпа се провежда с глюкокортикостероиди, като се цели да се ускори и засили възстановяването на неврологичните симптоми, получени по време на пристъпа. Лечението на МС извън пристъпа се определя от формата на заболяването и неговата активност. Използват се медикаменти модифициращи хода на заболяването. Основната цел при лечението на заболяването е да се забави неговата прогресия, да се намали честотата и тежестта на рецидивите, да се установи контрол над симптомите и да се поддържа качеството на живот на пациентите 1.2. Описание на предлаганата здравна технология. Lemtrada (alemtuzumab) е хуманизирано моноклонално антитяло, което е насочено срещу CD52 клетъчния повърхностен гликопротеин и намалява нивата на циркулиращите В и Т-лимфоцити. Начинът, по който алемтузумаб забавя влошаването при пристъпно ремитентна множествена склероза не е напълно изяснен. Алемтузумаб е с разрешение за употреба в България за лечение на възрастни с пристъпно-ремитентна множествена склероза с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни харакетеристики. Препоръчителната доза алемтузумаб е 12 mg/ден, приложени като интравенозна инфузия в 2 курса на лечение. Началният курс на лечение продължава 5 последователни дни, следвани 12 месеца по-късно от втори курс на лечение в 3 последователни дни. Механизъм на действие - Alemtuzumab е рекомбинантно, получено от ДНК хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу kd клетъчния повърхностен гликопротеин CD52. Алемтузумабе IgG1 капа антитяло с човешка вариабилна верига и константни региони, както и комплементарни детерминанти региони от мише (плъше) моноклонално антитяло. Антитялото има приблизително молекулно тегло 150 kd. Алемтузумаб се свързва с CD52, повърхностен клетъчен антиген, който се открива във високи нива върху T (CD3+) и B (CD19+) лимфоцитите и в по-ниски нива върху естествените клетки-убийци (natural killer cells), моноцитите и макрофагите. CD52 се открива в малки количества или не се открива върху неутрофилите, плазматичните клетки и стволовите клетки на костния мозък. Алемтузумаб действа чрез антитяло-зависима клетъчна цитолиза и комплемент-моедиирана лиза след свързване с клетъчната 5

6 повърхност на T и B лимфоцитите. Механизмът на действие, по който ALE осъществява терапевтичния си ефект при МС, не е напълно изяснен. Научни изследвания показват обаче имуномодулаторни ефекти чрез изчепване и възстановяване на лимфоцитите, включително: - Промени в броя, съотношенията и свойствата на някои лимфоцитни субпопулации след лечението - Повишено представяне на регулаторни T-клетъчни субпопулации - Повишено представяне на паметови T- и B-лимфоцити - Преходни ефекти върху компонентите на вродения имунитет (т.е. неутрофили, макрофаги, NK клетки) Намаляването на нивата на циркулиращите B и Т клетки от ALE и последващото възстановяване на популацията им може би намалява потенциала за нов пристъп, което в резултат забавя прогресията на болестта. ALE е показан при възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) с активно заболяване, дефинирано по клинични или образни характеристики. Лечението с ALE трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдението на невролог с опит в лечението на пациенти с МС. Трябва да бъдат на разположение специалисти и оборудване, необходими за своевременната диагноза и лечение на най- честите нежелани лекарствени реакции, особено автоимунни състояния и инфекции. Трябва да има на разположение средства за овладяване на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции. Препоръчителната терапия с Lemtrada (alemtuzumab), съгласно КХП, е 12 мг/дневно, приложена чрез интравенозна инфузия в 2 курса на лечение. Съгласно КХП пациентите трябва да преминат през подготвително лечение с кортикостероиди (обикновено 1000 мг метилпреднизолон) непосредствено преди стартирането на терапевтичния курс с Lemtrada през първите 3 дни от всеки лечебен курс. Освен това се прилага и перорална профилактика срещу херпесни инфекции, която започва от първия ден на всеки лечебен курс с Lemtrada и продължава минимум 1 месец след лечението. Пропуснати дози не трябва да се прилагат в един и същи ден с насрочената редовна доза. 6

7 1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология. Настоящите терапевтични практики за лечение на МС се характеризират с регионални различия и са специфични за всяка страна. Общото при тези практики е, че в повечето страни болест-модифициращата терапия (БМТ) е определена като първа линия терапия. Съществуват доказателства, че ранното стартиране на БМТ е от съществено значение за отлагане във времето на необратими неврологични увреждания и последващата инвалидизация. Лечението на МС се определя от формата на заболяването и неговата активност. Използваните медикаменти, от първа линия са бетаинтерферон β-1а / Avonex и Rebif/ и β-1b /Betaferon Extavia/, синтетичния кополимер glatiramer acetate /Copaxpne/ и от втора линия S1P рецепторния модулатор fingolimod и моноклоналното антитяло Natalizumab. Интерферон бета е 166 аминокиселинен глюкопротеин, който се произвежда от глюкобластите и някой други клетки в отговор на вирусни инфекции. Натурален бета интерферон се получава от човешки фибробластни клетки, но за получаването му в големи количества е необходимо използването на рекомбинантни ДНК технологии.от човешкия интерферон бета чрез генно инженерство са създадени две рекомбинантни молекули. Интерферон β-1а от овариални клетки на китайски хамстер е глюкозилиран и по-близък до човешкия интерферон бета. Интерферон β-1b се продуцира от бактериите E. Coli и съдържа мутация на аминокиселината на позиция 17, лепсва метионин в азотния терминал на аминокиселинната верига., освен това аспаргиновия остатък на позиция 80 не е глюкозилиран. Интерферон бета при МС потиска активацията и пролиферацията на патологично автореактивните Т клетки и тяхната миграция през кръвно мозъчната бариера на ЦНС, където увреждат миелина и олигодендроглията. Стимулира продукцията на противовъзпалителния цитокин интерлевкин 10 и потиска синтеза на интерферон гама, който засилва имунните реакции. Клиничното подобрение започва след два до дванадесет месеца, а ефектът от прилагането на интерфероните продължава до шест месеца след тяхното спиране. 7

