Revmatologia-3_18.indd

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Централна медицинска библиотека ÐÅÂÌÀÒÎËÎÃÈß RHEUMATOLOGY Год. XXVI 2018 Бр. 3 Редакционна колегия Главен редактор проф. Р. Стоилов, дм Заместник главен редактор проф. Зл. Коларов, дмн Секретар С. Маринчева Членове проф. А. Баталов, дм доц. А. Тончева, дм, доц. Вл. Кадинов, дм доц. Г. Кирова, дм, доц. И. Манолова, дм доц. И. Шейтанов, доц. М. Иванова, дм проф. М. Панчовска, дм, доц. С. Монов, дм проф. Р. Рашков, дмн Editorial Board Editor in Chief Prof. R. Stoilov, PhD Deputy Chief Editor Prof. Zl. Kolarov, DMedSc Secretary S. Marincheva Members Prof. A. Batalov, PhD Assoc. Prof. A. Toncheva, PhD, Assoc. Prof. V. Kadinov, PhD Assoc. Prof. G. Kirova, PhD, Assoc. Prof. I. Manolova, PhD Assoc. Prof. I. Sheytanov, PhD, Assoc. Prof. M. Ivanova, PhD Prof. M. Panchovska, PhD, Assoc. Prof. S. Monov, PhD Prof. R. Rashkov, DMedSc Ревматология (София) Revmatologia (Sofia) EMBASE/Excerpta Medica Scopus БД Българска медицинска литература/ Bulgarian Medical Literature Database

СЪДЪРЖАНИЕ CONTENTS ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова, Ал. Димитров, Вл. Кадинов, Р. Стоилов. Сравнителни характеристики на болните с нерентгенографски аксиален спондилоартрит и анкилозиращ спондилит...3 ОБЗОРИ Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов. Прецизна медицина в ревматологията...13 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков, А. Баталов. Накъде след ремисията и ниската болестна активност...24 E. Кирилова, Т. Черкезов. Синдром на Фишър-Евънс и системен лупус еритематозус...37 КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ Вл. Бояджиева, Н. Стоилов, E. Красимирова, Р. Стоилов. Клиничен случай на пациент с фамилна средиземноморска треска...43 ORIGINAL ARTICLES M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova, Al. Dimitrov, Vl. Kadinov, R. Stoilov. Comparative characteristics of patients with non-radiographic axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis...3 REVIEWS T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov. Precise medicine in rheumatology...13 T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov, A. Batalov. Remission and low disease activity achieved what next?...24 E. Kirilova, T. Tcherkezov. Fisher-Evans syndrome and systemic lupus erythematosus...37 CASE REPORTS Vl. Boyadzhieva, N. Stoilov, E. Krasimirova, R. Stoilov. Clinical case of patient with familial Mediterranean fever...43 РЕВМАТОЛОГИЯ 3/2018 ISSN 1310-0505 УДК 616-002.77 Организационен секретар В. Ц ъ к л е в а Стилова редакция и корекция В. Ц ъ к л е в а Редакция на английски В. Колев, д - р М. Боянова Страниране Д. А л е к с а н д р о в а Подписана за печат на 9 ноември 2018 г. Печатни коли 6.5, формат 60 х 90/8 1431 София, ул. Св. Г. Софийски 1 е-mail: v_tzakleva@abv.bg Печат: Таурус Адвертайзинг RHEUMATOLOGY 3/2018 ISSN 1310-0505 UDC 616-002.77 Executive secretary V. T z a k l e v a Stylistic editor and proofreading V. T z a k l e v a English proofreader V. Kolev, M. Boyanova, MD Preprint processing D. A l e x a n d r o v a Imprimatur date 9 november 2018 Printer s sheets 6.5, size 60 x 90/8 1431 Sofi a, 1 Sv. G. Sofi yski Str. e-mail: v_tzakleva@abv.bg Printed by: Taurus Advertising

РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 3/2018 Vol. XXVI, 3/2018 3 ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ ORIGINAL ARTICLES СРАВНИТЕЛНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА БОЛНИТЕ С НЕРЕНТГЕНОГРАФСКИ АКСИАЛЕН СПОНДИЛОАРТРИТ И АНКИЛОЗИРАЩ СПОНДИЛИТ M. Иванова 1, Св. Димитров 2, Св. Христова 2, Ал. Димитров 3, Вл. Кадинов 2, Р. Стоилов 1 1 Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Ив. Рилски, Медицински факултет, Медицински университет София 2 Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Марина, Медицински факултет, Медицински университет Варна 3 Клиника по ортопедия и травматология, УМБАЛ Проф. д-р Ст. Киркович, Медицински факултет, Тракийски университет Стара Загора COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH NON-RADIOGRAPHIC AXIAL SPONDYLOARTHRITIS AND ANKYLOSING SPONDYLITIS M. Ivanova 1, Sv. Dimitrov 2, Sv. Hristova 2, Al. Dimitrov 3, Vl. Kadinov 2, R. Stoilov 1 1 Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Iv. Rilski, Medical Faculty, Medical University Sofi a 2 Clinic of Rheumatology, University Hospital Sv. Marina, Medical Faculty, Medical University Varna 3 Clinic of Orthopedics and Traumatology, University Hospital Prof. Dr. St. Kirkovich, Medical Faculty, Trakia University Stara Zagora Резюме. Изследвахме сравнително здравния статус на болните с нерентгенографски аксиален спондилоартрит (нр-аксспа) и анкилозиращ спондилит (AС), като различни стадии на едно и също заболяване, използвайки стандартизирани средства за клинична оценка и възпалителни биомаркери. Също така оцененихме половите разлики в клиничните параметри в двете подгрупи аксспа и ги сравнихме съобразно нивото на болестна активност. Нашите резултати отразяват сходство до голяма степен в клиничните прояви, възпалителните биомаркери, съизмеримите увреждания във физическата функция, но по-тежко нарушена гръбначна подвижност и по-влошено качество на живот в по-напредналата фаза на заболяването и особено при наличието на активност. Ключови думи: нерентгенографски аксиален спондилоартрит, анкилозиращ спондилит, болестна активност Abstract. We investigated comparatively health status of the patients with non-radiographic axial spondiloarthritidis (nr-axspa) and ankylosing spondylitis (AS), as different stages of one and the same disease entity, using standardized clinical assessment tools and infl ammatory biomarkers. Also gender differences in clinical parameters in both axspa subgroups were assessed and comparison regarding the level of disease activity was performed. Our results suggest highly similar clinical manifestations, inflammatory biomarkers, commensurable impairments in physical function, but more severely impaired spinal motility and poorer quality of life in the more advanced phase of the disease and especially in a disease activity state. Key words: non-radiographic axial spondiloarthritidis, ankylosing spondylitis, disease activity УВОД Аксиалният спондилоартрит (аксспа) е хронично възпалително ревматично заболяване, засягащо предимно аксиалния скелет (сакроилиачните стави и гръбнака), при което могат да се BACKGROUND Axial spondyloarthritis (axspa) is a chronic inflammatory rheumatic disease predominantly affecting the axial skeleton (sacroiliac joints and spine), but in which extra-spinal and extra-artic-

4 M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова и др. M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova et al. установят също извънгръбначни и извънставни прояви. Терминът аксспа обхваща болните с рентгенографски сакроилиит (AС или рентгенографски аксспа) и без рентгенографски сакроилиит (нерентгенографски аксспа, нр-аксспа) [19]. Анкилозиращият спондилит (AС) се диагностицира дълго време след появата на симптомите поради факта, че сакроилиитът се изобразява късно на конвенционалната рентгенография. Понастоящем се счита, че нр-аксспа е по-ранната фаза от общ болестен спектър, в който отделни болни могат да развият рентгенографски промени с течение на времето [26]. Разграничаването на тези две болестни субединици стана възможно благодарение на магнитнорезонансното изследване (МРИ), което от началото на 90-те години на ХХ в. успешно се прилага за визуализиране на възпалението на сакроилиачните стави и гръбначния стълб. Позитивното за сакроилиит МРИ, което все още се основава главно на белезите на активен сакроилиит (сигурен костномозъчен едем/остеит с типична субхондрална периартикуларна локализация) [24, 11], обективизира възпалителните лезии дълго време преди хроничните костни и ставни структурни промени да станат откриваеми на рентгенография или компютърна томография [16]. Терминът нерентгенографски аксспа обхваща пациентите с хронична болка в гърба и сакроилиит на МРИ, като префаза на АС [21]. При болни с нормални СИ стави или с неясен/ съмнителен образ на лицева рентгенография, но активен сакроилиит на МРИ (нр-аксспа), сигурен рентгенографски сакроилиит се развива в значителна пропорция от пациентите след 3-7 години. Лонгитудинални проучвания сочат прогресиране на нр-аксспа към АС в 36-59% от случаите за 10 г. [25, 15], а след 12-годишна еволюция дефинитивен AС се обособява при 71.4% от случаите [17]. Въпреки това невсички болни с нр-аксспа развиват задължително рентгенографски сакроилиит (абортивна форма на болестта), както и при невсички пациенти с рентгенографски сакроилиит задължително ще бъдат формирани синдесмофити [27]. Анализите от German SpA Inception Cohort (GESPIC) показват, че мъжкият пол и повишеното ниво на C-реактивния протеин (CRP) са предиктори за развитието на рентгенографски сакроилитит [23]. През 2009 г. бяха публикувани новите класификационни критерии за аксиален спондилоартрит на Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS), в които вече е добавен втори образен компонент ular manifestations can also be presented. The term axspa comprises the patients with radiographic sacroiliitis (AS or radiographic axspa) and without radiographic sacroiliitis (non-radiographic axspa, nr-axspa) [19]. Ankylosing spondylitis (AS) is diagnosed long after the symptoms onset, due to the fact that sacrolitis is depicted late on a conventional X-ray. It is now believed, that nr-axspa is the earlier phase of a common disease spectrum in which single patients with nr-axspa may develop radiographic changes over time [26]. Differentiation between these two disease subunits became possible owing to magnetic resonance imaging (MRI), which since the early 1990s has been increasingly used to visualize infl ammation in the sacroiliac joints and spine. The positive for sacrolitis MRI, which is still based mainly on the features of active sacrolitis (bone marrow oedema/osteitis highly suggestive of SpA in typical subchondral periarticular location) [24, 11], can depict infl ammatory lesions long before chronic bone and joint structural changes are detectable on radiography or computed tomography [16]. The term non-radiographic axspa comprises the patients with chronic back pain and sacroiliitis on MRI, as a pre-phase of AS [21]. In patients with normal SI joints or with an obscure / dubious image on radiography defi nitive sacroilitis develops in a signifi cant proportion of patients after 3-7 years. Longitudinal studies indicate rates of progression of nr-axspa to AS in 36-59% of cases for 10 years [25, 15], and after 12 years of evolution, defi nitive AS is differentiated in 71.4% of cases [17]. However, not all patients with non-radiographic ax- SpA will ultimately develop radiographic sacroiliitis (an abortive form of the disease). Similarly, not all patients with radiographic sacroiliitis will ultimately develop syndesmophytes [27]. Analyses from German SpA Inception Cohort (GESPIC) revealed that male sex and an elevated CRP level are predictors of the development of radiographic sacroiliitis [23]. In 2009, the Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS) published new classifi cation criteria for axial spondyloarthritis in which a second imaging modality (MRI of sacroiliac joints) has been already added, so that patients without evidence of structural changes on X-ray can be identifi ed. In this way the spectrum

Сравнителни характеристики на болните... Comparative characteristics of patients... 5 МРИ на сакроилиачни стави, така че да e възможно идентифицирането на пациентите без доказателства за структурни промени на рентгенография [22]. Така се разширява спектърът на СпА чрез включване на ранните форми на заболяване в допълнение към АС [20, 22]. Всъщност рентгенографският сакроилиит артифициално разделя спектъра на аксспа на две групи [27]. Целта на проучването ни е да направим сравнителен анализ на клиничните прояви сред болните с нр-аксспа и AС от българската популация, за да установим разликите в клиничното протичане. ПАЦИЕНТИ И МЕТОДИ Тридесет пациенти с нр-аксспа и 60 с AС, съответстващи по възраст и пол, бяха сравнени от гледна точка на болестната активност (BASDAI [7], ASDAS-CRP [13], СУЕ и CRP), физическата функция (BASFI) [6], аксиалния статус (BASMI) [9] и качеството на живот (ASQoL) [8]. Данните бяха анализирани със SPSS версия 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). За описаниe на клиничните и лабораторните характеристики на изследваните пациенти бяха изчислени mean със SD и пропорционални съотношения. Сравненията между изследваните групи бяха осъществени посредством t-test или Mann-Whitney U test, където е приложимо (за непрекъснатите величини), и 2 /Fisher s exact tests (за дихотомните променливи). Стойностите на р < 0.05 бяха възприети като статистически значими. РЕЗУЛТАТИ Описание на кохортата В проучването бяха включени общо 90 болни с аксиален SpA (балансирани по пол и възраст 30 пациенти с нр-аксспа и 60 с AС). Съотношението мъже:жени беше 0.9:1 за нр-аксспа и 2:1 за случаите с AС, със сигнификантна пропорционална разлика ( 2 = 3.305, p = 0.069). Средната възраст на двете пациентски групи, нр-аксспа и AС, беше 36.9 ± 10.7 и 37.4 ± 9.0 години, респективно. Очаквано, средната продължителност на болестта се различаваше значително, 0.6 ± 0.2 и 11.6 ± 7.3 години, респективно. Двете групи не се различаваха по честотата на позитивност за специфичния генетичен маркер HLA-B27. Подгрупата с нр-аксспа (29 пациенти) беше на лечение с НСПВС, като 1 пациент не приемаше медикаментозна терапия. В субгрупата с AС 20 болни бяха на лечение с НСПВС, 25 с конвенционално of the SpA has been extended by including early forms of the disease, in addition to AS [20, 22]. In fact, radiographic sacroiliitis artifi cially divides the spectrum of axspa in two groups [27]. The aim of our study is to perform a comparative analysis of the clinical manifestations among patients with nr-axspa and AS from Bulgarian population in order to establish the differences in clinical presentation. PATIENTS AND METHODS Thirty nr-axspa and 60 AS age- and sexmatched patients were compared with regard to disease activity (BASDAI [7], ASDAS-CRP [13], ESR and CRP), physical function (BASFI) [6], axial status (BASMI) [9] and quality of life (ASQoL) [8]. Data were analyzed using SPSS version 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Means with SDs and percentages were calculated to describe the clinical and laboratory characteristics of the study subjects. Comparisons between study groups were tested using t- test or Mann-Whitney U test if appropriate (for continuous variables) and 2 / Fisher s exact tests (for dichotomous variables). A 2-tailed p values of < 0.05 were considered statistically signifi cant. RESULTS Cohort description In total, 90 patients with axial SpA (sex-, and age-matched 30 nr-ax SpA subjects and 60 AS patients) were studied. Male:female ratio was 0.9:1 for nr-axspa and 2:1 for AS cases, with significant proportional difference ( 2 = 3.305, p = 0.069). The mean age of both patient`s groups, nr-ax SpA and AS was 36.9 ± 10.7 and 37.4 ± 9.0 years, respectively. Expectedly, the mean disease duration differs greatly, 0.6 ± 0.2 and 11.6 ± 7.3 years, respectively. The two groups did not differ in the frequency of positivity to the specific genetic marker HLA-B27. The nr-ax SpA subgroup (29 patients) was taking NSAIDs, as 1 patient did not receive medication therapy. In the subgroup of AS patients, 20 were being treated with NSAIDs, 25 with conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug (csdmard) (Sulfasalazine), 13 were Tumor Necrosis Factor

6 M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова и др. M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova et al. синтетично болестопроменящо антиревматично лекарство (ксбпарл) (Sulfasalazine), 13 бяха третирани с Tumor Necrosis Factor inhibitor (TNFi) и 2 не приемаха медикаментозна терапия. На таблица 1 са представени основните характеристики на изследваните субекти. Сравнения на болестните параметри сред пациентите с AС и нр-аксспа Резултатите разкриха липса на разлика в средните стойности на BASDAI (4.28 ± 0.9 vs 4.7 ± 2.3, p = 0.232), BASFI (4.9 ± 1.4 vs 4.5 ± 2.5, p = 0.281), СУЕ (36 ± 22 vs 32 ± 22, р = 0.415) и CRP (13.5 ± 1.8 vs 24.5 ± 2.9, р = 0.170) сред проучваните групи. Бяха наблюдавани по-високи средни величини на ASDAS-CRP (3.2 ± 1.2 vs 2.4 ± 1.2, р < 0.001) и BASMI (3.7 ± 2.9 vs 0.7 ± 1.0, р < 0.001) сред болните с AС в сравнение с тези с нр-аксспа. Въпреки сигнификантната разлика в средните стойности на ASDAS-CRP, те бяха в рамките на едно и също болестно състояние, на висока болестна активност (2.1-3.5), и за двете пациентски групи. Пропорцията на пациентите с повишен CRP не показа разлика при класифицираните като нр-аксспа или AС (73.3% vs 66.7%, p = 0.632). Здравно-обусловеното качество на живот, като цялостна оценка на това как състоянието влияе върху всички области на живота на болния, измерено посредством въпросника ASQoL, беше сигнификантно по-влошено при страдащите от AС (9.42 ± 4.75), за разлика от тези с нраксспа (2.23 ± 2.08) (p < 0.001) (табл. 1, фиг. 1). inhibitors (TNFi) treated and 2 did not receive medication therapy. Table 1 presents key characteristics of the study subjects. Comparisons of disease parameters among AS and nr-ax SpA subgroups The results reveal lack a difference in the means of BASDAI (4.28 ± 0.9 vs 4.7 ± 2.3, p = 0.232), BASFI (4.9 ± 1.4 vs 4.5 ± 2.5, p = 0.281), ESR (36 ± 22 vs 32 ± 22, р = 0.415) and CRP (13.5 ± 1.8 vs 24.5 ± 2.9, р = 0.170) between study groups. A higher means ASDAS-CRP (3.2 ± 1.2 vs 2.4 ± 1.2, р < 0.001) and BASMI (3.7 ± 2.9 vs 0.7 ± 1.0, р < 0.001) were observed among patients with AS compared to nr-axspa. Despite the signifi cant difference in the mean values of ASDAS- CRP, they were within one and the same disease state, of high disease activity (2.1-3.5), for both patient groups. Also, the proportion of patients with increased CRP was not different between patients classifi ed as nr-axspa and AS (73.3% vs 66.7%, p = 0.632). The health-related quality of life, as an overall assessment of how the condition impacts all the areas of patient lives, measured using the ASQoL questionnaire, was signifi cantly poorer in patients with ankylosing spondylitis (9.42 ± 4.75) than in those with nr-ax SpA (2.23 ± 2.08) (p < 0.001) (table 1, fi g 1). Таблица 1. Общи характеристики на изследваните болни Table 1. General characteristic of the study subjects Параметър / Variable нр-аксспа (n = 30) AС (n = 60) Стойност на p nr-axspa patients (n = 30) AS patients(n = 60) p value Възраст (години), mean ± SD / Age (years), mean ± SD 36.9 ± 10.7 37.4 ± 9.0 0.787 Пол: мъже/жени / Sex: male/female 14/16 40/20 0.069 Давност на болестта (години), mean ± SD Disease duration (years), mean ± SD 0.6 ± 0.2 11.6 ± 7.3 < 0.001 HLA-B27 позитивни (%) / HLA-B27 positive (%) BASDAI, mean ± SD ASDAS-CRP, mean ± SD BASFI, mean ± SD BASMI, mean ± SD ASQoL, mean ± SD 80% 4.28 ± 0.85 2.38 ± 0.87 4.90 ± 1.39 0.73 ± 1.05 2.23 ± 2.08 91.7% 4.69 ± 2.34 3.23 ± 1.19 4.45 ± 2.46 3.73 ± 2.93 9.42 ± 4.75 0.165 0.232 < 0.001 0.281 < 0.001 < 0.001 СУЕ (mm/h), mean ± SD 36.13 ± 22.02 32.10 ± 22.04 0.415 CRP (mg/l), mean ± SD CRP > 6 mg/l (%) Терапия / Therapy Нелекувани / Non treated, n (%) НСПВС / NSAIDs, n (%) сбпарл / sdmards, n (%) TNFi 13.45 ± 1.81 73.3% 24.52 ± 2.87 66.7% 0.170 0.632 1 (3.3) 29 (96.7) 2 (3.3) 20 (33.3) 25 (41.7) 13 (21.7)

Сравнителни характеристики на болните... Comparative characteristics of patients... 7 Фиг. 1. Сравнение на болестните параметри при нр-аксспа и АС Fig. 1. Comparisons of disease parameters among nr-axspa and AS Полови различия в болестните параметри сред подгрупите с AС и нр-аксспа Жените с AС, както в общата кохорта, показаха сигнификантно по-високи (влошени) показатели за BASMI и ASQoL спрямо нр-аксспа и сигнификантно по-високи средни параметри за BASDAI (5.8 ± 2.4 vs 4.0 ± 0.6, p = 0.012) и ASDAS- CRP (3.4 ± 1.3 vs 2.1 ± 0.8, p = 0.002), които бяха в обхвата на висока болестна активност (2.1-3.5). Мъжете с AС бяха със сигнификантно по-високи средни стойности на BASMI (4.0 ± 3.1 vs 1.0 ± 1.3, р = 0.001) и ASQoL (8.4 ± 4.6 vs 2.5 ± 2.6, р < 0.001) (фиг. 2) в сравнение с нр-aксспа. Gender differences in disease parameters among AS and nr-ax SpA subgroups Women with AS, as in the general cohort, showed signifi cantly higher (worsened) BASMI and ASQoL scores relative to nr-axspa and signifi cantly higher mean BASDAI (5.8 ± 2.4 vs 4.0 ± 0.6, p = 0.012) and ASDAS-CRP (3.4 ± 1.3 vs 2.1 ± 0.8, p = 0.002), which were in the same range of high disease activity (2.1-3.5). Male with AS had signifi cantly higher BASMI (4.0 ± 3.1 vs 1.0 ± 1.3, p = 0.001) and ASQoL mean scores (8.4 ± 4.6 vs 2.5 ± 2.6, p < 0.001) in comparison with nr-axspa (fi g. 2). Фиг. 2. Полови различия в болестните параметри при подгрупите с АС и нр-аксспа Fig. 2. Gender differences in disease parameters among AS and nr-axspa subgroups

8 M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова и др. M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova et al. Сравнение на средните стойности на BASFI, ASQoL и BASMI сред подгрупите с AС и нр-aксспа според нивото на клинична болестна активност (BASDAI 4 спрямо < 4 и ASDAS 2.1 спрямо < 2.1) Пациентите с нр-aксспа, изявили клинична болестна активност (BASDAI 4), бяха със сигнификантно по-високи средни стойности на BASFI (5.3 ± 1.3 vs 4.2 ± 1.3, р = 0.029) и по-влошена спинална подвижност (BASMI) (1.1 ± 1.2 vs 0.3 ± 0.5, р = 0.047) спрямо тези с неактивно заболяване. Липсваше разлика в качеството на живот (ASQoL) при нр-aксспа съобразно активността, измерена с BASDAI (p = 0.399). При болните с АС имаше сигнификантно влошени физическа функция (p < 0.001) и качество на живот (p = 0.04) при активност (BASDAI 4), но по отношение на гръбначната подвижност липсваше такава (p = 0.619) (фиг.3). Въпреки сигнификантно по-силно нарушената гръбначна подвижност при активен АС спрямо активния нр-aксспа (р = 0.001), липсваше разлика в BASFI между двете субгрупи (р = 0.769). Качеството на живот също беше сигнификантно по-влошено при активен АС в сравнение с активния нр-aксспа (р < 0.001) (фиг. 3). При нр-aксспа сравнението на средните стойности на BASFI, ASQoL и BASMI, базирано на ASDAS-CRP 2.1 спрямо < 2.1, показа сигнификантно по-влошена физическа функция (BASFI) (p < 0.001), спинална подвижност (BASMI) (p = 0.047) и качество на живот (ASQoL) (p = 0.29) при висока болестна активност. Болните с висока бо- Comparisons of means of BASFI, ASQoL and BASMI AS and nr-ax SpA subgroups based on the level of clinical disease activity (BASDAI 4 vs < 4 and ASDAS 2.1 vs < 2.1) Nr-axSpA patients presenting with clinical disease activity (BASDAI 4) had signifi cantly higher mean values of the BASFI (5.3 ± 1.3 vs 4.2 ± 1.3, р = 0.029) and worsening in spinal mobility (BAS- MI) (1.1 ± 1.2 vs 0.3 ± 0.5, р = 0.047) relative to those with inactive disease. Lack of difference in the quality of life (ASQoL) in nr-axspa according to activity, measured by BASDAI (p = 0.399) was established. Our results revealed a signifi cantly impaired physical disability (p < 0.001) and poorer QoL (p = 0.04) in activity state of AS (BASDAI 4), while spinal mobility did not differ as per disease activity (p = 0.619) (fi g. 3). Despite the signifi cantly more impaired spinal motility with active AS versus active nr-axspa (p = 0.001), there was no difference in BASFI between the two subgroups (p = 0.769). The quality of life was also signifi cantly worse in active AS compared to the active nr-axspa (p < 0.001) (fi g. 3). Comparison of the means of the BASFI, ASQoL and BASMI based on ASDAS-CRP 2.1 vs < 2.1 in nr-axspa showed a signifi cant diffi culties in the physical function (BASFI) (p < 0.001), spinal mobility (BASMI) (p = 0.047) and quality of life (ASQoL) (p = 0.29) under high disease activity. AS patients Фиг. 3. Сравнение на средните стойности на BASFI, ASQoL и BASMI въз основа на клиничната болестна активност (BASDAI 4 vs < 4) Fig. 3. Comparisons of means of BASFI, ASQoL and BASMI based on the level of clinical disease activity (BASDAI 4 vs < 4)

Сравнителни характеристики на болните... Comparative characteristics of patients... 9 лестна активност на АС (ASDAS 2.1) бяха също с по-тежка функционална недееспособност (p = 0.011) и качество на живот (p = 0.02), както и обем на движения на гръбнака, но с гранична сигнификантност (p = 0.057) (фиг. 4). Съобразно активността, дефинирана като ASDAS 2.1, също липсваше разлика в BASFI (p = 0.343), при сигнификантно по-компроментирани показатели за аксиалния статус и качеството на живот при АС спрямо нр-aксспа (за двете, p < 0.001) (фиг. 4). who had ASDAS 2.1 were also with more severe functional disability (p = 0.011) and quality of life (p = 0.02), as well as a range of motion of the spine, but with a borderline signifi cance (p = 0.057) (fi g. 4). According to the activity defi ned as ASDAS 2.1, there was also no difference in BASFI (p = 0.343), with signifi cantly more compromised axial status and quality of life in AS compared to nr-axspa (both, p < 0.001) (fig. 4). Фиг. 4. Сравнение на средните стойности на BASFI, ASQoL и BASMI въз основа на нивото на клинична болестна активност (ASDAS-CRP 2.1 vs < 2.1) Fig. 4. Comparisons of means of BASFI, ASQoL and BASMI based on the level of clinical disease activity (ASDAS-CRP 2.1 vs < 2.1) ОБСЪЖДАНЕ 90 последователни пациенти (30 с нр-aксспа и 60 с AС) бяха сравнени по отношение на здравословното състояние, оценено посредством стандартизирани средства за клинична оценка и възпалителни биомаркери. Получените резултати показаха, че клиничните и лабораторните параметри за болестна активност са до голяма степен сходни между болните с ранен нр-aксспа и тези с AС. Въпреки сигнификантната разлика в средните стойности на ASDAS-CRP, като цяло липсваше разлика в нивото на активност на заболяването. Това подчертава, че индивидите от двете групи демонстрират подобни симптоми и признаци, което е в съответствие с резултатите от други изследвани кохорти [1, 10, 23]. Също така и нарушението във физическата функция, оценено посредством BASFI, е напълно съпоставимо, което показва, DISCUSSION 90 consecutive patients (30 with nr-axspa and 60 with AS) were compared with regard to health status assessed using standardized clinical assessment tools and infl ammatory biomarkers. Our results revealed that clinical and laboratory disease activity measures are largely similar between patients with early nonradiographic axial SpA and those with AS. Although a signifi cant difference in the mean ASDAS-CRP, overall, no distinctions in the level of disease activity was found. This pointed out that individuals from both groups demonstrate similar symptoms and signs, and is in accordance with the results from other investigated cohorts [1, 10, 23]. Also, physical disability assessed by the BASFI is highly comparable indicating that axspa without radiographic sacroiliitis is a potentially disabling condition like those with radiographic changes. Regarding the infl amma-

10 M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова и др. M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova et al. че аксспа без рентгенографски сакроилиит е потенциално инвалидизиращо състояние, като този с рентгенографски промени. Относно възпалителния биомаркер CRP не установихме значими пропорционални разлики, както и такива в средните стойности между пациентите, класифицирани като нр-aксспа и AС, за разлика от други проучвания, сочещи по-голям дял на пациенти с АС и повишени нива на CRP [5, 18, 29]. Основните разлики касаят аксиалния статус и качеството на живот. Това не е изненадващо, тъй като за увреждането на гръбначната мобилност при пациенти с АС допринасят както структурното увреждане, така и възпалението на гръбначния стълб [14]. Най-правдоподобното обяснение на разликата в степента на ограничаване на движението е, че при нр-aксспа липсва необратимо структурно увреждане на гръбначния стълб с реципрочното му функционално увреждане, докато вследствие на по-дълготрайната еволюция на AС са се формирали значителни структурни промени на аксиалния скелет. Остеопролиферацията, която настъпва с прогресирането с течение на времето, увеличава ригидността на гръбнака, което води до необратима скованост и загуба на гръбначна подвижност при АС [28]. Тук се натъкваме на несъответствие между по-ограничената гръбначна подвижност при АС и липсата на различия в цялостната самооценка на физическата функия при пациентите, класифицирани като нр-aксспа и късния рентгенографски стадий на болестта. Бихме могли да обясним този резултат с известния факт, че болните с АС са способни да се справят много добре с ограниченията в подвижността [3, 4], използвайки необичайни движения и маневри. Така че не е задължително умерено тежкото поражение на гръбнака да се пренесе в съизмерима функционална увреда [12]. Измерването на качеството на живот предоставя информация за въздействието и последиците от състоянието, т.е. как животът на болния е повлиян от увреждането, инвалидизацията и други въздействия [8]. Оценихме го посредством специфичния за болестта въпросник ASQoL. Сравнението на това едноизмерно измерване показа по-влошено качество на живот при АС, означаващо по-нарушена способност на индивидите с по-напреднала болест да задоволят собствените си нужди [8]. Сравнихме също изследваните клинични параметри при нр-aксспа и АС въз основа на нивото на болестна активност, при което не намерихме разлика във физическата функция, при сигнификантно по-компроментирани показатели tory biomarker CRP we did not fi nd signifi cant proportional differences, as well as differences in the mean values between patients being classifi ed as nr-ax and AS, unlike the other studies which have shown a higher proportion of AS patients with increased CRP levels [5, 18, 29]. The main distinctions concern axial status and quality of life. It is not surprising, as both structural damage and infl ammation of the spine contribute to impairment of spinal mobility in patients with ankylosing spondylitis [14]. The most plausible explanation of the difference in the degree of limitation of motion is that there is no irreversible structural damage of the spine in nr-axspa with reciprocally functional impairment, while as a consequence of the longer-lasting evolution of AS, considerable structural changes of the spine have been formed. Osteoproliferation that occurs with the progression over time increases the rigidity of the spine, which results in irreversible stiffness and loss of spinal mobility in AS [28]. Here, we encounter a discrepancy between the more limited spinal mobility in the AS subjects and the lack of differences in the overall self-assessed physical function in the patients classifi ed as nr-axspa and the late radiographic stage. We could explain this result with the fact that patients with AS are able to cope very well with the limitations of mobility [3, 4] using unusual movements and maneuvers. So, it is not necessarily moderately severe damage of the spine to translate into measurable functional impairment [12]. Measurement of QoL provides information on the impact and the outcome of the condition, ie how patent`s lives are affected by impairment, disability, and other infl uences [8]. It was assessed by the disease-specifi c instrument ASQoL. Comparison of this unidimensional measurement showed poorer QoL in AS meaning more impaired ability of individuals with more advanced disease to satisfy their own needs [8]. We further compared the investigated clinical parameters in nr-axspa and AS based on the level of disease activity and did not fi nd a difference in physical function, but the parameters of axial status and quality of life in AS were signifi cantly more compromised relative to nr-axspa. No specifi c gender differences also were observed, the