8 Интерферон-β 1a е познат на пазара под търговските наименования Avonex и Rebif. IFN-1a се синтезира чрез поставянето на рекомбинантна ДНК в генома на клетки на бозайници. По литературни данни при пациенти с пристъпно-ремитентна форма на МС показват, че лечението с IFN-1a води до 18-38% редукция на честотата на релабсите, както и до забавяне на конверсията от пристъпно-ремитентен към вторично-прогредиентен ход на заболяването. Клинично най-значимите странични явления са грипопоподобни симптоми (налични при около 75% от пациентите), хепатопатия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, депресия. По време на лечението с медикамента в различна степен се развиват т.нар. неутрализиращи антитела срещу IFN-1а, което води до намаляване на ефективността му. Avonex се поставя в доза 30 µg (6 MIU) и.м. 1 път седмично. Rebif съдържа 22 µg (6 MIU) или 44 µg (12 MIU). Прилага се подкожно 3 пъти седмично. Интерферон 1β е първият интерферон одобрен за лечение на МС през 1993г. в САЩ и през 1995 г. в Европа. Прилага се подкожно през ден в доза 250µg, което се равнява на 8 милиона международни единици. Медикаментите от групата на интерфероните клинично намаляват честотата и тежестта на пристъпите, което се подкрепя и от данните от МРТ. Клиничната ефективност при болни с пристъпно-ремитентна форма на МС се свързва с намаляване с 30% годишната честота на пристъпите, като 31% от болните не получават пристъпи през първите две години, времето до първия пристъп нараства двойно, тежестта на пристъпите намалява с 50%. Удължава се времето на нарастване на инвалидността, намалява броят на хоспитализираните болни и на тези, при които се налага лечение с кортикостероиди. МРТ показва намаляване на броя на новите лезии за една година с 75%. Клиничната ефективност на интерферон β при болни с вторично прогредиентен ход на МС е доказана само за интерферон β 1в. Намаляват честотата и силата на пристъпите, удължава се времето за нарастване на инвалидността с около 12 месеца за 2 години, намалява на новите МРТ лезии. Glatiramer acetate /copolymer 1/ се прилага подкожно ежедневно в доза 20 мг. Представлява молекула, съставена от синтетични полипептиди., съдържащи 4 аминокиселини. Регистриран е през 1996 г в САЩ за лечение на пациенти с пристъпно ремитентна МС. Механизмът на действие на медикамента е свързан с образуване на специфични Glatiramer acetate реактивни Т клетки, които са предимно Т2 хелперни, 8

9 които продуцират проинфламаторни цитокини. По този начин се потиска активацията на миелин базичния миелин от реактивните Т хелпер, които продуцират проинфламаторни цитокини. Glatiramer acetate реактивните Т клетки секретират мозъчен невротрофиченфактор, който ускорява възобновяването на увредените аксонии неврони и стимулира ремиелинизацията. Основният ефект на медикамента е свързан с потискане на възпалението и автоимунните отговори при МС. Клинично намалява с 30% честотата на пристъпите, броя и обема на новите и нарастването на старите плаки при МРТ изследването.няма данни за повлияване на хронично прогредиентната форма на заболяването. Лечение със селективни имуносупресивни медикаменти /моноклонални антитела и S1P рецепторни модулатори/ е на втора линия при болни с пристъпно ремитентна форма на МС. Те се прилагат при наличие на противопоказания за лечение с медикаментите на първа линия или когато лечението с тях е неуспешно. Моноклоналните антитела позволяват да се провежда специфична имунотерапия. Проблем е, че не е напълно изяснена имунопатологията поради поява на непридвидими странични ефекти. Natalizumab /Tysabry/ е първото хуманизирано мише моноклонално антитяло одобрено през 2004 г в САЩ. Представлява рекомбинантно, анти α4 интегрин моноклонално антитяло. Свързва се със специфичен Т клетъчен рецепторен антиген VLA- 4интегрин, който медиира свързването с адхезионна молекула 1/VCAM 1/ на мозъчния ендотел и засилва трафика на Т клетки към ЦНС. По този начин блокира свързването на интегриновия рецепторна лимфоцитите с VCAM 1 рецепторите на съдовата ендотелна мембрана. Потиска частично активацията, пролиферацията и миграцията на левкоцитите към областите на възпаление. Намалява броя на пристъпите с около 60% и на МРТ лезиите с 90%. Намалява риска от прогресия на инвалидността с 25-40%. Ефективността нараства през втората година от прилагането на лечението. Медикаментът е на втора линия при помлади пациенти в ранна и активна фаза на заболяването, когато преобладават възпалителните промени. Предвид на потенциалните тежки странични ефекти се прилага само като монотерапия при пациенти Glatiramer acetate e с агресивна пристъпно ремитентна форма на заболяването, които не се повлияват от терапията на първа линия на заболяването и за предпочитане са негативни за антитела спрямо JC вирус. Прилага се 9

10 веднъж месечно по 300 мg интравенозно, вливани за 1 час. Прилага се самостоятелно и не се комбинира с бета интерферони поради поява на тежки усложнения. S1P рецепторния модулатор fingolimod /Gilenya/ се добива от гъба и има имуномодулиращи свойства. Представлява структурен аналог на сфингозин 1-фосфат, модулатор на сфингозин 1 фосфатния рецептор. Сфингозин 1 фосфата е сфинголипид, който играе роля в процесите на възпаление и регенерация. Функционира като плеотропен липиден медиатор, като регулира растежа и миграцията на клетките, както и развитието на кардиоваскуларната и нервна система.блокира се излизането на лимфоцитите от лимфните възли и тимусе и миграцията им към централната нервна система. Задържането на лимфоцитите в лимфоидната тъкан води до намаляване на броя на Т и особено на В клетките в периферното кръвообращение. Медикаментът е липофилен и преминава през кръвно мозъчната бариера. И стимулира рецепторите в ЦНС, което потиска невродегенеративните и стимулира регенеративните процеси. Прилага се в доза 0.5 mg еднократно дневно, перорално при пациенти между 18 и 65 години. Намалява годишната честота на пристъпите с 50% и на активните лезии, установени чрез МРТ с 60%. Забавя прогресията на инвалидизацията с 37%. 2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива: 2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Лечението на различните форми на МС има някой специфични особености: В началото на заболяването, при клинично изолирани симптоми се прилагат: Бета интерферони или Glatiramer acetate Лечението на пристъпно-ремитентна МС с медикаменти, модифициращи неговия ход е препоръчително да започне с поставяне на диагнозата. Лечение на първа линия е лечението с бета интерферони или с Glatiramer acetate над 16 год възраст. След 1 година се оценява ефективността на лечението. Лечение с S1P рецепторни модулатори или моноклонални антитела са втора линия над 18 г. 10