Сравнителни характеристики на болните... Comparative characteristics of patients... 11 за аксиалния статус и качеството на живот при АС спрямо нр-aксспа. Не установихме и специфични полови различия. Резултатите показаха съвпадение с тези за общата кохорта. За отбелязване е, че намерихме разлика в съотношението мъже/жени при нр-aксспа е почти равно, докато при рентгенографския аксспа е 2:1. Явно при мъжете болестта прогресира по-бързо и по-често [2], а значителния брой на жените с нр-aксспа обясняваме с повишената им осведоменост за болестта. В обобщение, изследвахме сходствата и разликите при двете подгрупи на аксспа като различни стадии на една и съща болест и открихме съпоставимост до голяма степен в клиничните прояви, възпалителните биомаркери, съизмеримите увреждания във физическата функция, но по-тежко нарушение на спиналната подвижност и по-влошено качество на живот в по-напредналия стадий на заболяването и особено при състояние на болестна активност. 9. Jenkinson TR, Mallorie PA, Whitelock HC et al. Defi ning spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS): the Bath AS metrology index. J Rheumatol 1994;21:1694-8. 10. Kiltz U, Baraliakos X, Karakostas P et al. Do patients with non-radiographic axial spondylarthritis differ from patients with ankylosing spondylitis? Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1415-22. 11. Lambert RGW, Bakker PAC, van der Heijde D et al. Defi n- ing active sacroiliitis on MRI for classifi cation of axial spondyloarthritis: update by the ASAS MRI working group. Ann Rheum Dis 2016;0:1-6 12. Landewé R, Dougados M, Mielants H et al. Physical function in ankylosing spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann Rheum Dis 2009;68:863-867. 13. Lukas C, Landewe R, Sieper J et al. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:18-24. 14. Machado P, Landewé R, Braun J et al. Both structural damage and infl ammation of the spine contribute to impairment of spinal mobility in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2010;69(8):1465-70. 15. Mau W, Zeidler H, Mau R et al. Clinical features and prognosis of patients with possible ankylosng spondylitis: results of a 10-year follow-up. J Rheumatol 1988;15:1109-14. 16. Oostveen J, Prevo R, den Boer J, van de Laar M. Early detection of sacroiliitis on magnetic resonance imaging and subsequent development of sacroiliitis on plain radiography. A prospective, longitudinal study. J Rheumatol. 1999;26(9):1953-8. 17. Poddubnyy D, Brandt H, Vahldiek J et al. The frequency of non-radiographic axial spondyloarthritis in relation to sympresults showed a coincidence with those of the general cohort. Of note, a major difference in male:female ratio was presented as in nr-axspa was nearly equal, while in radiographic axspa it was 2:1. Apparently, in men the disease might progresses more rapidly and more frequently [2], while the signifi cant number of women with nr-axspa is related to their increased awareness of the disease. In summary, we investigated the similarities and the differences between both axspa subgroups, as different stages of one and the same disease entity and found highly similar clinical manifestations, infl ammatory biomarkers, commensurable impairments in physical function, but more severely impaired spinal motility and poorer quality of life in the more advanced phase of the disease and especially in a disease activity state. Библиография / References 1. Baraliakos X and J Braun. Non-radiographic axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis: what are the similarities and differences? RMD Open 2015; 1(Suppl 1): e000053. 2. Baraliakos X, Listing J, von der Recke A, et al. The natural course of radiographic progression in ankylosing spondylitis: differences between genders and appearance of characteristic radiographic features. Curr Rheumatol Rep 2011;13:383-7. 3. Boonen A, Chorus A, Miedema H et al. Withdrawal from labour force due to work disability in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2001;60(11):1033-9. 4. Boonen A, Chorus A, Miedema H, van der Heijde D, van der Tempel H, van der Linden S. Employment, work disability, and work days lost in patients with ankylosing spondylitis: a cross sectional study of Dutch patients. Ann Rheum Dis 2001;60(4):353-8. 5. Braun A, Saracbasi E, Grifka J, et al. Identifying patients with axial spondyloarthritis in primary care: how useful are items indicative of infl ammatory back pain? Ann Rheum Dis 2011;70:1782 7. 6. Calin A, Garrett S, Whitelock H et al. A new approach to defi ning functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5. 7. Calin A, Nakache J-P, Gueguen A et al. Defi ning disease activity in ankylosing spondylitis: is a combinaton of variables (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) an appropriate instrument? Rheumatology 1999;38:878-82. 8. Doward LC, Spoorenberg A, Cook SA et al. Development of the ASQoL: a quality of life instrument specifi c to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:20-26.

12 M. Иванова, Св. Димитров, Св. Христова и др. M. Ivanova, Sv. Dimitrov, Sv. Hristova et al. tom duration in patients referred because of chronic back pain: results from the Berlin early spondyloarthritis clinic. Ann Rheum Dis 2012;71:1998-2001. 18. Reveille JD, Witter JP, Weisman MH. Prevalence of axial spondylarthritis in the United States: estimates from a cross-sectional survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:905-10. 19. Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classifi cation in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005;52:1000-8. 20. Rudwaleit M, Landewe R, Van der Heijde D et al. The development of assessment of spondyloarthritis international society classifi cation criteria for axial spondyloarthritis (part I): classifi cation of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis 2009;68:770-6. 21. Rudwaleit M, Van der Heijde D, Khan M et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 2004;63(5):535-543. 22. Rudwaleit M, Van der Heijde D, Landewe R et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68:777-83. 23. Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X et al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Arthritis Rheum. 2009;60(3):717-27. 24. Rudwaleit M, Jurik AG, Hermann KA et al. Defi ning active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classifi cation of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group. Ann Rheum Dis 2009;68:1520-1527. 25. Sampaio-Barros PD, Bortoluzzo AB, Conde RA et al. Bértolo MB. Undifferentiated spondyloarthritis: a longterm followup. J Rheumatol 2010; 37: 1195-9. 26. Sieper J, van der Heijde D. Review: nonradiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease? Arthritis Rheum 2013;65:543 51. 27. Van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2017;0:1-14. 28. Wanders A, Landewé R, Dougados M et al. Association between radiographic damage of the spine and spinal mobility for individual patients with ankylosing spondylitis: can assessment of spinal mobility be a proxy for radiographic evaluation? Ann Rheum Dis 2005;64(7):988-94. 29. Weisman MH, Witter JP, Reveille JD. The prevalence of infl ammatory back pain: population-based estimates from the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2009-10. Ann Rheum Dis 2013;72:369-73. Постъпила за печат: 07.06.2018 г. Submitted: 07.06.2018 Адрес за кореспонденция: Доц. д-р Мариана Иванова, дм Клиника по ревматология УМБАЛ Св. Иван Рилски ул. Урвич 13 1612 София 958-50-86 Address for correspondence: Assoc. Prof. Mariana Ivanova, MD, PhD Clinic of Rheumatology University Hospital Sv. Iv. Rilski 13, Urvich Str. Bg 1612 Sofia +359 2 958-50-86

РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 3/2018 Vol. XXVI, 3/2018 13 ОБЗОРИ REVIEWS ПРЕЦИЗНА МЕДИЦИНА В РЕВМАТОЛОГИЯТА Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов Клиника по ревматология, УМБАЛ Каспела, Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, Медицински факултет, Медицински университет Пловдив PRECISE MEDICINE IN RHEUMATOLOGY T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov Rheumatology Clinic, University Hospital Kaspela, Department of Propedeutic of Internal Diseases, Medical Faculty, Medical university Plovdiv Резюме. Прецизната (персонализираната) медицина е нова, актуална концепция за класифициране, разбиране, лечение и превенция на заболяванията на базата на данни и информация за индивидуалните биологични разлики. Основава се на изследване на биомаркери с диагностична и прогностична цел и използване на високотехнологични методики (образни биомаркери). Персонализираният подход преминава през всички етапи на диагностичния процес анамнеза, физикално изследване, лабораторни изследвания, образна диагностика, като през последните десетилетия включва и напредъка в генетиката с новите открития по отношение на генетичната основа за заболяванията. Ключови думи: персонализирана ревматология, прецизна медицина, биомаркер, ултрасонография Abstract. Precise (personalized) medicine is a new current concept for classifi cation, understanding, treatment and prevention of diseases, based on data regarding individual biological differences. It is focused on exploring biomarkers with diagnostic and prognostic purpose and the use of high-tech methods (imaging biomarkers). Personalized approach is a part of all stages of the diagnostic process patient history, physical examination, laboratory tests, imaging, incorporating through the last decades the advances in genetics with new discoveries about the genetic nature of diseases. Key words: personalised rheumatology, precise medicine, biomarker, ultrasonography УВОД Стратифицираният подход в медицината изисква изследване на пациентите за наличието на фактори, които са предиктори за по-добър отговор на лечението (повече ползи, по-малко вреда или и двете) в сравнение с другите терапевтични опции. С въвеждането на биологичните средства за лечение на ревматичните заболявания постигането на по-добри резултати от лечението е за сметка на повишените икономически разходи. Голямото разнообразие от достъпни биологични медикаменти води до възможност за персонализиране на биологичната терапия. За тази цел е необходимо да INTRODUCTION Stratifi ed approach in medicine is based on testing whether patients possess certain factors, which are predictive of better treatment response (more benefi t, less harm, or both) in comparison to other therapeutic options. With the introduction of biologic agents for the treatment of rheumatic diseases achieving better treatment outcomes is at the expense of increased costs. The great diversity of available biologic agents has led to the possibility of personalizing biologic treatment. In order to do this we have to predict which patients are going to respond to a certain biologic drug, which will

14 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov се предвиди кои пациенти ще отговорят на даден биологичен агент, което ще спести разходите във връзка със смяна на един медикамент с друг при липса на терапевтичен отговор. Биомаркерът е обективно измерим показател за състоянието на даден биологичен процес или заболяване. Биомаркерите могат да отразяват различни етапи на патогенезата, болестната активност, отговора на терапия или изхода от дадено заболяване [28]. Истинската полза от един нов биомаркер е в способността му да съкрати необходимото време, за да се прецени дали едно лекарство е ефективно, както и да предвиди кой е най-подходящият медикамент за отделния пациент т.е. това е един истински предиктивен биомаркер. За да бъде от полза на клинициста, биомаркерът трябва да бъде валидиран и повсеместно достъпен. От техническа гледна точка валиден значи такъв, който отговаря на строги дефиниции за прецизност и възпроизводимост. От клинична гледна точка валидизиране на метод значи той да е тестван в проспективно проучване с хетерогенна група пациенти с различни нива на болестна активност и тежест на заболяването [28]. При възпалителните ставни заболявания, при които има общ краен път общи клинични синдроми, е много важно да се намери биомаркер, който би могъл да стратифицира пациентите. Необходимо е да се разработи персонализиран подход по отношение на лечението, за да се постигне бърза ремисия при всеки пациент, да се предотврати инвалидизацията и да се възстанови и поддържа качество на живот без странични ефекти от лечението и по икономически ефективен начин. В обзора са представени данните за постиженията на персонализираната медицина във всеки един етап от диагностичния процес, както и постиженията на генетиката относно влиянието на гените върху ефекта от терапията. 1. Анамнеза Редица демографски фактори оказват влияние върху протичането на заболяването и отговора на терапия. Мъжкият пол е свързан с по-голямо подобрение в индекса за болестна активност Disease Activity Score for 28 joints (DAS28) на 12- ия месец от лечението с адалимумаб при пациенти с ревматоиден артрит (РА) [31]. Мъжкият пол и по-младата възраст са предиктори и за постигане на DAS28 ремисия на третия месец от започване на терапия с адалимумаб [8]. Carvalho и сътр. (2017 г.) установяват, че полът е най-значимият предиктор за отговор на теeventually save the expenses related to switching from one drug to another in case of lack of therapeutic response. Biomarker is an objectively measured indicator for the status of a certain biologic process or a disease. Biomarkers can refl ect different stages of the pathogenesis, disease activity, treatment response or the outcome of a disease [28]. The true value of a new biomarker is in its ability to shorten the necessary time to decide whether one medication is effective, as well as to predict which is the most suitable drug for the individual patient this is a truly predictive biomarker. In order to be useful for the clinician, the biomarker should be validated and widely available. From a technical point of view, validation implies strict defi nitions of precision and reproducibility. From a clinical standpoint, validation implies rigorous prospective assessment in heterogenous patients with various level of disease activity and severity. [28]. In infl ammatory joint diseases in which there is a fi nal common pathway common clinical syndromes, it is very important to fi nd a biomarker which can stratify patients. There is a need for the development of a personalized treatment approach in order to achieve remission rapidly in each patient, to prevent disability, to restore and maintain quality of life without side effects of treatment and in a cost-effective way. Data regarding new discoveries in personalized medicine in each stage of the diagnostic process and genetics achievements about gene infl uence on therapeutic effect will be presented in the following sections. 1. Patient history Certain demographic factors infl uence the course of a disease and the treatment response. Male gender is associated with greater improvement in Disease Activity Score for 28 joints (DAS28) at month twelve of adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis (RA) [31]. Male gender and younger age are predictors for the achievement of DAS28 remission at third month after initiation of adalimumab treatment [8]. Carvalho et al. (2017 г.) found that gender is the most signifi cant predictor for response to tumor necrosis factor alpha (TNF) blockers in patients with polyarticular psoriatic arthritis (PsA) and women are less likely to respond to therapy than men [10].

Прецизна медицина в ревматологията Precise medicine in rheumatology 15 рапия с блокери на тумор-некрозис фактор-алфа (TNF блокери) при пациенти с полиартикуларна форма на псориатичен артрит (ПсА), като жените имат по-малка вероятност да отговорят на терапия в сравнение с мъжете [10]. Младата възраст, мъжкият пол, високият изходен Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), ниският изходен Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) са предиктори за по-добър отговор към анти-tnf медикаменти при пациентите с анкилозиращ спондилит (АС) [38]. Тютюнопушенето се свързва с по-слаб отговор на лечението с TNF блокери както при пациентите с РА, така и при тези с АС [2, 23]. 2. Физикално изследване Наличието на екстраартикуларни прояви на РА е предиктор за добър отговор и постигане на клинична ремисия при лечение с тоцилизумаб [44]. Пациентите с РА с по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ) отговарят по-добре на лечение с инфликсимаб [30]. Пациентите с РА със затлъстяване е по-малко вероятно да достигнат до ремисия при лечение с TNF блокери [25]. Кожно-лигавичните прояви и проявите от страна на опорно-двигателния апарат, без засягане на бъбреци и нервна система, са предиктори за добър отговор на терапия с белимумаб при пациентите със системен лупус еритематозус (СЛЕ) [57]. 3. Лабораторни изследвания Нивото на C-реактивния протеин (CRP) също може да бъде потенциален биомаркер. Стойност над 10 mg/l преди започване на терапия с тоцилизумаб се свързва с по-голяма вероятност за постигане на клинична ремисия на третия месец от началото на лечението [44]. Висок изходен CRP и положителен HLA-B27 са предиктори за по-добър отговор спрямо анти-tnf при пациентите с АС [38]. Пациентите с РА с положителен ревматоиден фактор (RF) и/или антитела срещу цитрулинирани циклични пептиди (ACPA) отговарят подобре на терапия с ритуксимаб в сравнение със серонегативните пациенти [27]. Изходното серумно ниво на рецептора за интерлевкин 6 (IL-6) е предиктор за постигане на клинична ремисия на 24 седмица от лечението с тоцилизумаб [46]. Chen и сътр. (2011 г.) установяват, че високо ниво на IL-17 преди началото на терапията е значим предиктор за лош терапевтичен отговор към TNF блокери при пациенти с РА [12]. Bartelds и сътр. (2010 г.) откриват, че наличието на неутрализиращи антитела срещу лекар- Young age, male gender, high baseline Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BAS- DAI), low baseline Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), are predictors for better response to anti-tnf drugs in patients with ankylosing spondylitis (AS) [38]. Smoking is associated with a weaker response to treatment with TNF-blockers both in RA and in AS patients [2, 23]. 2. Physical examination The presence of extra-articular manifestations in RA is a predictor for good response and achievement of clinical remission during treatment with tocilizumab [44]. RA patients with lower body mass index (BMI) respond better to treatment with infliximab. [30]. Obese patients with RA are less likely to achieve remission during treatment with TNF-blockers [25]. The presence of mucocutaneous and musculoskeletal symptoms without involvement of kidney and nervous system, are predictors for a better response to therapy with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) [57]. 3. Laboratory tests C-reactive protein level (CRP) is a potential biomarker. Baseline level above 10 mg/l is associated with a higher probability for achievement of remission at third month after initiation of tocilizumab treatment. [44]. High baseline CRP and positive HLA-B27 are predictors for better response to anti- TNF drugs in patients with AS [38]. RA patients with positive rheumatoid factor (RF) and/or anti citrullinated protein antibodies (ACPA) respond better to treatment with rituximab as compared to seronegative patients [27]. Baseline serum level of the receptor for interleukin-6 (IL-6) is a predictor for the achievement of clinical remission at week 24 after initiation of tocilizumab treatment [46]. Chen et al. (2011) found that high IL-17 concentration before therapy is a signifi cant predictor for bad response to treatment with TNF-blockers in patients with RA [12]. Bartelds et al. (2010) found that the presence of neutralizing antibodies against the drug is associated with drug levels below the therapeutic and

16 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov ството се асоциира с лекарствени нива под терапевтичните и субоптимален клиничен отговор при пациентите с РА [5]. При тези от тях, които в началото не отговарят на терапията с TNF блокери (първично неотговорили), причината вероятно е, че водещият цитокин, поддържащ ставното възпаление, не е TNF-α, което намалява вероятността за отговор към втори TNF блокер. Загубата на първоначален ефект (вторично неотговорили пациенти) може отчасти да се обясни с образуването на лекарствени антитела [54]. Следователно измерването им може да прогнозира кои пациенти ще имат полза от смяната на един TNF блокер с друг, и кои от смяната с биологичен агент с друг механизъм на действие, като част от стратегията за персонализирана медицина. Повишената експресия на TNF-α в синовията на пациентите с РА се свързва с клиничен отговор спрямо инфликсимаб. Освен това при отговорилите на лечението са налице повишен брой макрофаги и Т-клетки в синовията, в сравнение с неотговорилите [63]. Наличието на лимфоцитни агрегати в синовията на пациентите с РА се асоциира значително с клиничния отговор към инфликсимаб [29]. При пациентите с РА с нисък изходен брой на CD8+CD28- T-клетки има 4 пъти по-голяма вероятност да се постигне ремисия в рамките на 6 месеца от началото на терапия с абатацепт, в сравнение с пациентите с висок брой на тези клетки [52]. Два серумни биомаркера разтворима междуклетъчна адхезионна молекула (sicam) и C-X-C motif chemokine 13 (CXCL13), могат да предвидят кои пациенти с РА ще отговорят по-добре на адалимумаб и кои на тоцилизумаб. Пациентите, които имат комбинацията от високо ниво на sicam и ниско ниво на CXCL13, отговарят най-добре на адалимумаб. Обратното комбинацията от ниско ниво на sicam и високо ниво на CXCL13 е предиктор за добър отговор на тоцилизумаб [22]. Високото серумно ниво на калпротектин е предиктор за добър отговор спрямо адалимумаб, инфликсимаб и ритуксимаб при пациентите с РА [13]. Калпротектинът е серумен биомаркер за клиничен отговор и при пациенти с аксиален и периферен спондилоартрит (СпА), които започват терапия с анти-tnf медикаменти [59]. Нивото на матриксната металопротеиназа 3 (MMP-3) е значим прогностичен биомаркер за рентгенографска прогресия при пациентите с АС [36]. Друг предиктивен биомаркер за структурна прогресия при пациентите с АС е нивото на деградирани цитрулинирани фрагменти виментин suboptimal clinical response in patients with RA [5]. In patients who do not respond to treatment with TNF-blockers (primary non-responders) the leading cytokine, maintaining joint infl ammation, is probably not TNF-α, which decreases the probability of response to a second TNF-blocker. Loss of primary response (secondary non-responders) can partly be explained by the formation of antidrug antibodies [54]. Therefore their measurement can predict which patients will benefi t from switching from one TNF-blocker to another, and which from the change with a biologic drug with a different mechanism of action, as a part of personalized medicine strategy. Increased expression of TNF-α in the synovium of RA patients correlates with clinical response to infl iximab. In addition, patients who respond to treatment have an increased number of macrophages and T-cells in the synovium, as compared to non-responders [63]. The presence of lymphocyte aggregates in the synovium of RA patients signifi cantly correlates with the clinical response to infl iximab [29]. RA patients with low baseline number of CD8+CD28- T-cells have four times greater chance of achieving remission during the fi rst 6 months of abatacept treatment than patients with a high number of these cells [52]. Two serum biomarkers soluble intercellular adhesion molecule (sicam) and C-X-C motif chemokine 13 (CXCL13) can predict which RA patients will respond to adalimumab and tocilizumab. Patients who have the combination of a high level of sicam and a low level of CXCL13, respond better to adalimumab. The combination of a low level of sicam and a high level of CXCL13 is a predictor for a better response to tocilizumab [22]. High serum level of calprotectin is a predictor for a better response to adalimumab, infl iximab and rituximab in RA patients [13]. Calprotectin is also a serum biomarker for a clinical response in patients with axial and peripheral spondyloarthritis (SpA) initiating treatment with anti-tnf drugs [59]. The level of matrix metalloproteinase 3 (MMP- 3) is a signifi cant predictive biomarker for radiographic progression in patients with AS [36]. Another predictive biomarker for structural progression in AS patients is the level of degraded citrullinated vimentin fragments [6]. Increased serum level of

Прецизна медицина в ревматологията Precise medicine in rheumatology 17 [6]. Повишеното серумно ниво на васкуларния ендотелен растежен фактор е друг високоспецифичен предиктор за прогресия на рентгенографското увреждане на гръбначния стълб при пациентите с аксиален СпА. [48]. Човешкият 14 3-3η (ета) е повсеместно разпространен вътреклетъчен шаперон протеин, който участва в регулацията на клетъчните процеси като синтеза на белтъци, клетъчното сигнализиране и метаболизъм. Установено е, че антителата срещу 14 3-3η са повишени при пациентите с АС и корелират с рентгенографската прогресия, което дава основание да се приемат като нов предиктивен биомаркер при АС [62]. Споменатите четири биомаркера могат да определят кои пациенти с АС са с повишен риск от прогресия на структурното увреждане, следователно ще имат нужда от агресивно лечение с биологични средства. Нивото на YKL-40 може да се използва като биомаркер за отговора на терапия с анти-tnf при пациентите с АС. Установено е, че при пациентите с АС, които имат добър отговор на анти- TNF, повишеното ниво на YKL-40 се редуцира до нормални стойности [47]. Пациентите със СЛЕ с по-висока болестна активност според Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 10 (SELENA SLEDAI) 10), нисък комплемент и положителни антитела срещу двойноверижна ДНК имат добър ефект от терапия с белимумаб [61]. Освен асоциацията с производството на острофазови белтъци и тромбопоезата, корелация на нивата на IL-6 свързаните протеини с болестната активност и преживяемостта при пациентите със системна склероза може да подпомогне тяхното стратифициране в подгрупи. Връзката между системната и локалната експресия на IL-6 и патогенния потенциал при специфични органни прояви, в частност кожна и белодробна фиброза, и пулмонална артериална хипертония, може да насочи бъдещи терапевтични стратегии при това заболяване [19]. 4. Образни методики Мускулно-скелетната ултрасонография (МСУС) отговаря на всички условия, за да се определи като образен биомаркер [1]. Тя е по-чувствителна от физикалното изследване за установяване на синовиит [37]. Taylor и сътр. стартират проект за ролята на МСУС като биомаркер за прогнозата и отговора на терапия при пациентите с РА. Те използват информацията за васкуларизация на синовията като предиктор за определяне vascular endothelial growth factor (VEGF) is another highly-specifi c predictor for progression of radiographic damage of the spine in axial SpA patients. [48]. Human 14 3-3 (eta) is a ubiquitously found intracellular protein which has a role in the regulation of several cellular processes like protein synthesis, cellular signaling and metabolism. Antibodies against 14 3-3 have been found to be increased in AS patients and to correlate with radiographic damage which makes them a novel potential predictive biomarker [62]. The above mentioned four biomarkers can identify which AS patients are at an increased risk of radiographic progression, therefore need to be aggressively treated with biologic agents. YKL-40 level may serve as a biomarker for response to anti-tnf agents in AS patients. It has been found that in AS patients who are good responders to anti-tnf drugs the increased YKL-40 level reduces to normal values [47]. Patients with SLE with a higher disease activity measured by Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity 10 Index (SELE- NA SLEDAI) 10), low complement and positive anti-dsdna antibodies respond better to belimumab treatment [61]. Apart from association with the production of acute-phase proteins and thrombopoiesis, correlation of IL-6 related proteins levels with disease activity and survival rates can facilitate stratifi cation of systemic sclerosis patients into subgroups. The relation between systemic and local expression of IL-6 and pathogenic potential in specifi c organ manifestations, in particular skin and lung fi brosis and pulmonary artery hypertension, may promote future therapeutic strategies in this disease [19]. 4. Imaging methods Musculoskeletal ultrasound (MSUS) possesses all necessary characteristics to be accepted as an imaging biomarker [1]. It is more sensitive than the physical examination for the detection of synovitis [37]. Taylor et al. (Imperial College London) have started a project for the role of MSUS as a biomarker for prognosis and treatment response in RA patients. They use the data about synovial vascularization to predict which RA patients have a worse

18 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov на пациентите с РА с лоша прогноза [55]. Тъй като не всички пациенти отговарят на класическите лекарства и скъпите не са широко достъпни, в проекта се изследват потенциалните възможности на сонографията за отчитане на кръвотока, за да се установи ранен и значим отговор на новите лекарства, като се използват по-малък брой пациенти. Това ще подпомогне въвеждането на нов, по-икономичен подход при тестването на нови медикаменти за РА, като намали броя на необходимите пациенти, направи по-ефективно откриването на нови лекарства и намали до минимум лечението на пациенти с лекарства, които нямат ефект. Ng и сътр. (2014 г.) установяват чрез синовиална биопсия, че Power Doppler ултрасонографията (PDUS) отразява синовиита на хистопатологично ниво. Авторите откриват асоциация между PDUS, CD68sl (от имунохистохимичното оцветяване на парафинови блокчета) и DAS28, което е в подкрепа на тяхното мнение, че PDUS е биомаркер на отговора на терапия и отразява едновременно клиничните и хистологичните маркери на болестна активност при пациентите с РА [45]. Сонографски установеното ставно/периставно възпаление е предиктор за рентгенографска прогресия както при пациентите с РА, така и при пациентите с остеоартроза на ръката [21, 41]. МСУС е по-чувствителен метод за оценка на отговора на терапия в сравнение с традиционните клинични методи и тя може по-ефективно да определи кои пациенти са с най-висок риск от бързо ставно увреждане, следователно кои от тях са подходящи за лечение с TNF блокери [56]. МСУС отразява много рано отговора на лечение с биологични средства. Най-ранният признак на подобрение е в PDUS синовиита и се отчита още на първата седмица. PDUS и глобалният сонографски скор преди започване на терапия с абатацепт са предиктори за болестната активност на 6-ия месец [16]. Gray Scale (GS) и PDUS могат да се използват и за прогнозиране на нуждата от повторна терапия с ритуксимаб (RTX) при пациенти с РА [50]. При някои пациенти с РА в трайна ремисия МСУС може да се използва, за да определи при кои от тях е уместно намаляване/спиране на биологичното средство, без това да е свързано с риск от релапс на болестта. При пациенти в клинична ремисия с персистиране на синовиит с положителен PD е по-голяма вероятността от нов тласък на заболяването при опит за намаляване/ спиране на терапията [43]. prognosis [55]. Because not all patients respond to classic medications and the expensive ones are not widely available, in this project the potential of ultrasonography to detect blood fl ow is being evaluated to demonstrate an early and signifi cant response to new drugs by enrolling a smaller number of patients. This would facilitate the introduction of a new, more cost-effective approach in the testing of new drugs in RA, through decreasing the number of necessary patients, making the process of fi nding new drugs more effective and limiting as much as possible treatment of patients with ineffective medications. Ng et al. (2014) found through synovial biopsy that Power Doppler Ultrasound (PDUS) refl ects synovitis at a histopathological level. The authors found an association between PDUS, CD68sl (from immunohistochemical staining of sections of paraffi n embedded synovial tissue) and DAS28, which supports their opinion that PDUS is a biomarker for a treatment response and refl ects at the same time clinical and histological markers of disease activity in RA patients [45]. Ultrasound detected joint/periarticular infl ammation is a predictor for radiographic progression in both RA and hand osteoarthritis patients [21, 41]. MSUS is a more sensitive method for assessment of treatment response as compared to traditional clinical methods and it can identify more effectively which patients are at the highest risk of rapid joint damage, therefore will benefi t from treatment with TNF-blockers [56]. MSUS refl ects response to biologic treatment very early. The earliest sign of improvement is in PDUS synovitis and can be detected as early as fi rst week. PDUS score and the global synovitis score at baseline are predictors for the disease activity at month 6 after initiation of abatacept treatment [16]. Gray Scale (GS) and PDUS can be used to predict the need for re-therapy with rituximab (RTX) in RA patients [50]. MSUS can be used in RA patients in sustained remission to determine which of them will benefi t from tapering/discontinuation of the biologic agent without risk for a subsequent disease relapse. Patients in clinical remission with persistence of PD positive synovitis have a higher risk for a new relapse of the disease when attempting to taper/discontinue therapy [43].