11 Лечение на МС с вторично прогресиращ ход започване на интерферон β1в Betaferon, Extavia Реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор; Критерии за лечение с моноклонални антитела: 1. Диагноза МС по ревизираните критерии от Пристъпно-ремитентна форма 3. Възраст от 18 до 60 г 4. Агресивен ход на заболяването със зачестяване на пристъпите /поне 2 за предходната година, въпреки провежданото лечение с интерферон бета, глатирамер ацетат, финголимод 5. Значително увеличаване на Т2 лезиите в сравнение с предшестващ МРТ през последните 12 месеца 6. Инвалидност до 4 по скалата на Курцке Най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или еквивалентна терапевтична индикация; Критерии за прилагане на лечение със сфингозин 1- фосфат рецепторни модулатори 1. Диагноза МС по критерии Пристъпно ремитентна форма на МС 3. Възраст от 18 0о 60 години 4. Агресивен ход на заболяването със зачестяване на пристъпите/поне 2 за предходната година/, въпреки провежданото лечение с интерферон бета или глатирамер ацетат 5. Значително увеличаване на Т2 лезиите в сравнение с предшестващия МРТ през последните 12 месеца 6. Инвалидност до 4 по скалата на Курцке 7. Пациенти провели 2 годишно лечение с Natalizumsab, коита са JC положителни 11

12 Нелекарствени терапии и не лечение, когато това е най-често използвано в терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение; Симптоматичното лечение се налага, тъй като с развитието на заболяването се прибавят нови симптоми, които влошават качеството на живот на пациента. Умората се повлиява от немедикаментозни методи като аеробика, физиотерапия, поведенческа терапия и др.когнитивните нарушения се повлияват с donepezil 10 mg дневно, а афективните нарушения с трициклични антидепресанти или с SNRантидепресанти, биполярните разстройства се лекуват с литиеви препарати и антиконвулсант. При болкови симптоми освен антидепресанти се използват и антиконвулсанти като габапентин, прегабалин, топирамат, фенитоин.нарушената походка се повлиява от блокера на калиеви канали Fampridin (Fampyra). Спастично повишения мускулен тонус се повлиява добре от физиотерапия и миорелаксанти. Използват се Tizanidin до 24 мg Baclofen до 70 mg дн, Mydocalm до 450 mg дн. Тазоворезервоарните наршения влошават значително качеството на живот на пациентите. Хиперактивния пикочен мехур се повлиява добре от антихолинергични медикаменти и трициклинчни антидепресанти. Дисфагията се повлиява от промяна в храната и начина на хранене, като в краен случай се поставя назогастрална сонда за хранене. Зрителните нарушения /диплопия/ се повлияват от носене на призматични очила Изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства. II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност. 1. Здравни резултати, които имат важна роля при лечение на ПРМС: Анализът, направен след систематичен преглед, оценява клинично значимите крайни резултати, които характеризират съответните здравни резултати. Включват се обективизирани данни относно реалното здравно състояние на възрастни пациенти с ПРМС и промените в него в резултат на оценяваната терапия. 12

13 Основните сравнявани клинични крайни резултати за ефикасност и ефективност са честотата на пристъпите, които пациентите имат всяка година и прогресирането на инвалидизацията след 2 годишно лечение. 2. Систематичен преглед на всички публикувани и налични изследвания, свързани с терапевтичнатa ефикасност/ефективност и безопасност на лекарствения продукт Lemtrada. Идентифицирани са всички клинични изпитвания, касаещи клинична ефикасност, ефективност и безопасност на Lemtrada. Анализирани са резултатите от основните проучвания с активен компаратор, предоставени от компанията производител. Според КХП, клиничната ефикасност, безопасност и ефективност на Lemtrada са оценени при пациенти с ПРМС в 3 рандомизирани интервенционални клинични проучвания, заслепени за оценяващия, с активен сравнителен лекарствен продукт. Алемтузумаб е проучен в две основни Фаза 3 клинични проучвания, обхващащи 1,191 пациенти с ПРМС. И в двете проучвания, Lemtrada е сравнен с друго лекарство за множествена склероза (МС), Rebif (интерферон бета-1а). В първото клинично изпитване- CARE MS I; CAMMS323 [Cohen at al., 2012] i - участват предварително нелекувани пациенти, докато включените пациенти във второто проучване- CARE-MS II; CAMMS324 [Coles et al., 2012] ii - са такива, при които заболяването е рецидивирало въпреки предишното лечение. Клиничното фаза 2 проучване CAMMS223 [Coles at al., 2006; Jones at al., 2010; CAMMS223 Trial Investigators, Coles at al 2008; Coles at al., 2011; Coles at al., 2012, Cuker at al., 2011; Daniels at al., 2013; Graves at al., 2013] iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x. оценява безопасността и ефикасността на Lemtrada при пациенти с ПРМС в продължение на 5 години. Проучване CARE MS I (CAMMS323, NCT ) Проучването CARE MS I е основното клинично изпитване, от което се ползват данни за клинична ефикасност и профил на безопасност на Лемтрада при предварително нелекувани възрастни пациенти с ПРМС. Период на наблюдение 2 години. 1. Описание на методологията и критерии за подбор на участниците в CARE MS I: Това клинично изпитване е мултицентрово, включва 563 пациенти, в две групи. Осъществява се директно сравнение на монотерапия с Alemtuzumab срещу interferon beta- 1a, прилаган подкожно (Rebif), при нелекувани пациенти с ПРМС. 13