Прецизна медицина в ревматологията Precise medicine in rheumatology 19 МСУС е по-чувствителен метод за установяване на ентезит в сравнение с физикалното изследване [4]. Установяването му е предпоставка за започване на терапия с биологичен агент при пациентите със СпА, тъй като конвенционалните средства не повлияват ентезита [24]. Ядрено-магнитният резонанс (ЯМР) е образен биомаркер, който може да се използва като предиктор за клиничен отговор при лечение с биологични средства както при пациенти с РА, така и при пациенти със СпА. Изразеното възпаление при ЯМР на гръбначен стълб е предиктор за BASDAI 50 отговор при активни пациенти с АС, които започват лечение с анти-tnf агенти [51]. Sewerin и сътр. (2017) предлагат ЯМР скор при пациенти с РА като предиктор за негативен EULAR отговор преди ескалиране на терапията с биологично средство [53]. 5. Генетични изследвания В ерата на персонализираната медицина все повече се използват генетичните профили на експресия, за да изяснят отговорните патогенетични пътища при индивида, което би могло да допринесе за по-прецизна терапия при всеки пациент. Анализът на синовиална тъкан може да предвиди клиничния отговор в контекста на персонализираната медицина. Dennis и сътр. (2014 г.) описват 4 синовиални типа чрез използване на генетичен анализ. Отчетливите генетични почерци на експресия се класифицират като лимфоиден, миелоиден, нисковъзпалителен и фиброиден. Пациентите с миелоиден фенотип, които имат свръхекспресия на миелоидни и TNF-асоциирани гени, показват най-добър отговор на TNF блокери [18]. Чрез генетичен анализ е установено, че пациентите с РА с подчертан профил на експресия на гени, свързани с възпалението, е по-вероятно да имат добър отговор на анти-tnf медикаменти [33, 60]. Редукцията на фосфорилирането на сигналния трансдюсер и активатор на транскриптор 1 (STAT1) и 3 (STAT3) в синовията корелира с подобър клиничен отговор на 4 месец от лечението с тофацитиниб при пациентите с РА [7]. Пациентите с РА, носители на алела IFNGrs2069705C, имат значимо по-добър отговор на терапия с анти-tnf медикаменти в сравнение с носителите на дивия тип алел [9]. Някои полиморфизми на един нуклеотид на трансформиращия растежен фактор-бета се асоциират с добър отговор на лечение с ритуксимаб [17]. MSUS is a more sensitive method for the assessment of enthesitis as compared to physical examination. [4]. The detection of synovitis is an indication for initiation of biologic treatment in SpA patients because conventional therapies do not have an effect over enthesitis [24]. Magnetic resonance imaging (MRI) is an imaging biomarker which can predict clinical response to biologic treatment in patients with RA and with SpA. The presence of extensive infl ammation on MRI of the spine is a predictor for BASDAI 50 response in active AS patients initiating anti-tnf agents [51]. Sewerin et al. (2017) proposed MRI score to predict negative EULAR response in patients with RA before therapy-escalation to a biological treatment [53]. 5. Genetic tests In the era of personalized medicine genetic profi les of expression are increasingly being used to clarify the responsible pathogenetic pathways in the individual which may contribute to a more precise therapy for every patient. Analysis of a synovial tissue can predict clinical response in the context of personalized medicine. Dennis et al. (2014) describe 4 synovial types by using genetic analysis. The distinct genetic signatures classify as lymphoid, myeloid, low infl ammatory and fi broid. Patients with the myeloid phenotype who have overexpression of myeloid and TNF-associated genes demonstrate the best response to TNFblockers [18]. By using genetic analysis it has been found that RA patients with a marked profi le of expression of genes associated with infl ammation are more likely to benefi t from anti-tnf treatment [33, 60]. Reduction of synovial phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) and STAT3 strongly correlates with a better 4-month clinical responses to tofacitinb in patients with RA [7]. RA patients harbouring IFNGrs2069705C allele show a signifi cantly better response to anti-tnf drugs than those patients carrying the wild-type allele [9]. Some single-nucleotide polymorphisms of transforming growth factor beta (TGFβ) are associated with a good response to rituximab [17].

20 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov Тип IFN генен почерк (високо ниво на експресия на 3 гена за IFN тип I) е предиктор за лош клиничен отговор към ритуксимаб при пациентите с РА [58]. Пациентите с РА с 308 G/G TNF-alpha генотип отговарят по-добре на терапия с етанерцепт и инфликсимаб в сравнение с пациентите с 308 A/G генотип [26, 42]. Следователно генотипизирането на TNF-alpha-308 може да е полезен инструмент за прогнозиране на отговора спрямо TNF блокери. [64]. TNF-α 308 A/G и 238 A/G са предиктори за отговор на етанерцепт при пациенти със СпА [34]. Добър отговор на лечение със секукинумаб (анти-il-17a) е установен при пациенти с генетичен полиморфизъм на гена на аминопептидазата на ендоплазматичния ретикулум (ERAP-1) [3]. Mикро-РНК в серума на пациенти с РА са потенциални нови биомаркери за прогнозиране и мониториране на отговора на терапия с TNF блокери. Специфичен серумен почерк на микро-рнк (mir-23 и mir-223) може да е едновременно предиктор и биомаркер за отговор на комбинирана терапия анти-tnf с конвенционални синтетични болестопроменящи антиревматични средства [11]. Комбинацията от ниска експресия на mir-22 и висока експресия на mir-886.3p се асоциира с добър отговор на лечение с адалимумаб при пациенти с РА [32]. Серумните нива на mir-125b при пациентите с РА са потенциален предиктивен биомаркер за отговора на терапия с ритуксимаб [20]. Въпреки първоначалните резултати, до днес няма нито една микро-рнк, която да прогнозира отговора на терапия с TNF блокери при пациентите с РА. Предполага се, че биомаркерите, които са предиктори за отговор на терапия с анти-tnf средства, са до известна степен TNF-специфични, т.е. отнасят се до определен TNF блокер [14]. Нивото на циркулиращи микро-рнк може да бъде прогностичен биомаркер за отговора на терапия и при пациентите с АС. Ранно понижение в нивото на mir-145 след започване на терапия с TNF блокери корелира с бъдещо редуциране на болестната активност [49]. Lv и сътр. (2015 г.) откриват, че след терапия с етанерцепт дисрегулацията в експресията на две микро-рнк (hsa-mir-126-3p и hsa-mir-29a) се коригира. Авторите установяват, че микро-рнк са потенциални биомаркери за поставяне на диагноза АС, за оценка на активността, за мониториране на терапевтичния ефект и вероятни нови терапевтични таргети [35]. IL2/IL21 районът, общ автоимунен локус, допринася за наблюдаваните различия по отно- Type I interferon (IFN) signature (high level of expression of three genes for IFN type I) negatively predicts the clinical response to rituximab treatment in patients with RA [58]. RA patients with -308 G/G TNF-alpha genotype respond better to therapy with etanercept and infl iximab as compared to patients with -308 A/G genotype [26, 42]. Therefore genotyping TN- Falpha-308 can be a useful instrument to predict response to TNF-blockers. [64]. TNFα 308 A/G and 238 A/G predict response to etanercept in SpA patients [34]. Good response to sekukinumab treatment (anti IL-17A), is found in patients with genetic polymorphism of the gene for endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP-1) [3]. MicroRNA in the serum in RA patients are potential novel biomarkers for prediction and monitoring of response to TNF-blockers. Specifi c serum signature of microrna (mir-23 and mir-223) can be both predictor and biomarker for response to a combination therapy anti-tnf and conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs.[11]. The combination of a low level of expression of mir-22 and a high level of expression of mir-886.3p is associated with a better treatment response to adalimumab in RA patients [32]. Serum levels of mir-125b are a potential predictive biomarker for response to rituximab in patients with RA [20]. Despite the preliminary results, until today there is not a single microrna which may predict TNF-blockers treatment response in RA patients. It has been suggested that biomarkers which are predictive for anti-tnf response are at some degree TNF-specifi c, i.e. related to a specifi c TNF-blocker [14]. The level of circulating microrna can be a predictive biomarker for treatment response in AS patients as well. Early decrease in the level of mir-145 after TNF-blockers initiation correlates with a future reduction of disease activity [49]. Lv et al. (2015) have found that after etanercept treatment the dysregulation of the expression of two micrornas (hsa-mir-126-3p and hsa-mir-29a) is corrected. The authors found that micrornas are potential biomarkers for establishing diagnosis of AS, assessing disease activity, monitoring treatment effect and potential novel therapeutic targets [35]. IL2/IL21 region, common autoimmune locus, contributes to the observed differences in ritux-

Прецизна медицина в ревматологията Precise medicine in rheumatology 21 шение на отговора на терапия с ритуксимаб при пациентите със СЛЕ. Наличието на IL2/IL21 единичен нуклеотиден полиморфизъм GG генотип и G алел са свързани със значимо по-добър клиничен отговор на ритуксимаб [39]. Данните от геномните проучвания при пациентите с РА са неубедителни различните проучвания съобщават различни асоциации, и често е трудно да се възпроизведат идентифицирани генетични локуси при независими кохорти [40]. Това отчасти може да се обясни с вариабилността в изследваните популации, основана на етнос, предишна или настояща употреба на лекарства, както и на различия в използваната методология. Въпреки напредъка в откриването на редица биомаркери, в ревматологията все още няма клинично приложими биомаркери, които да са подходящи за определяне на терапевтичната стратегия при отделния индивид [15]. imab treatment response in lupus patients. The presence of IL2/IL21 single nucleotide polymorphism (SNP) GG genotype and G allele is associated with a signifi cantly better clinical response to rituximab [39]. Data from genome studies in RA patients are inconclusive different studies report different associations and it is often diffi cult identifi ed genetic loci to be reproduced in independent cohorts [40]. This may partly be explained by the variability in the studied populations, based on ethnicity, previous or current drug use and differences in the used methodology. Despite the progress in finding a number of biomarkers in rheumatology, clinically applicable biomarkers appropriate for determining the therapeutic strategy in the individual are still missing [15]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Възможността за таргетиране на оптималната терапия за правилния пациент ще окаже влияние върху качеството на здравните услуги и разходите за лечението. Разработването на алгоритми за персонализирана терапия е важно с цел подобряване съотношението риск-полза, както и за икономическата ефективност на биологичното лечение. В бъдеще откриването на нови биомаркери или използването на комбинация от няколко биомаркера (серологични и образни) би могло да оптимизира прецизната медицина в ревматологията. CONCLUSIONS The possibility to target optimal therapy for the correct patient will infl uence the quality of health care and treatment costs. The development of algorithms for a personalized therapy is important in order to improve risk-benefi t ratio as well as the economic effi ciency of biologic treatment. In future the discovery of novel biomarkers or the use of a combination of several biomarkers (serologic and imaging) may optimise precise medicine in rheumatology. Библиография / References 1. Каралилова Р, Сапунджиева Т, Баталов А. Ултрасонографията като биомаркер при ревматичните заболявания. V юбилейна национална конференция по остеопороза и остеоартроза с международно участие. 24-26 ноември 2016 г. Банско. Сборник резюмета, 2016, 9. 2. Abhishek A, Butt S, Gadsby K, et al. Anti-TNF-alpha agents are less effective for the treatment of rheumatoid arthritis in current smokers. J Clin Rheumatol. 2010 Jan;16(1):15-8. 3. Baeten D, Baraliakos X, Braun J, et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Nov 23;382(9906):1705-13. 4. Balint PV, Kane D, Wilson H, et al. Ultrasonography of entheseal insertions in the lower limb in spondyloarthropathy. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 905-910. 5. Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Antiinfl iximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and antitumour necrosis factor naive patients: a cohort study. Ann Rheum Dis. 2010 May;69(5):817-21. 6. Bay-Jensen AC, Karsdal MA, Vassiliadis E, et al. Circulating citrullinated vimentin fragments reflect disease burden in ankylosing spondylitis and have prognostic capacity for radiographic progression. Arthritis Rheum. 2013 Apr;65(4):972-80.v. 7. Boyle DL, Soma K, Hodge J, et al. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1311-6. 8. 8. Burmester GR, Ferraccioli G, Flipo RM, et al. Clinical remission and/or minimal disease activity in patients receiving adalimumab treatment in a multinational, open-label, twelveweek study. Arthritis Rheum. 2008 Jan 15;59(1):32-41. 9. Canet LM, Cáliz R, Lupiañez CB, et al. Genetic variants within immune-modulating genes influence the risk of developing rheumatoid arthritis and anti-tnf drug response: a two-stage case-control study. Pharmacogenet Genomics. 2015 Sep;25(9):432-43. 10. Carvalho PD, Duarte C, Vieira-Sousa E, et al. Predictors of response to TNF blockers in patients with polyarticular psoriatic arthritis. Acta Reumatol Port. 2017 Jan-Mar;42(1):55-65. 11. Castro-Villegas C, Pérez-Sánchez C, Escudero A, et al. Circulating mirnas as potential biomarkers of therapy ef-

22 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Баталов T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Batalov fectiveness in rheumatoid arthritis patients treated with anti- TNFα. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):49. 12. Chen DY, Chen YM, Chen HH, et al. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-tnf-α therapy. Arthritis Res Ther. 2011 Jul 30;13(4):R126. 13. Choi IY, Gerlag DM, Herenius MJ, et al. MRP8/14 serum levels as a strong predictor of response to biological treatments in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):499-505. 14. Cuppen BV, Rossato M, Fritsch-Stork RDE, et al. Can baseline serum micrornas predict response to TNF-alpha inhibitors in rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther. 2016;18(1):189. 15. Cuppen BV, Welsing PM, Sprengers JJ, et al. Personalized biological treatment for rheumatoid arthritis: a systematic review with a focus on clinical applicability. Rheumatology (Oxford). 2016 May;55(5):826-39. 16. D Agostino MA, Wakefield RJ, Berner-Hammer H, et al. Value of ultrasonography as a marker of early response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from the APPRAISE study. Ann Rheum Dis. 2016;75:1763-1769. 17. 17. Daïen CI, Fabre S, Rittore C, et al. TGF beta1 polymorphisms are candidate predictors of the clinical response to rituximab in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2012 Oct;79(5):471-5. 18. Dennis G Jr, Holweg CT, Kummerfeld SK, et al. Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):R90. 19. Denton CP, Ong V. Interleukin-6 and related proteins as biomarkers in systemic sclerosis. J scleroderma relat disord 2017; 2(Suppl. 2): 13-19. 20. Duroux-Richard I, Pers YM, Fabre S, et al. Circulating mirna-125b is a potential biomarker predicting response to rituximab in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2014;2014:342524. doi: 10.1155/2014/342524. 21. Fukae J, Isobe M, Kitano A, et al. Radiographic prognosis of fi nger joint damage predicted by early alteration in synovial vascularity in patients with rheumatoid arthritis: Potential utility of power doppler sonography in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Sep;63(9):1247-53. 22. 22. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013 May 4;381(9877):1541-50. 23. Glintborg B, Højgaard P, Lund Hetland M, et al. Impact of tobacco smoking on response to tumour necrosis factor-alpha inhibitor treatment in patients with ankylosing spondylitis: results from the Danish nationwide DANBIO registry. Rheumatology (Oxford). 2016 Apr;55(4):659-68. 24. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016 Mar;75(3):499-510. 25. Gremese E, Carletto A, Padovan M, et al. Obesity and reduction of the response rate to anti tumor necrosis factor in rheumatoid arthritis: an approach to a personalized medicine. Arthritis Care Res, 65, 2013; 1:94-100. 26. Guis S, Balandraud N, Bouvenot J, et al. Infl uence of -308 A/G polymorphism in the tumor necrosis factor alpha gene on etanercept treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Dec 15;57(8):1426-30. 27. Isaacs JD, Cohen SB, Emery P, et al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rituximab clinical response: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):329-36. 28. Kavanaugh A, Firestein G, Boyle D. The biomarkers in rheumatology promises and pitfalls. Future Rheumatol. (2008) 3(4), 303-305. 29. Klaasen R, Thurlings RM, Wijbrandts CA, et al. The relationship between synovial lymphocyte aggregates and the clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Rheum. 2009 Nov;60(11):3217-24. 30. Klaasen R, Wijbrandts CA, Gerlag DM, Takk PP. Body mass index and clinical response to infl iximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2011 Feb;63(2):359-64. 31. Kleinert S, Tony HP, Krause A, et al. Impact of patient and disease characteristics on therapeutic success during adalimumab treatment of patients with rheumatoid arthritis: data from a German noninterventional observational study. Rheumatol Int. 2012 Sep;32(9):2759-67. 32. Krintel SB, Dehlendorff C, Hetland ML, et al. Prediction of treatment response to adalimumab: a double-blind placebo-controlled study of circulating microrna in patients with early rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics J. 2016 Apr;16(2):141-6. 33. Lindberg J, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, et al. The gene expression profi le in the synovium as a predictor of the clinical response to infl iximab treatment in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2010 Jun 25;5(6):e11310. 34. Liu J, Dong Z, Zhu Q, et al. TNF-α promoter polymorphisms predict the response to etanercept more powerfully than that to infl iximab/adalimumab in spondyloarthritis. Sci Rep. 2016;6:32202. 35. Lv Q, Li Q, Zhang P, et al. Disorders of micrornas in peripheral blood mononuclear cells: as novel biomarkers of ankylosing spondylitis and provocative therapeutic targets. Biomed Res Int. 2015; 2015: 504208. 36. Maksymowych WP, Landewé R, Conner-Spady B, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 is an independent predictor of structural damage progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2007 Jun;56(6):1846-53. 37. Mandl P, Balint PV, Brault Y, et al. Metrologic properties of ultrasound versus clinical evaluation of synovitis in rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized study. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):1272-82. 38. Maneiro JR, Souto A, Salgado E, et al. Predictors of response to TNF antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis. RMD Open. 2015;1(1):e000017. 39. Márquez A, Dávila-Fajardo CL, Robledo G, et al. IL2/IL21 region polymorphism infl uences response to rituximab in systemic lupus erythematosus patients. Mol Biol Rep. 2013 Aug;40(8):4851-6. 40. Márquez A, Ferreiro-Iglesias A, Dávila-Fajardo CL, et al. Lack of validation of genetic variants associated with antitumor necrosis factor therapy response in rheumatoid arthritis: a genome-wide association study replication and metaanalysis. Arthritis Res Ther. 2014 Mar 11;16(2):R66. 41. Mathiessen A, Hammer HB, Slatkowsky-Christensen B, et al. Ultrasound-detected infl ammation predicts radiographic progression in hand osteoarthritis after fi ve years. Osteoarthr Cartilage. 2015. 23 (2); A74-75.