14 Alemtuzumab е прилаган 12 мг/ден, интравенозно, IV инфузии на 5 последователни дни на месец 0 последвани от Alemtuzumab 12 мг/ден, IV инфузии на 3 последователни дни на месец 12. Interferon beta-1a: 44 мкг, подкожно 3 пъти седмично за 24 месеца (Rebif),. Корекция на дозата се прави по преценка на изследователя. Сравнение: Alemtuzumab срещу Interferon beta-1a, прилаган подкожно (Rebif). Основната цел на проучването е да се установи ефективността и безопасността на Alemtuzumab при лечение на ПРМС в сравнение с подкожно приложен Interferon beta-1a. Първични крайни точки на проучването са: процент пациенти с акумулация на инвалидност и честота на пристъпи в резултат на заболяването. Вторични крайни точки са процент пациенти без пристъпи в рамките на 2 години; промяна в EDSS, MSFC на втората година; промяна в хиперинтезните лезии от изходното ниво на втората година. Двата основни параметъра за ефикасност на сравняваните здравни технологии са времето до устойчива акумулация на инвалидизацията и честотата на пристъпите. Клиничното изпитване протича в две рамена, включващи пациенти, рандомизирани в съотношение 2:1. В рамото с Interferon beta-1a (подкожно), 96 % от пациентите (187 от 195) вземат участие в първичния анализ на резултатите. От групата с Alemtuzumab, 97 % от пациентите (376 от 386) участват в изготвянето на първичния анализ на текущото проучване. 2. Характеристики на участниците в изпитването: Основни критерии за включване са възраст от 18 до 50 години от деня на подписване на информирано съгласие; диагноза ПРМС и начало на заболяването (потвърдени от невролог или от предишен скриининг) до 5 години от подписването на писменото съгласие. Оценка по EDSS score до 3.0 (вкл.) при скрининга. Най-малко 2 пристъпа, настъпили през предходните 2 години. Най-малко 1 пристъп през последната 1 година. Данни от МРТ демонстриращи лезии, дължащи се на МС. Основните критерии за изключване са предишно лечение на МС, различно от кортикостероиди. Предишна имуносупресивна терапия. Прогресиращи форми на МС. 14

15 Клинично значими автоимунни заболявания, различни от МС. Активна инфекция или висок риск от инфекция. 3. Обективен анализ на здравните резултати в CARE MS I: Alemtuzumab намалява честотата на пристъпите в сравнение с интерферон бета-1a, прилаган подкожно : 75 (40%) от пациентите в групата на Interferon beta-1a, прилаган подкожно (Rebif), са имали пристъпи (122 събития) в сравнение с 82 (22%) пациента от групата на Alemtuzumab (119 събития с коефициент на риск от 0,45 [95% CI 0,32 0,63]; p<0,0001), което кореспондира с 54,9% подобрение при пациентите, лекувани с Alemtuzumab. Извършените оценки по метода на Kaplan-Meier, показват, че при 59% от пациентите в групата на Interferon beta-1a (подкожно), са без пристъп в продължение на 2 години в сравнение със 78% от пациентите в групата на Alemtuzumab (p<0,0001); 20 (11%) от пациентите в групата на Interferon beta-1a (подкожно), са с устойчива акумулация на инвалидизацията в сравнение с 30 (8%) в групата на Alemtuzumab (коефициент на риска 0,70 [95% CI 0,40 1,23]; p=0,22). Средната оценка по EDSS се подобрява спрямо изходната с 0,14 точки и в двете групи (p=0,97). Рискът от акумулация на инвалидизация намалява с 30% при лечение с Alemtuzumab. Повече пациенти остават без клинично проявена активност на болестта в групата на Alemtuzumab (74%) отколкото в групата на Interferon beta-1a (подкожно), (56%) (p<0,0001). Отчитат се също така повече пациенти без комбинирана клинично и рентгенологично проявена активност на болестта в рамото с Alemtuzumab (39%) в сравнение с групата на Interferon beta-1a (27%) (p<0,0001). Не се отчита драстична разлика в намаляване обема на T2-хиперинтензивните лезии в продължение на 2 години между двете групи. При 58% от пациентите лекувани с с Interferon beta-1a (подкожно), се отчита поява на нови или увеличаващи се Т2- хиперинтензивни лезии в сравнение с 48 % от пациентите лекувани с Alemtuzumab. Повишаване на гадолиний-контрастирани лезии се наблюдава при 19% от пациентите в групата с Interferon beta-1a (подкожно), и при 7% от пациентите, подложени на терапия с Alemtuzumab. Alemtuzumab, намалява обема на мозъка с % за разлика от Interferon beta-1a (подкожно), с %. 15