Прецизна медицина в ревматологията Precise medicine in rheumatology 23 42. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, et al. Polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor alpha gene influences outcome of infl iximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Jul;48(7):1849-52. 43. Naredo E, Valor L, De la Torre I, et al. Predictive value of Doppler ultrasound-detected synovitis in relation to failed tapering of biologic therapy in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2015 Aug;54(8):1408-14. 44. Narváez J, Magallares B, Díaz Torné C, et al. Predictive factors for induction of remission in patients with active rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in clinical practice. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4):386-90. 45. Ng N, Kelly S, Humby F, et al. OP0054 Ultrasound synovitis refl ects synovial infl ammation at a histopathological level. Ann Rheum Dis. 2014;73:81. 46. Nishina N, Kikuchi J, Hashizume M, et al. Baseline levels of soluble interleukin-6 receptor predict clinical remission in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: implications for molecular targeted therapy. Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):945-7. 47. Pedersen SJ, Sørensen IJ, Garnero P, et al. ASDAS, BAS- DAI and different treatment responses and their relation to biomarkers of infl ammation, cartilage and bone turnover in patients with axial spondyloarthritis treated with TNFα inhibitors. Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1375-81. 48. Poddubnyy D, Conrad K, Haibel H, et al. Elevated serum level of the vascular endothelial growth factor predicts radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2137-43. 49. Prajzlerová K, Hrušková V, Komarc M, et al. P082 Circulating mir-145 as a marker of therapeutic response in patients with ankylosing spondylitis receiving anti-tnf therapy. Ann Rheum Dis. 2018;77:A48. 50. Reiche BE, Ohrndorf S, Feist E, et al. Usefulness of power Doppler ultrasound for prediction of re-therapy with rituximab in rheumatoid arthritis: a prospective study of longstanding rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Feb;66(2):204-16. 51. Rudwaleit M, Schwarzlose S, Hilgert ES, et al. MRI in predicting a major clinical response to anti-tumour necrosis factor treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008 Sep;67(9):1276-81. 52. Scarsi M, Ziglioli T, Airo P. Baseline numbers of circulating CD28-negative T cells may predict clinical response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011 Oct;38(10):2105-11. 53. Sewerin P, Vordenbaeumen S, Brinks R, et al. Prospective MRI score to predict negative EULAR response in patients with rheumatoid arthritis (RA) before therapy-escalation to a biological therapy. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11):e44. 54. Tak PP. A personalized medicine approach to biologic treatment of rheumatoid arthritis: a preliminary treatment algorithm. Rheumatology (Oxford). 2012 Apr;51(4):600-9. 55. Taylor PC, Ho M, et al. Qualifi cation of ultrasonography as a biomarker of prognosis and response to therapy in rheumatoid arthritis. Research Councils UK. Lead Research Organisation: Imperial College London. http://gtr.rcuk.ac.uk/ project/3b9473a9-1306-4f2b-a3ea-80f09145eb39. #9. 56. Taylor PC, Steuer A, Gruber J, et al. Comparison of ultrasonographic assessment of synovitis and joint vascularity with radiographic evaluation in a randomized, placebo-controlled study of infliximab therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004 Apr;50(4):1107-16. 57. Tesar V, Hruskova Z. Belimumab in the management of systemic lupus erythematosus - an update. Expert Opin Biol Ther. 2017 Jul;17(7):901-908. 58. Thurlings RM, Boumans M, Tekstra J, et al. Relationship between the type I interferon signature and the response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3607-14. 59. Turina MC, Yeremenko N, Paramarta JE, et al. Calprotectin (S100A8/9) as serum biomarker for clinical response in proof-of-concept trials in axial and peripheral spondyloarthritis. Arthritis Res Ther. 2014 Aug 19;16(4):413. 60. Van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, et al. Responsiveness to anti-tumour necrosis factor alpha therapy is related to pre-treatment tissue infl ammation levels in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4):563-6. 61. Van Vollenhoven RF, Petri MA, Cervera R, et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis. 2012;71(8):1343-1349. 62. Wichuk S, Lambert RG, Murphy M, et al. Autoantibodies to 14 3-3η are novel biomarkers associated with infl ammation and radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheumatol. 2014: 66, S1 1402. 63. Wijbrandts CA, Dijkgraaf MG, Kraan MC, et al. The clinical response to infl iximab in rheumatoid arthritis is in part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha expression in the synovium. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1139-44. 64. Zeng Z, Duan Z, Zhang T, et al. Association between tumor necrosis factor-α (TNF-α) promoter -308 G/A and response to TNF-α blockers in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Mod Rheumatol. 2013 May;23(3):489-95. Постъпил за печат: 25.06.2018 г. Submitted: 25.06.2018 Адрес за кореспонденция: Д-р Т. Сапунджиева Клиника по ревматология УМБАЛ "Каспела" 4000 Пловдив e-mail: taniasapundjieva@abv.bg Correspondence address: T. Sapundzhieva, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Kaspela 4000 Plovdiv e-mail: taniasapundjieva@abv.bg

24 РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 3/2018 Vol. XXVI, 3/2018 НАКЪДЕ СЛЕД РЕМИСИЯТА И НИСКАТА БОЛЕСТНА АКТИВНОСТ Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков, А. Баталов Клиника по ревматология, УМБАЛ Каспела, Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, Медицински факултет, Медицински университет Пловдив REMISSION AND LOW DISEASE ACTIVITY ACHIEVED WHAT NEXT? T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov, A. Batalov Rheumatology Clinic, University Hospital Kaspela, Department of Propedeutic of Internal Diseases, Medical Faculty, Medical university Plovdiv Резюме. Постигането на устойчива ремисия e крайна цел при лекуване на ревматично болните от възпалителни ставни заболявания. С въвеждането на биологичните медикаменти и на treatto-target стратегията, ранното започване на лечение с конвенционални болестопроменящи средства (csdmards) и навременното включване на съвременни лекарства биологични (bdmards) и таргетни (tsdmards) тази цел се постига все по-успешно. Редуциране на биологичната терапия (БТ) след постигане на устойчива ремисия при пациентите с възпалителни ставни заболявания се проучва все по-широко. Получените резултати от клиничните проучвания са трудно сравними поради различния дизайн и различните начини на редуциране на приема на биологичните средства преустановяване на приема, намаляване на приеманата дозировка на медикамента и увеличаване на интервала на приложение. Ключови думи: ремисия, ниска болестна активност, биологична терапия, редуциране Abstract. The achievement of sustained remission is the ultimate target when treating patients with inflammatory joint diseases. With the introduction of biologic agents and treat-to-target strategy, early initiation of conventional synthetic disease-modifying drugs (csdmards) and timely initiation of biologic and targeted disease-modifying drugs (bdmards, tsdmards), this target can be successfully achieved. Tapering of biologic therapy (BT) after the achievement of sustained remission in patients with infl ammatory joint diseases is now being extensively studied. The results from clinical studies are diffi cult to compare owing to the different design and ways of tapering of biologic drugs discontinuation, reduced dosage of the drug or increased interval between drug administration. Key words: remission, low disease activity, biologic therapy, tapering УВОД В новите препоръки на съсловните организации за лечение на възпалителните ставни заболявания присъства стратегията да се лекува до постигане на ремисия или ниска болестна активност (НБА). Съгласно последните европейски препоръки терапевтичната стратегия при ревматоиден артрит (РА) трябва да се основава на: INTRODUCTION In the last recommendations for the treatment of infl ammatory joint diseases the strategy to treat until remission or low disease activity (LDA) is achieved is highlighted. According to the last European recommendations the treatment strategy in rheumatoid arthritis (RA) should be based on: 1. Early treatment; 2. Frequent and regular moni-

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 25 1. Ранно лечение; 2. Често и редовно определяне на болестната активност (или стриктен контрол); 3. Интензифициране на лечението до достигане на задоволително ниво на болестна активност (стратегията treat-to-target ) [15, 17, 40]. Проучванията с цел одобрението на инхибиторите на tumor necrosis factor α (TNF-α) за лечение на пациентите се фокусират върху тяхната ефикасност и дългосрочна безопасност [9]. Известно е, че при някои от биологичните средства (устекинумаб, цертолизумаб, инфликсимаб, секукинумаб) според кратката характеристика на лекарството през първите 1-2 месеца се започва с интензифицирана схема с цел постигане на по-бърз контрол над болестната активност, като впоследствие дозата се редуцира. Въпросът е какво да се прави след постигане на контрол над болестната активност. Понастоящем дозите на биологичните средства се продължават с цел поддържане на контрола, въпреки недостига на доказателства дали са необходими. Възможността за редуциране или спиране на БТ при пациенти в ремисия или с НБА трябва да се изследва след внимателно преценяване на ползата (странични реакции от БТ, икономически ползи) срещу вредата (вероятност от релапс на заболяването). TNF инхибиторите са скъпи и въпреки че използването на ефективни биосимилари ще намали разходите [7], тези биологични агенти никога няма да станат евтини. Следователно клиничните и икономическите ползи от прием на стандартни дози TNF блокери при пациентите с добър отговор на лечение ще се различават. Тъй като неблагоприятните последици от редуцирането и опита за спиране на TNF инхибитора са сравнително малки, клиницистите могат да обмислят възможността да редуцират или да спрат лечението, когато пациентите имат добър контрол над болестната активност. В обзора последователно се представят някои важни въпроси във връзка с редуцирането на БТ кога може да се премине към редуциране на терапията, защо е необходимо, как става редуцирането в клиничната практика, при кои заболявания има данни, как да се селектират пациентите, т.е. кои са предикторите за релапс на заболяването след намаляване на биологичното средство. Разглеждат се и данните от различни проучвания за намаляване или спиране на БТ. 1. Избиране на подходящ момент за редуциране на БТ В препоръките на European League Against Rheumatism (EULAR) за лечение на пациентите с toring of the disease activity (or tight control); 3. Treatment intensifi cation until an acceptable level of disease activity is achieved ( treat-to-target strategy ) [15, 17, 40]. Trials for the approval of inhibitors of Tumor necrosis factor-α (TNFα) for the treatment of patients focus on their effi cacy and long-term safety [9]. It is well-known that in the short characteristic of several biologic agents (Ustekinumab, Certolizumab, Infl iximab, Secukinumab) in the fi rst 1-2 months the treatment scheme is intensifi ed aiming at more rapid control of disease activity, and subsequently the dose is reduced. The question is what to do after achieving control over disease activity. Nowadays, the dosages of the biologic dugs are continued in order to maintain control, despite the lack of evidence whether they are needed. The possibility of tapering or discontinuation of the biologic therapy (BT) in patients with remission or LDA should be considered after careful estimation of the benefi ts (biologic agents side effects, economic benefi ts) against the harm (risk for a disease relapse). TNFinhibitors are expensive and although the use of effective biosimilars will reduce the costs [7], these drugs will never become cheap. Therefore, the clinical and economic benefi ts of staying on standard dosages of TNF-blockers in patients with a good treatment response will differ. As unfavorable consequences of tapering and discontinuing TNF-inhibitors are fairly small, clinicians can consider the opportunity to taper or discontinue treatment in case patients achieve good control over disease activity. We will successively discuss some important questions concerning tapering of biologic therapy when is possible, why is it necessary, how to taper in clinical practice, in which diseases is there evidence, how to select patients, i.e. which are the predictors for a disease relapse after BT tapering. Data from different trials of BT tapering will be presented. 1. Selection of the appropriate time to taper BT In 2016 European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the treatment of RA is stated that tapering of BT can be considered after achieving sustained remission and corticosteroids (CS) withdrawal, especially if treatment is combined with a csdmard [40]. In 2016 Assessment

26 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. РА от 2016 г. се посочва, че след постигане на трайна ремисия и спиране на кортикостероида (КС) може да се обмисли спиране на БТ особено ако лечението е комбинирано с csdmard [40]. В една от препоръките на Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS)-EULAR за аксиален спондилоартрит (СпА) от 2016 г. също се споменава, че когато пациентът е в трайна ремисия, може да се обмисли редуциране на БТ [44]. При постигната устойчива ремисия или НБА EULAR препоръчват минимален период от 6 месеца след постигане на ремисията, за да се приеме тя за устойчива [40]. Устойчивата ремисия не трябва да бъде поддържана с прием на КС препарати (изключение когато пациентът е на стабилна доза КС 5 mg преднизолонов еквивалент дневно). За обективизиране на постигнатата ремисия в до момента проведените проучвания най-често се използват клинични индекси Disease Activity Score 28 joints (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI) и Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), както и активността, установена чрез мускулно-скелетна ултрасонография (МСУС). 2. Ползи от редуцирането на БТ Необходимoстта от редуциране на БТ се обуславя от редица причини: с оглед удобството на пациентите; намаляване на нежеланите лекарствени реакции (НЛР), свързани с дългосрочната употреба на биологични средства; намаляване на финансовите разходи [12]. 3. Начини на редуциране на БТ Начинът на редуциране на БТ се определя от начина на приложение на биологичния агент. При венозните и пероралните средства (инфликсимаб, тоцилизумаб, ритуксимаб, JAK инхибитори) найчесто се редуцира дозата. При подкожните средства (етанерцепт, адалимумаб, голимумаб и др.) обикновено се удължава интервалът между отделните дози [12, 30]. Възможно е и приложение на биологичното средство при поискване (Dougados и сътр.). 4. Редуциране на БТ при отделните възпалителни ставни заболявания До момента най-голям брой клинични изпитвания са проведени при болни от РА. Има проучвания и при болни от СпА, в частност от анкилозиращ спондилит (АС). Най-малък брой изпитвания са проведени при болни от псориатичен артрит (ПсА). 5. Селектиране на пациентите. Предиктори за релапс след редуциране на БТ Основният риск при опит за редуциране на БТ е релапс на болестната активност. Това обуin SpondyloArthritis International Society (ASAS)- EULAR recommendations for axial spondyloarthritis (SpA) is also mentioned that BT tapering can be considered when the patient is in sustained remission [44]. EULAR recommends a minimal period of 6 months after achieving remission or LDA in order to accept that the remission is sustained [40]. Sustained remission should not be maintained by CS (an exception when the patient is on a stable dose of CS 5 mg prednisone equivalent daily). For remission assessment clinical trials most frequently use clinical indices Disease Activity Score 28 joints (DAS28), Simplifi ed Disease Activity Index (SDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), as well as activity detected by musculoskeletal ultrasound (MSUS). 2. Benefits from BT tapering The necessity of BT tapering is determined by several factors: convenience of the patients; reducing side effects from the long-term use of biologic agents; reducing financial costs [12]. 3. Ways of BT tapering The way of BT tapering depends on the route of administration of the biologic agent. In venous and oral agents (infl iximab, tocilizumab, rituximab, JAK-inhibitors) usually the dose is reduced. In subcutaneous agents (etanercept, adalimumab, golimumab etc.) usually spacing is used increase of the interval between drug administration [12, 30]. On demand administration of the biologic agent is also possible (Dougados et al). 4. BT tapering in different rheumatic diseases Until now most clinical trials regarding BT tapering are conducted in RA patients. There are a few trials in patients with SpA, in particular ankylosing spondylitis (AS). The smallest number of clinical trials is in patients with psoriatic arthritis (PsA). 5. Patients selection. Predictors for a relapse after BT tapering The main risk when trying to taper BT is for a relapse of disease activity. That is why it is so important to know the factors associated with an increased risk for a relapse.