16 В сравнение с Interferon beta-1a (подкожно), Alemtuzumab намалява процента пациенти с гадолиний-контрастирани нови или нарастващи T2-хиперинтензивни лезии и забавена загуба на мозъчен обем с около 40%. В съответствие с ефекта върху честотата на рецидиви допълнителни анализи от Проучване CARE MS I (CAMMS323) показват, че лечението с LEMTRADA 12 mg/ден води до статистически значимо по-малък брой пациенти, с тежки рецидиви (61% намаление, p=0,0056) и до статистически значимо по-малък брой рецидиви, лекувани със стероиди (58% намаление, p<0,0001) в сравнение с IFNB-1a. Проучване CARE MS II (CAMMS324; NCT ) Проучването CARE MS II е рандомизирано и контролирано директно сравнение на монотерапия с Alemtuzumab срещу interferon beta-1a, прилаган подкожно (Rebif), при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза с неуспех от предходна терапия. Данните са събрани от опитни изследователски групи в САЩ, Аржентина, Австралия, Белгия, Бразилия, Канада, Хърватска, Чехия, Дания, Франция, Германия, Израел, Италия, Мексико, Холандия, Полша, Русия, Сърбия, Испания, Швеция, Украйна, Англия. 1. Описание на методологията и критерии за подбор на участниците в CARE MS II: Основната цел на това 3 та -фаза клинично изпитване CARE MS II е да се изследва безопасността и ефикасността на Alemtuzumab 12 мг срещу Interferon beta-1a, прилаган подкожно, при лечение на пациенти с ПРМС с неуспех от предходна терапия. Първична крайна точка на проучването е: процент пациенти с 6-месечна акумулация на инвалидност и годишна честота на пристъпите. Вторични крайни точки: процент пациенти без пристъпи в рамките на 2 години; промяна в EDSS, MSFC на втората година; промяна в хиперинтезните лезии от изходното ниво на втората година. Клиничното изпитване протича в три рамена, включващи пациенти, рандомизирани в съотношение 2:2:1. След прекратяване на рамото на 24 мг, рандомизацията е 2:1. От групите с пациенти, включени за лечение на МС, 202 (87%) от 231 пациента в рамото с 16

17 Interferon beta-1a, прилаган подкожно, и 426 (98%) от 436 пациента в рамото с Alemtuzumab (12 мг/ден) са включени в изготвянето на основните анализи. 2. Характеристики на участниците в изпитването: В Табл 1. са посочени обобщените индивидуални и терапевтични характеристики на пациентите, включени в проучването. Включени са общо 798 пациента. Основни критерии за включване в CARE MS II са възраст от 18 до 55 години; диагноза ПРМС по стандартизирани критерии, начало на заболяването в рамките на 10 години преди подписването на писменото съгласие; EDSS score 0.0 до 5.0 (вкл.) при скрининг; най-малко 2 пристъпа през предшестващите 2 години; най-малко 1 пристъп през предходната 1 година; поне 1 пристъп по време на лечение с интерферон или глатирамер ацетат с продължителност най-малко 6 месеца; МРТ данни, показващи активни лезии в резултат на МС. Основни критерии за изключване: Предишно лечение с Аlemtuzumab; участие в други клинични проучвания или предишно участие в CARE-MS I; лечение през последните 6 месеца с natalizumab, methotrexate, azathioprine или cyclosporine; прогресиращи форми на МС; значими автоимунни заболявания, различни от множествена склероза; активна инфекция или висок риск от инфекция. 3. Обективен анализ на здравните резултати в CARE MS II: Alemtuzumab в доза 12 мг/ден намалява честотата на пристъпите в сравнение с Interferon beta-1a, прилаган подкожно; 104 (53%) от пациентите в групата на Interferon beta-1a са имали пристъпи (201 събития) в сравнение със 147 (35%) пациента от групата на Alemtuzumab (236 събития; коефициент на риск 0,51 [95% CI 0,39 0,65]; p<0,0001), което показва, че Alemtuzumab намалява риска от поява на пристъпи с 49,4 %. Годишната честота на пристъпите след лечение с Alemtuzumab е 0.26 за разлика от 0.52 при Interferon beta-1a. Повече пациенти в групата на Alemtuzumab (12 мг/ден), отколкото в групата на Interferon beta-1a, прилаган подкожно, са без пристъп след 2 години; 94 (47%) пациента в групата на Interferon beta-1a, прилаган подкожно, са без пристъп след 2 години в сравнение с 278 (65%) от пациентите в групата на Alemtuzumab (p<0,0001). 17

18 Alemtuzumab (12 мг/ден), намалява честотата на пристъпите в по-голяма степен спрямо Interferon beta-1a при всички подгрупи, определяни по предходно лечение с или без интерферон бета и при тези, лекувани специфично по всяко време с подкожен Interferon beta-1a или глатирамер. Alemtuzumab (12 мг/ден) намалява и риска от 6-месечна устойчива акумулация на инвалидизацията в сравнение с Interferon beta-1a; 40 (20%) от пациентите в групата на Interferon beta-1a са с 6-месечна устойчива акумулация на инвалидизацията в сравнение с 54 (13%) в групата леукувани с Alemtuzumab (коефициент на рискк 0,58 [95% CI 0,38 0,87]; p=0,008), което съответства на 42% подобрение (намаляване на риска) в групата на Alemtuzumab. Превъзхождащият ефект на Alemtuzumab върху инвалидизацията се наблюдава във всички подгрупи, определени по предходната терапия. Повече пациенти в групата на Alemtuzumab (12 мг/ден) са с 6-месечна устойчива редукция на инвалидизацията в сравнение с пациентите от групата на с Interferon beta-1a. Средната инвалидизация се подобрява спрямо изходното ниво със 0,17 EDSS точки след лечение с Alemtuzumab 12 мг (p=0,004) в сравнение с 0,24 EDSS точки влошаване в групата на Interferon beta-1a (p=0,0064), което представлява нетна полза от Alemtuzumab в размер на 0,41 EDSS точки (p<0,0001). При 68% от пациентите лекувани с Interferon beta-1a се отчита поява на нови или увеличаващи се Т2-хиперинтензивни лезии в сравнение с 46 % от пациентите лекувани с Alemtuzumab. При 23 % от пациентите в групата с Interferon beta-1a и при 9 % от пациентите на терапия с Alemtuzumab се установяват гадолиний-контрастни лезии на 2-та година (p<0,0001).. При пациентите на аlemtuzumab редукцията на мозъчния обем е значимо по-малка в сравнение с Interferon beta-1a, приложен подкожно: % спрямо % (p=0,01). Повече пациенти са свободни от клинична активност и от клинична и МРТ активност в групата на Alemtuzumab 12 мг/ден, отколкото в групата на Interferon beta-1a, (p<0,0001). От 435 пациента, рандомизирани на лечение с Alemtuzumab 12 мг/ден, 393 (90%) са имали свързани с инфузията реакции. В групата на Alemtuzumab 12 мг/ден 334 (77%) са имали инфекции (в сравнение със 134 [66%] от 202 пациента в групата на Interferon beta-1a, приложен подкожно), като инфекците са били основно леки до умерени (всичките 18