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 27 славя нуждата от познаване на факторите, които се асоциират с повишен риск от релапс. При пациентите с ранен РА ранното започване на БТ може да доведе до трайна ремисия без биологично средство или без лекарства изобщо [3, 39]. В проучването RETRO релапсите са най-често през първите 6 месеца след редуциране на терапията и се асоциират с наличието на положителни антитела срещу цитрулинирани пептиди (ACPA) [18]. Naredo и сътр. (2015 г.) установяват, че наличието на синовит на Power Doppler Ultrasound (PDUS) е най-силният предиктор за неуспех на редуциране на БТ при пациенти с РА в трайна клинична ремисия [30]. Alivernini и сътр. (2016 г.) също установяват, че сонографското изследване чрез използване на PDUS позволява определянето на онези пациенти, които ще останат в клинична ремисия и след намаляване и спиране на биологичното средство [2]. Kaneko и сътр. (2018 г.) откриват, че негативният ревматоиден фактор (RF) и по-ниската глобална оценка на пациента за заболяването са предиктори за трайна ремисия/нба след прекъсване на тоцилизумаб [24]. Тези резултати са в съответствие с предишни изказани хипотези, тъй като отрицателният RF може да е израз на състояние на имунологична ремисия [38], докато глобалната оценка на пациента може да отразява наличието на остатъчна болестна активност [32]. Komiya и сътр. (2017 г.) установяват, че редуцирането на БТ може успешно да се осъществи при пациентите с РА, за които при започване на лечение с биологични средства са характерни: по-млада възраст, ниско ниво на С-реактивен протеин (CRP), първо биологично средство, не употребяват КС [25]. Brahe и сътр. (2018 г.) при проследяване на пациенти с РА в трайна ремисия от ежедневната клинична практика установяват, че предикторите за успешно редуциране на БТ са отрицателен RF, мъжки пол, употреба на не повече от едно биологично средство и ниски изходни комбинирани скорове за възпаление и увреда, определени чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) [4]. Терапевтично лекарствено мониториране (ТЛМ) В едно отворено рандомизирано клинично проучване се сравнява удължаването на интервала на приложение на адалимумаб от 2 на 3 седмици със стандартната схема на приложение при пациенти с РА с концентрация на адалимумаб > 8 mg/l [27]. В него се установява, че редуцираният режим не е по-малко ефективен от стандартния In early RA patients, early initiation of BT can lead to sustained biologic-free or drug-free remission [3, 39]. In RETRO study relapses occur mainly in the fi rst 6 months after BT tapering and are associated with the presence of positive anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) [18]. Naredo et al (2015) found that the presence of synovitis on Power Doppler Ultrasound (PDUS) is the strongest predictor for failure of BT tapering in RA patients in sustained clinical remission [30]. Alivernini et al (2016) also discovered that sonographic examination with PDUS selects patients which will remain in clinical remission after tapering and discontinuation of the biologic agent [2]. Kaneko et al (2018) found that negative rheumatoid factor (RF) and lower patient global assessment of disease are predictors for sustained remission/lda after tocilizumab discontinuation [24]. These results are in agreement with previous hypotheses because negative RF can refl ect a state of immunologic remission [38], while patient global assessment may refl ect the presence of residual disease activity [32]. Komiya et al (2017) found that reducing BT can be successful in RA patients which upon initiation of BT are characterized by: younger age, low level of C-reactive protein (CRP), fi rst biologic drug and do not use CS [25]. Brahe et al (2018) while following RA patients in sustained remission from daily rheumatology practice found that predictors for successful tapering of BT are negative RF, male gender, the use of no more than one biologic agent and lower baseline composite scores for infl ammation and damage, assessed by magnetic resonance imaging (MRI) [4]. Therapeutic drug monitoring (TDM) One open randomized clinical trial compares increasing the dosing interval of adalimumab from 2 to 3 weeks with a standard-dose strategy in RA patients with adalimumab concentration > 8 mg/l [27]. In this trial reducing strategy is found to be not inferior to the standard strategy in a follow-up period of 26 weeks. Before that the same working group found that a drug concentration of adalimumab between 5 and 8 mg/l is associated with

28 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. режим за период на проследяване от 26 седмици. Преди тази публикация същият авторски колектив установява, че лекарствена концентрация на адалимумаб между 5 и 8 mg/l се асоциира с добър клиничен отговор, като не се постига допълнително подобрение след увеличаване на дозата (чрез редуциране на интервала) при пациенти с концентрация над 8 mg/l [36]. Подобна терапевтична концентрация на адалимумаб е описана и при пациентите с ПсА, което валидира тези резултати [50]. Тези важни изводи са стъпка напред при въвеждането в клиничната практика на терапевтичното лекарствено мониториране (ТЛМ). Има три изисквания, за да могат ревматолозите да въведат ТЛМ в клиничната практика. Първо, нужда от надежден метод за определяне на концентрацията на лекарството и на антителата срещу него [8]. Второ, трябва да се разработят препоръки и алгоритми, подкрепени от възможно най-добрите клинични доказателства, за да се определят терапевтичните опции при различни клинични ситуации, например прогнозиране на отговор на терапия, неуспех на БТ или при редуцирането на БТ [11]. Най-накрая, трябва да се прилага персонализирана медицина, за да се определи най-добрата терапевтична схема на дозиране за всеки пациент чрез използване на фармакокинетично-фармакодинамично моделиране, всяко от които се нарича проактивно ТЛМ (първоначалната схема на дозиране се основава на характеристиките на пациента, в частност на болестната активност) и реактивно ТЛМ, при което схемата на дозиране се наглася спрямо клиничния отговор и лекарствената концентрация [35]. Различните клинични ситуации, при които ТЛМ може да бъде полезно, наскоро бяха преразгледани и се установи, че една от тях е при редуцирането на дозата на БТ [38, 47]. Въпросът е кога клиницистът може да предприеме редуциране или интензифициране на дозата? Някои автори опитват да намалят дозата при пациентите с НБА, независимо от лекарствената концентрация, въпреки загубата на терапевтичен отговор при някои от пациентите. Друг въпрос докато се редуцира дозата може ли да се избегне възникването на релапс? Проучването на l Ami показа, че редуцирането на дозата е ефикасно при селектиране на пациентите въз основа на лекарствената концентрация [27]. Ползата от ТЛМ е, че може да намали икономическите разходи, докато поддържа клиничния отговор. От до момента публикуваните данни пациентите, които успешно намаляват приеманата доза, са a good clinical response, and no additional improvement could be expected by increasing the dose (i.e., reducing the interval) in patients with concentration > 8 mg/l [36]. A similar therapeutic range has been described for adalimumab in PsA patients, which validates these results [50]. These important conclusions are a step-forward towards introducing therapeutic drug monitoring (TDM) in clinical practice. There are three necessary requirements in order rheumatologists to introduce TDM in clinical practice. First, we need a reliable method for determining the drug concentration and anti-drug antibodies [8]. Second, recommendations and algorithms should be developed, supported by the best clinical evidence in order to fi nd the therapeutic options in different clinical situations, for example predicting response to therapy, failure of BT or when tapering BT [11]. At last, we need to implement personalized medicine to fi nd the best dosing scheme for every patient through the use of pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling either what it is called proactive TDM (the initial dosing scheme is based on patient characteristics, in particular disease activity) and reactive TDM, in which the dosing regimen is changed according to the clinical response and drug concentration [35]. The different clinical situations, in which TDM can be useful, have been recently revised and BT tapering has been found to be one of them [38, 47]. The question is when the clinician can try dose tapering or intensifi cation? Some authors try to reduce the dose in patients with LDA independently from the drug concentration despite the loss of treatment response in some patients. Another question during tapering can we avoid a relapse? I Ami study revealed that dose reduction is effective when selecting patients according to drug concentration [27]. The benefi t from TDM is that it can reduce economic expenses while maintaining clinical response. From the published data patients who successfully reduce the dose, are in most cases: diagnosed early; combined treatment with methotrexate (MTX) and biologic agent was initiated early; sustained remission with duration at least 6 months was achieved; the sonographic examination has re-

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 29 най-често: ранно диагностицирани; рано е започнато комбинирано лечение с метотрексат (МTX) и биологичен медикамент; постигната e устойчива ремисия с продължителност поне 6 месеца; липсват данни за активност на синовита (липсва PD сигнал) от МСУС; имат отрицателни ACPA [2, 18, 30, 43, 53]. До момента по-добри резултати са постигнати при постепенно намаляване на приеманата доза, отколкото след едномоментно преустановяване на приема на биологичните медикаменти. 6. Доказателства от клинични проучвания за ефекта от редуциране на БТ върху болестната активност 6.1. Редуциране на БТ при РА 6.1.1. TNF блокери Проучването Оптимизиране на лечението с TNF инхибитори при РА (OPTTIRA) е рандомизирано и сравнява два режима на редуциране на терапията при пациенти с РА. В него са включени пациенти с добър EULAR отговор на TNF инхибитори [45] и е сравнено редуцирането с продължаването на стандартната доза [22]. Схемите на редуциране включват намаляване на дозите на адалимумаб или етанерцепт до една трета и две трети от първоначалните дози за период от 6 месеца. OPTTIRA също проучва последващо пълно спиране на анти- TNF-α. За да се оцени ефектът от спирането, се определя времето до релапс. За релапс се приема DAS28 3.2 или увеличение с поне 0.6 единици. OPTTIRA установява, че редуцирането на дозата на TNF инхибитора с една трета при пациентите с РА със стабилна НБА или ремисия, които приемат и csdmard, не влияе върху болестната активност или честотата на релапсите. В проучването RRR 55% от пациентите поддържат НБА и 43% ремисия една година след спиране на инфликсимаб и оставане на МТХ, без да има прогресия на рентгенографската увреда [42]. В проучването RETRO повече от половината от пациентите поддържат постигнатата ремисия след редуциране или спиране на БТ [18]. Впоследствие няколко наблюдателни проучвания изследват редуцирането на терапията. Системни обзори на доклади преди 2015 г. откриват доказателства в подкрепа на редуцирането на лечението [16, 26, 31, 46]. Системният обзор на Cochrane установи, че редуцирането на терапията с адалимумаб и етанерцепт води до сходни резултати с продължаването на стандартните дози, но пълното прекъсване води до по-чести релапси [16]. Други седем проучвания са публикувани след завършването на тези системни обзори [6, vealed lack of active synovitis (lack of PD signal); have negative ACPA [2, 18, 30, 43, 53]. Better results are achieved with gradual dose tapering as compared to sudden discontinuation of the biologic agents. 6. Evidence from clinical trials for the effect of BT tapering on disease activity 6.1. BT tapering in RA 6.1.1. TNF-blockers Optimizing Treatment with TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis (OPTTIRA) is a randomized trial which compares two therapy reducing regimens in RA patients. Patients with a good EULAR response to TNF-inhibitors [45] are included and tapering is compared to continuing of the standard dose [22]. The tapering schedules include dose reduction of adalimumab or etanercept to one-third and two-thirds from baseline dose for a period of 6 months. OPTTIRA further explores subsequent total discontinuation of anti-tnf. The effect of discontinuation is determined by the time to relapse. A relapse is defi ned as DAS28 3.2 or an increase of at least 0.6 units. OPTTIRA found that tapering of the dose of the TNF-inhibitor with one-third in RA patients who are on csdmards with stable LDA or remission does not infl uence disease activity or relapse rates. In RRR trial 55% of patients maintain LDA and 43% remission one year after discontinuation of infl iximab and monotherapy with MTX without experiencing radiographic progression [42]. In the RETRO trial more than half of the patients maintain remission after tapering or discontinuation of BT [18]. Thereafter several observational studies explore tapering therapy. Systematic reviews before 2015 found evidence in support of treatment reduction [16, 26, 31, 46]. Cochrane systematic review found that tapering adalimumab and etanercept therapy leads to similar results as continuing standard dosages but discontinuation leads to more frequent relapses [16]. Seven other studies are published after the completion of these systematic reviews [6, 14, 18, 29, 48, 49, 51]. One study found that tapering adalimumab or etanercept dose is equal to standard therapy without dose reduction according to relapse rates,

30 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. 14, 18, 29, 48, 49, 51]. В едно проучване се установи, че намаляването на дозата на адалимумаб или етанерцепт е равностойно на стандартната терапия без намаление на дозата по отношение на честотата на релапсите, като редуцирането на дозата или спирането на биологичното средство е възможно при две трети от пациентите [48]. Има доказателства, че редуцирането не увеличава значимо релапсите, но пълното спиране да. Въпреки това резултатите са противоречиви в едно проучване спирането на БТ след достигане на ремисия е свързано с повишаване честотата на релапс на болестната активност, докато в друго с поддържане на ремисията [41, 52]. Naredo и сътр. (2015 г.) установяват, че на 12 месец след намаляване на БТ 45.5% от пациентите имат обостряне на РА, като 29.9% от всички пациенти още на 6-и месец [30]. Alivernini и сътр. (2016 г.) установяват, че след намаляването на анти-tnf 30.9% от пациентите получават релапс и 69.1% от пациентите с негативен доплеров сигнал на синовита от сонографското изследване поддържат ремисията и след 3 месеца спират лечението с анти-tnf. От тях 89.7% остават в ремисия по време на 6-месечното проследяване [2]. Brahe и сътр. (2018 г.) при проследяване на пациенти с РА в трайна ремисия от ежедневната клинична практика установяват, че при 62% от пациентите успешно се редуцира БТ, като 16% я спират изцяло на втората година [4]. При пациенти с ранен РА, постигнали ремисия при комбинирано лечение МТХ с етанерцепт (проучването PRIZE), продължаването на терапията с редуцирана доза етанерцепт (25 mg седмично) води до по-добър контрол над болестната активност в сравнение с превключването на монотерапия с MTX [13]. Задържаната клинична ремисия при пациентите, приемащи редуцирана доза етанерцепт, е 44%, при получaващите само МТХ е 29%, а в плацебо-групата 23%. Системните обзори на Schett и сътр. и на Edwards и сътр. подчертават важността на редуцирането на TNF инхибиторите [12, 38]. Въпреки това остава неясно при кои пациенти трябва да се редуцира терапията и дали всички редуциращи режими са сходни. Влиянието на редуцирането на TNF инхибитора е много сходно на редуцирането на дозата на конвенционалните средства ограничаване на дозите на MTX може да се постигне при някои пациенти, но пълното спиране увеличава честотата на релапсите. През 2018 г. беше публикуван метаанализ на контролирани клинични проучвания, които сравand dose reduction or discontinuation of the biologic agent is possible in two-thirds of patients [48]. Evidence exists that tapering does not signifi cantly increase relapses but discontinuation does. Nevertheless, results are contradictory in one study BT discontinuation after achievement of remission is associated with a high relapse rate of disease activity, whereas in another study with maintenance of remission [41, 52]. Naredo et al. (2015) found that at month 12 after BT tapering 45.5% of patients experience fl are of RA, and 29.9% as early as month 6 [30]. Alivernini et al. (2016) discovered that after anti- TNF tapering 30.9% of patients relapse and 69.1% with a negative Doppler signal of synovitis maintain remission and after 3 months discontinue anti-tnf. From them 89.7% remain in remission during the 6-month follow-up [2]. Brahe et al. (2018) while monitoring RA patients in sustained remission from daily clinical practice found that 62% of patients successfully taper BT and 16% discontinue therapy at year two [4]. In early RA patients who have achieved remission during combination therapy of MTX and etanercept (PRIZE trial), continuing treatment with a reduced dose of etanercept (25 mg weekly) leads to a better control over disease activity as compared to switching to MTX monotherapy [13]. Sustained clinical remission in patients on a reduced dose of etanercept is 44%, in those on MTX 29% and in the placebo group 23%. Systematic reviews of Schett et al. and Edwards et al. highlight the importance of tapering TNF-inhibitors [12, 38]. Nevertheless, it is still unclear in which patients the therapy should be tapered and whether all reducing regimens are equal. The infl uence of tapering TNF-inhibitors is quite similar to dose reduction of conventional DMARDs MTX dose reduction can be tried in some patients but discontinuation increases relapse rates. In 2018 a meta-analysis of controlled clinical trials comparing tapering/discontinuation of BT with continuing standard dosage in RA patients in remission or LDA was published [19]. It estimates the relative risk for loss of remission or LDA as well as radiographic progression upon discontinuation or tapering of BT in comparison to continuing