19 нефатални), без сериозни опортунистични инфекции Тиреоидни нарушения са имали 69 пациента (16%), а имунна тромбоцитопения - трима (1%). Допълнителният анализ от Проучване CARE MS II (CAMMS ) показва, че лечението с Лемтрада 12 mg/ден води до статистически значимо по-малък брой пациенти с тежки рецидиви (48% намаление, p=0,0121) и до статистически значимо по-малък брой рецидиви, които водят до лечение със стероиди (56% намаление, p<0,0001) или до хоспитализация (55 % намаление, p=0,0045) в сравнение с IFNB-1a. Таблица 1: Дизайн на проучването и изходни характеристики на CARE MS I и CARE MS II; Източник: КХП на Лемтрада 19

20 Таблица 2: Ключови клинични и МРТ критерии за оценка в CARE MS I и CARE MS II; Източник: КХП на Лемтрада 20

21 Проучване CAMMS223 (NCT ) Клинично проучване, сравняващо ниска и висока доза на Alemtuzumab срещу interferon beta-1a, прилаган подкожно (Rebif), при пациенти с ранна, активна ПРМС. 1. Описание на методологията на проучването CAMMS223: Клинично проучване CAMMS223 е сляпо за оценителя, рандомизирано изпитване от фаза 2, с основна цел сравняване на две дози на Alemtuzumab с подкожно прилаган Interferon beta-1a (Rebif) при нелекувани пациенти с ранна, пристъпно-ремитентна множествена склероза. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 на Alemtuzumab и Interferon beta-1a, прилаган подкожно. Проследяването на пациентите продължава 5 и повече години от началото на изпитването. Пациентите не са получавали предшестващо лечение за МС. Пациентите са били лекувани с LEMTRADA 12 mg/ден (N=108) или 24 mg/ден (N=108), прилагани веднъж дневно в продължение на 5 дни на Месец 0 и в продължение на 3 дни на Месец 12 или със подкожен IFNB-1a 44 μg (N=107), приложен 3 пъти седмично в продължение на 3 години. Четиридесет и шест пациенти са получили трети курс на лечение с LEMTRADA по 12 mg/ден или 24/mg ден в продължение на 3 дни на месец 24. Основното проучване е проведено за период от 3 години и с последващо наблюдение до 5 години. Първична крайна точка на проучване е: процент пациенти с 6-месечна акумулация на инвалидност и годишна честота на пристъпите. Вторични крайни точки: процент пациенти без пристъпи в рамките на 2 години; промяна в EDSS, MSFC на втората година; промяна в хиперинтезните лезии от изходното ниво на втората година. Двата основни параметъра за ефикасност на сравняваните здравни технологии са времето до устойчива акумулация на инвалидизацията и честотата на пристъпите. Инвалидизацията се оценява по получената EDSS оценка. Устойчивата акумулация на инвалидизацията се дефинира като повишаване с не по-малко от 1,5 точки за пациенти с изходна оценка 0 и с не по-малко от 1,0 точка за пациенти с изходна оценка 1,0 или повече; това повишаване трябва да е потвърдено двукратно за период от 6 месеца. 21

22 Началото на нивото на устойчива инвалидизация се определя във времето с първото документирано повишаване на оценката по EDSS извън пристъп. Пристъпът се дефинира като нови или влошаващи се симптоми с обективна промяна при неврологичен преглед, характерни за множествена склероза, продължили най-малко 48 часа, наблюдавани при нормална телесна температура и предхождани от най-малко 30 дни клинична стабилност. Вторичните резултати включват процент пациенти без пристъпи, промени в лезионния товар (документирано с MRI в Т2 модалност) и мозъчния обем (измерен по метода на Losseff в T1 модалност MRI). 2. Критерии за подбор и характеристики на участниците в : Брой пациенти, участващи в проучването: 334, 3 групи / удължена фаза 198. Критерии за включване в клиничното изпитването CAMMS223 са: възраст от 18 до 55 години; ПРМС по критериите на McDonald; начало на симптомите не повече от 3 години; EDSS score 0.0 до 3.0 (вкл.) при скрининга; най-малко 2 пристъпа, през предходните 2 години; поява на най-малко 1 лезия при гадолиниум-контрастно сканиране с MРТ (от 1 до 4 MРТ) за тримесечен период (включително месец 0). Основни критерии за изключване: предишно болест-модифициращо лечение на МС; наличие на серумни антитиреотропин-рецепторни антитела. Данните са събрани от опитни изследователски групи в САЩ, Хърватска, Полша, Русия, Англия. 3. Обективен анализ на здравните резултати в CAMMS223: Няма значими разлики между групите, получаващи 12 mg или 24 мг Alemtuzumab, по отношение на който и да е от измерваните резултати или нежелани събития. Поради това са представени сборните данни от двете групи на Alemtuzumab, заедно с разбивка според дозата. В сравнение с Interferon beta-1a, приложен подкожно, Alemtuzumab намалява риска от 6- месечна устойчива инвалидизация със 71% (коефициент на риска, 0,29; 95% CI, 0,16 до 0,54; P<0,001). Alemtuzumab значимо намалява процента на пациентите с 6-месечна устойчива акумулация на инвалидизацията в сравнение с Interferon beta-1a (9,0% с/у 26,2%; 22

23 коефициент на риска 0,29; 95% CI 0,16 до 0,54; P<0,001). Средната оценка по EDSS, която е с изходна стойност от 1,9 точки във всички групи, се подобрява с 0,39 точки в групата на Alemtuzumab и се влошава с 0,38 точки в групата на Interferon beta-1a, прилаган подкожно, (P<0,001), което представлява нетно преимущество от 0,77 точки (95% CI 0,48 до 1,06; P<0,001) при пациентите на Alemtuzumab. Alemtuzumab намалява честотата на пристъпите със 74% повече от намалението, постигнато Interferon beta-1a, прилаган подкожно, (коефициент на риска 0,26; 95% CI 0,16 до 0,41; P<0,001), като годишната честота на пристъпите на 36-ия месец е 0,10 за Alemtuzumab спрямо 0,36 за Interferon beta-1a (коефициент на риска 0,26; 95% CI 0,16 до 0,41; P<0,001). В групата на Alemtuzumab лезионният товар (документиран с магнитно-резонансна томография в Т2 модалност) е значимо намален, в сравнение с този при групата на Interferon beta-1a (P = 0,005). От 12-ия до 36-ия месец, мозъчният обем (документиран с магнитно-резонансна томография в Т1 модалност) нараства в групата на Alemtuzumab, но намалява в групата на Interferon beta-1a, приложен подкожно (Rebif) (нарастване с 0,9% с/у намаление с 0,2%; P = 0,02). Coles и съавтори, правят удължено наблюдение на пациентите от проучването CAMMS223 до края на 5 -та година, за да анализиратдългосрочните ефекти на терапията с Alemtuzumab, приложена в основното проучване (36 до 48 месеца по-рано). При необходимост на пациента е можело да се приложи допълнителен курс с алемтузумаб за 3 последователни дни по 12 мг дневно най-рано 12 месеца след последното лечение, или друга болестмодифицираща терапия, включително интереферон бета-1а, приложен подкожно. Пациентите на интереферон бета-1а, приложен подкожно, от основното проучване са продължили същото лечение. Анализът на 60-тия месец от началото на лечението. предоставя доказателства за дълготрайната ефективност на алемтузумаб за намаляване честотата на пристъпите и акумулацията на инвалидизация в сравнение с Interferon beta-1a, приложен подкожно, За периода от 5 години, Alemtuzumab намалява риска от 6-месечна устойчива акумулация на инвалидизацията със 72% и честотата на пристъпите с 69% в сравнение с IFNβ-1a, приложен подкожно, (и за двете p<0,0001). Спрямо началото, изчислената на годишна база честота на пристъпите, към 60-ия месец е 0,11 за Alemtuzumab и 0,35 за IFNβ-1a. Процентът на пациенти без пристъпи на 60-ия месец е значимо по-висок след Alemtuzumab отколкото при IFNβ-1a. Средната инвалидизация при пациентите на Alemtuzumab на 60-ия месец е подобрена спрямо изходното ниво, докато 23

24 при пациентите на IFNβ-1a, тя е влошена, което води до нетно превъзходство от 0,76 EDSS точки за пациентите на Alemtuzumab. Средната инвалидизация за периода 0-60-ти месец се подобрява спрямо изходното ниво със 0,30 EDSS точки след лечение с Alemtuzumab 12 мг (p=0,004) в сравнение с 0,46 EDSS точки влошаване в групата на Interferon beta-1a. Това проучване дава доказателство от Клас III, че Alemtuzumab е по-ефективен от интерферон бета-1a за намаляване на пристъпите и инвалидизацията при пациенти с ПРМС при продължително проследяване. По клинични и МRI резултати, Alemtuzumab превъзхожда Interferon beta-1a след подгрупови анализи по отношение на: проучваната локализация; изходната оценка по EDSS; лезионния товар на МRI в Т2 модалност, мозъчния обемна МRI в Т1 модалност, пол, раса и възраст на пациентите. На Година 3 Лемтрада намалява риска от 6-месечно SAD със 76% (съотношение на риска 0,24 [95%CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) и намалява ARR с 67% (съотношение на честотите 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p<0,0001) в сравнение със подкожен IFNB-1a. Алемтузумаб 12 mg/ден води до значимо по-ниски оценки по EDSS (подобрение в сравнение с изходното ниво) през Година 2 от проследяването в сравнение с IFNB-1a (p<0,0001). На Година 5, Лемтрада намалява риска от 6-месечно SAD с 69% (съотношение на риска 0,31 [95%CI: 0,161; 0,598], p<0,0005) и намалява ARR с 66% (съотношение на честотите 0,34 [95% CI: 0,202; 0,569], p<0,0001) в сравнение със подкожен IFNB-1a. В открито проследяване на клиничните изпитвания с Лемтрада някои пациенти са получавали допълнително лечение при нужда с Лемтрада при документирани доказателства за възобновена болестна активност на МС. При допълнителния(ите) курс(ове) Лемтрада е прилагана в доза 12 mg/ден през 3 последователни дни (обща доза от 36 mg) най-малко 12 месеца след предшестващия курс от лечение. Ползите и рисковете от >2 курса на лечение не са напълно установени, но резултатите предполагат, че профилът на безопасност изглежда не се променя от допълнителните курсове. Ако ще бъдат приложени допълнителни курсове на лечение, те трябва да се прилагат най-малко 12 месеца след предшестващия курс. 24

25 Проучване CAMMS03409 Това клинично изпитване е разширено, като се явява продължение на основните три проучвания: (п = 1322, средно проследяване от 7.1 години). В него са включени хора с активна пристъпно-ремитентна множествена склероза от CAMMS223, CARE-MS I и CARE-MS II проучванията. В това проучване, пациентите, рандомизирани преди в контролната група в CAMMS223, CARE-MS I и CARE-MS II получават Алемтузумаб, и пациентите, които преди рандомизирани на алемтузумаб в CAMMS223, CARE-MS I и CARE-MS II приемат по-нататъшно лечение с алемтузумаб. Клинична ефикасност обобщение Терапията с Лемтрада е иновативна здравна технология. Производителят представя доказателства за клиничната ефективност в систематизиран преглед на: 2 фаза III рандомизирани контролирани клинични проучвания: CARE-MS I (п = 581, средно проследяване от 2 години), и CARE-MS II (п = 1046, средно проследяване от 2 години); 1 фаза II рандомизирано контролирано клинично изпитване: CAMMS223 (п = 334, максимално проследяване на 3 години удължена с последващ период от 4 години, считано от последната доза алемтузумаб). Проведено е и 1 разширено проучване: CAMMS03409 (п = 1322, средно проследяване от 7.1 години), в което са включени хора с активна ПРМС от CAMMS223, CARE-MS I и CARE-MS II проучвания. В допълнение, производителят подава анализ на изброените по-горе изпитвания и допълнително сравнение на лечението с алемтузумаб и с други терапии (natalizumab или fingolimod са втора линия на терапия според Национален консенсус за диагностика и лечение на множествената склероза, 2015). При проведена терапия и продължително наблюдение на пациенти, лекувани с Алемтузумаб, се установява превес и доминиране на Алемтузумаб спрямо използваните в сравнението алтернативи, по отношение намаляване честотата на пристъпите и риска от устойчива акумулация на инвалидизация. На база на разгледаните три основни проучвания, които сравняват Лемтрада с с Rebif се заключава, че в популацията на ПРМС клиничната ефективност на алемтузумаб е повисока отколкото на Rebif (44 микрограма). Алемтузумаб статистически значимо намалява честотата на рецидивите в сравнение с Rebif: от 54,9% при CARE MS I (RR 0,45, 95% CI 0.32 до 0.63, р <0,0001), 49,4% при CARE MS II (RR 0,51, 95 % CI 0.39 до 0.65, р <0 0001) 25

26 и 69% в CAMMS223 (RR 0.31, 95% CI 0.18 до 0.52, р <0.001). Разширеният проследяване при CAMMS223 (extended follow-up study) показа, че повече от 5 години, алемтузумаб статистически значимо понижава скоростта на рецидив с 66% в сравнение с Rebif (RR 0,34; 95% CI 0.20 до 0.57, р <0,0001). Въз основа на подобренията в продължително натрупване на хората с увреждания в 6 месеца в изпитанията и в рецидив, може да бъде заключено, че: 1. В CARE MS I проучване, средният брой на рецидиви годишно при пациенти, приемали Lemtrada е по-малко от половината от броя пациенти, приемали интерферон бета-1а (0.18 срещу 0.39), но не е имало значим (статистически сигнификантен) ефект от лечението с Лемтрада по отношение на намаляване на инвалидизацията. 2. Във CARE MS I, средният брой на рецидиви годишно при пациенти приемали Lemtrada е около половината от броя пациенти, дадени интерферон бета-1а (0.26 срещу 0.52), и при около 13% от пациентите, приемали Lemtrada има устойчиво натрупване на инвалидизация в сравнение с около 21% от пациентите приемали интерферон бета-1а. 3. И в двете проучвания (CARE MS I, CARE MS II) има статистически значимо намаление на риска от рецидиви, съответно 54.9% (CARE MS I) и 49.4% (CARE-MS II). 4. В CARE MS I, 8% от хората в групата на алемтузумаб имат трайна инвалидизация в продължение на 6 месеца, в сравнение с 11,1% в групата на Rebif. Няма статистически значима разлика, обаче в процентите на инвалидност с продължителност 6 месеца между хора, приемащи алемтузумаб и хора, които приемат Rebif (HR 0,70, 95% CI 0,4 до 1,23; р = 0.22). В CARE MS II, 12,7% от хората в групата на лечение с алемтузумаб имал имат трайна инвалидизация в продължение на 6 месеца, в сравнение с 21,1% в групата на Rebif. Това съответства на статистически значимо подобрение на 42% с алемтузумаб (HR 0.58, 95% CI 0.38 до 0.87; р = 008). В CAMMS223 алемтузумаб статистически значимо намалява SAD с продължителност 6 месеца с 75% в сравнение с Rebif (HR 0.25, 95% CI 0.11 до 0.57, р <0.001). При разширеното проучване за проследяване на CAMMS223 показа, 26

27 че повече от 5 години, алемтузумаб статистически значимо намаляване на SAD с продължителност най-малко 6 месеца с 69% в сравнение с Rebif (HR 0.31, 95% CI 0.16 до 0.60, р = ). 5. Алемтузумаб статистически значимо намалява честотата на рецидив в сравнение с Rebif: от 54,9% при CARE MS I (RR 0,45, 95% CI 0.32 до 0.63, р <0,0001), 49,4% при CARE MS II (RR 0.51, 95% CI 0.39 до 0.65, р <0 0001) и с 69% в CAMMS223 (RR 0.31, 95% CI 0.18 до 0.52, р <0.001). Разширеното проследяване на CAMMS223 показа, че повече от 5 години, алемтузумаб статистически значимо понижава честотата на рецидивите с 66% в сравнение с Rebif (RR 0,34, 95% CI 0.20 до 0.57, р <0,0001). 6. Устойчиво намаляване на инвалидността (SRD) е постигнато при 29% от пациентите, лекувани с Лемтрада, са постигнали SRD в проучване CARE-MS II, докато само 13% от лекуваните със подкожен IFNB-1a са постигнали тази крайна цел. Разликата е статистически значима (p=0,0002) (Времето до начало на SRD е дефинирано като намаляване с най-малко една точка по EDSS спрямо скор на изходно ниво по EDSS 2, което се е запазило в продължение на минимум 6 месеца. SRD е мярка за трайно подобряване на инвалидността). Безопасност обобщени данни Лечението на ПРМС е продължителен процес, което налага стриктното проследяване на клиничната безопасност, свързана с конкретния терапевтичен подход. Лемтрада е прозрачен, безцветен до леко жълтеникав концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат), който се предлага в стъклен флакон (съдържащ 12 mg алемтузумаб в 1,2 ml) със запушалка. Всяка кутия съдържа по 1 флакон. Прилагането на Лемтрада трябва да бъде прецизно, като се спазват инструкциите посочени в КХП. Преди инфузия Лемтрада трябва да се разреди. Разреденият разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия с продължителност от около 4 часа. Пациентите трябва да бъдат проследявани 48 след последната инфузия на Лемтрада. На пациентите трябва да бъде приложено подготвително лечение с кортикостероиди непосредствено преди прилагането на Лемтрада всеки ден през първите 3 дни на всеки лечебен курс. При клиничните изпитвания на пациентите е била прилагана 27