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 31 няват редуцирането на дозата/спирането на БТ с продължаването на стандартната дозировка при пациентите с РА, които са в ремисия или с НБА [19]. Той оцени релативния риск за загуба на ремисията или НБА и за рентгенографска прогресия след спиране или редуциране на БТ спрямо продължаването на първоначалното лечение. Метаанализът установи, че прекъсването на БТ води до увеличен риск от загуба на ремисията или НБА и рентгенографска прогресия, докато редуцирането на дозите не увеличава риска от релапс, рентгенографска прогресия или загуба на НБА. 6.1.2. Анти-IL-6 В проучването DREAM се установява, че след спиране на тоцилизумаб в ремисия на седмица 52 остават само 13% от пациентите [33]. В проучването ACT-RAY след преустановяване на тоцилизумаб и впоследствие на MTX и другите csdmards 83% от пациентите получават релапс [21]. За разлика от проучването DREAM, коeто цели поддържане на ремисия без лекарства (csdmards и bdmards), проучването SURPRISE сравнява честотата на запазване на ремисия и НБА една година след спиране на тоцилизумаб при пациенти с РА в DAS28 клинична ремисия, като сравнява пациенти, които приемат или не MTX. В него се установява, че след една година с НБА остават 55% от пациентите, които приемат MTX, и 27% от пациентите, които са без базисна терапия след спиране на тоцилизумаб. От резултатите се вижда, че продължаването на MTX след спиране на биологичния агент удвоява шансовете за поддържане на състоянието на НБА в сравнение с липсата на конвенционално средство. Запазване на ремисията се наблюдава при 24% от пациентите, които остават само на МТХ, спрямо 14% от пациентите, които са без конвенционална терапия. Повторното включване на тоцилизумаб, без значение със или без MTX, при пациентите, които губят състоянието на ремисия или НБА, довежда до ремисия при 90% от тях [24]. Подобни са и данните от други две проучвания RESTORE, в което 89% от пациентите достигат DAS28 ремисия в рамките на 12 седмици от повторното включване на тоцилизумаб [34], и RONIN, в което всички пациенти отговарят на повторно лечение с тоцилизумаб след дълъг период на прекъсване [37]. Добрите резултати след повторното включване на тоцилизумаб при пациентите с релапс след спирането му, е в подкрепа на стратегията за спиране на биологичното standard treatment. This meta-analysis found that BT discontinuation leads to an increased risk of loss of remission/lda and radiographic progression while dose reduction does not increase the risk of relapse, radiographic progression or loss of LDA. 6.1.2. Anti-IL-6 In the DREAM study after discontinuation of tocilizumab only 13% of patients maintain remission at week 52 [33]. In the ACT-RAY study after withdrawal of tocilizumab followed by withdrawal of MTX and other csdmards 83% of patients experience a relapse [21]. Unlike the DREAM study, which aims at maintaining drug-free remission (csdmards and bd- MARDs), the SURPRISE study compares the rate of maintaining remission and LDA a year after discontinuation of tocilizumab in RA patients in DAS28 clinical remission by comparing patients who are on or off MTX. This study found that after one year 55% of patients on MTX maintain LDA as opposed to 27% of patients without conventional drug after tocilizumab discontinuation. It is obvious from the results that continuing MTX after cessation of the biologic agent doubles the chances of maintaining the LDA state as compared to the lack of a conventional drug. 24% of patients on MTX maintain remission as compared to 14% of patients without it. Retreatment with tocilizumab no matter with or without MTX in patients who have lost the state of remission or LDA, leads to remission in 90% of patients [24]. Similar results are obtained in two other studies RESTORE, in which 89% of patients achieve DAS28 remission within 12 weeks of tocilizumab retreatment [34], and RONIN study, in which all patients respond to retreatment with tocilizumab after a long period of discontinuation [37]. The good results after reintroduction of tocilizumab in patients with a relapse after its discontinuation support the strategy of BT discontinuation with clinical, economic and safety issues benefi ts. In another one-arm trial 44% of patients who remain on MTX monotherapy after tocilizumab dis-

32 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. лекарство, с ползи по отношение на клиничната и икономическата страна и на честотата на НЛР. В друго проучване с едно рамо се установява трайна ремисия в продължение на една година при 44% от пациентите, които остават на терапия с МТХ след спиране на тоцилизумаб [1]. 6.1.3. Анти-CD20 Голямо проучване на 1278 пациенти с РА на лечение с ритуксимаб установи, че използването на редуцирана доза ритуксимаб за повторен курс лечение на 6-и месец не променя придържането към лекарството на 5-ата година, но позволява редуциране на общата доза с 39% и води до помалка честота на сериозните инфекции [20]. 6.2. Редуциране на БТ при АС Малко са клиничните изпитвания за намаляване на дозата при пациентите с АС. Повечето установяват задържане на стойностите на CRP и BASDAI при редуциране на БТ [5, 10, 54]. След удължаване на интервала на приложение на етанерцепт (50 mg през седмица) е установено, че голям процент от пациентите с АС поддържат постигнатата ремисия (дефинирана в едното проучване като BASDAI < 4, липса на извънскелетни прояви, нормални острофазови реактанти ОФР) [5, 10]. 6.3. Редуциране на БТ при ПсА При пациентите, болни от ПсА, до момента са проведени малък брой клинични изпитвания за редуциране на БТ. Едно проучване установява подобни клинични и сонографски находки и честота на поддържане на статус на минимална болестна активност при пациентите с ПсА, които са на пълна доза и на редуцирана БТ (удължен интервал при подкожните и редуцирана доза при венозните биологични агенти) [23]. Като обобщение на представените данни може да се заяви, че по-добри резултати след редуциране на БТ се постигат при пациенти, с ранна клинична ремисия, дължаща се най-често на ранно диагностициране и започване на комбинирана терапия с конвенционално и биологично средство. Пациентите, при които трябва да се обмисли стратегия на лечение с редуциране на дозата на БТ, са с ниски стойности на ОФР, липса на рентгенографска прогресия и обективизиране на постигнатата ремисия с модерни проследяващи методи МСУС. Пациентите трябва да бъдат проследявани стриктно на 3-месечен период предвид изявата на релапс в повечето случаи през първите 6 месеца. При всички биологични медикаменти се наблюдават подобни резултати след намаляване continuation maintain sustained remission after one year [1]. 6.1.3. Anti-CD20 A large study of 1278 RA patients on rituximab found that reduced dose rituximab for retreatment at month 6 did not change the maintenance of the drug at 5 years, but allowed a 39% total dose reduction and a lower rate of serious infections [20]. 6.2. BT tapering in AS There is a small number of clinical studies with BT tapering in patients with AS. Most of them have found maintaining CRP level and BASDAI during tapering of BT [5, 10, 54]. After increasing the interval of administration of etanercept (50 mg every other week) a high percent of AS patients maintain the achieved remission (defined in one study as BASDAI < 4, no extra-articular manifestations and normal level of acute-phase reactants APR) [5, 10]. 6.3. BT tapering in PsA Till now only a few clinical studies with BT tapering have been conducted in patients with PsA. In one study patients with PsA on a standard dose and on a reduced BT have been proved to have similar clinical and sonographic fi ndings and rate of maintaining LDA status (increased interval in subcutaneous agents and reduced dose in venous agents) [23]. To summarize the presented data we can state that better results after BT tapering are achieved in patients, who have achieved remission early as a result of early diagnosis and initiation of combination treatment with conventional and biologic drug. The patients in which strategy with BT tapering may be considered, are with a low level of APR, lack of radiographic progression and in which remission was confirmed with modern methods MSUS. Patients should be monitored strictly every three months because most relapses occur during the first 6 months. Similar results are observed after tapering of the different biologic agents with better results after spacing as compared to dosing down. Patients, in whom BT tapering strategy can be considered,

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 33 на дозата, с по-добри резултати при удължаване на интервала на приложение. Пациентите, при които се предприема стратегия за намаляване на приеманата доза биологичен медикамент, трябва да бъдат на стабилна доза MTX или друго конвенционално средство, тяхното евентуално изключване трябва да се обмисля на последен етап. НАШИЯТ ОПИТ В нашата клиника през последните 2 години наблюдаваме десетки болни, редуцирали приема на биологичните медикаменти по различни причини, най-често поради трудно намиране в аптечната мрежа; затруднено прилагане по установената схема поради лични или професионални ангажименти, налагащи чести пътувания. Най-често пациентите редуцират приемания медикамент след постигане на клинична ремисия, доказана чрез обективни показатели ниски стойности на ОФР, от 1 болезнена и/или оточна става, липса на активност на заболяването, доказана чрез МСУС (GS и PD). Всички пациенти, редуцирали дозата на БТ, са на стабилна доза МTX или друго конвенционално средство (освен пациентите с АС). Найголям процент от наблюдаваните пациенти са болни от РА приблизително 65%. Пациентите от нашата клинична практика редуцират приеманата доза чрез увеличаване на интервала на прием, проследяват се стриктно, най-често през 2 месеца. От редуциралите приеманата доза голям процент задържат постигнатата ремисия, но при приблизително 35% от пациентите се наложи възобновяване на стандартната доза биологичен медикамент. При нито един от пациентите, възобновили приема на биологичното средство, не се наложи неговата смяна с друго. При редуциране на БТ пред ревматолозите възникват редица въпроси: След намаляване на дозата кога отново да се възобнови стандартната доза на прием трябва ли да се изчака клиничното обостряне, или да се реагира още при установяване на минимални данни от МСУС за възобновяване на възпалителния процес? Кои са предикторите за неуспех при редуциране на БТ? След обостряне трябва ли да се възобнови стандартната дозировка на БТ, или трябва да се интензифицира БТ? Безопасността на редуциране на БТ до момента е доказана с по-малък брой НЛР, но дали е така в дългосрочен план? Отговорите на тези въпроси предстои да се открият след събирането на достатъчно данни от клиничните проучвания и от опита от ежедневната ревматологична практика. should be on a stable dose of MTX or another csdmards, their conceivable discontinuation should be considered at the last stage. OUR EXPERIENCE Through the last two years we have been monitoring dozens of patients reducing BT for various reasons, mostly because of diffi culty fi nding the drug in the pharmacy; diffi culty administrating the drug by the set scheme because of personal or professional obligations, requiring frequent travels. In most cases patients reduce BT after having achieved clinical remission, confi rmed by objective parameters low level of APR, 1 tender or swollen joint, absence of disease activity assessed by MSUS (GS and PD). All patients who have reduced the dose of the biologic agent are on a stable dose of MTX or another csdmards (except AS patients). The highest percent of the monitored patients are with RA approximately 65%. The patients from our clinical practice reduce the dose by increasing the interval of administration of the drug; they are monitored strictly, usually every 2 months. A big percent of patients who have tapered BT maintained the achieved remission but in approximately 35% of patients the standard dosage of the biologic agent was restored. None of the patients who were retreated with the standard dose of BT subsequently needed to change the biologic agent with another one. When trying to taper BT the following questions arise in front of the rheumatologists: After having tapered BT, when the standard dose should be restored should we wait for a clinical relapse or when we detect minimal evidence of fl are of the infl ammation? Which are the predictors of failure of BT tapering? After a relapse should we restore the standard dose of BT or should we intensify BT? The safety of such tapering strategy has been proved with a lower rate of side effects, but is this true in the long-term? The answers of these questions will be found after gathering enough evidence from clinical trials and from daily rheumatology practice.

34 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Настоящите препоръки на международните организации за лечение на възпалителните ставни заболявания заявяват, че ревматолозите трябва да обмислят редуциране на БТ, след постигане на трайна ремисия. Въпреки това оптималният подход за намаляване на терапията при минимален риск от релапс на заболяването предстои да бъде изяснен. CONCLUSION Recent international recommendations for the treatment of infl ammatory rheumatic diseases state that rheumatologists should consider tapering BT after sustained remission have been achieved. Nevertheless, the optimal approach for reducing therapy with a minimal risk of a disease relapse still needs to be found. Библиография / References 1. Aguilar-Lozano L, Castillo-Ortiz JD, Vargas-Serafi n C, et al. Sustained clinical remission and rate of relapse after tocilizumab withdrawal in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013 Jul;40(7):1069-73. 2. Alivernini S, Peluso G, Fedele AL, et al. Tapering and discontinuation of TNF-α blockers without disease relapse using ultrasonography as a tool to identify patients with rheumatoid arthritis in clinical and histological remission. Arthritis Res Ther. 2016;18:39. 3. Bijlsma JWJ, Welsing PMJ, Woodworth TG, et al. Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination (U-Act-Early): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, strategy trial. Lancet 2016;388:343-55. 4. Brahe C, Krabbe S, Østergaard M, et al. OP0038 Dose tapering and discontinuation of biological therapy in rheumatoid arthritis patients in remission in routine care 2-year outcomes and identifi cation of predictors. Ann Rheum Dis. 2018;77:70-71. 5. Cantini F, Niccoli L, Cassarà E, et al. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, followup study. Biologics. 2013;7:1-6. 6. Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, et al. A multicentre, randomised, controlled, open-label pilot study on the feasibility of discontinuation of adalimumab in stablished patients with rheumatoid arthritis in stable clinical remission. RMD Open 2016;2:e000133. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000133. 7. Chingcuanco F, Segal JB, Kim SC, Alexander GC. Bioequivalence of biosimilar tumor necrosis factor-alpha inhibitors compared with their reference biologics a systematic review. Ann Intern Med. 2016 Oct 18;165(8):565-574. 8. Darrouzain F, Bian S, Desvignes C, et al. Immunoassays for measuring serum concentrations of monoclonal antibodies and anti-biopharmaceutical antibodies in patients. Ther Drug Monit. 2017 Aug;39(4):316-321. 9. De La Forest Divonne M, Gottenberg JE, Salliot C, et al. Safety of biologic DMARDs in RA patients in real life: A systematic literature review and meta-analyses of biologic registers. Joint Bone Spine. 2017 Mar;84(2):133-140. 10. De Stefano R, Frati E, De Quattro D, et al. Low doses of etanercept can be effective to maintain remission in ankylosing spondylitis patients. Clin Rheumatol. 2014 May;33(5):707-11. 11. Dreesen E, Bossuyt P, Mulleman D, et al. Practical recommendations for the use of therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory diseases. Clin Pharmacol. 2017 Oct 3;9:101-111. 12. Edwards CJ, Fautrel B, Schulze-Koops H, et al. Dosing down with biologic therapies: a systematic review and clinicians perspective. Rheumatology 2017;56:1847-56. 13. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, et al. Sustained Remission with Etanercept Tapering in Early Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2014; 371:1781-1792. 14. Fautrel B, Pham T, Alfaiate T, et al. Step-down strategy of spacing TNF-blocker injections for established rheumatoid arthritis in remission: results of the multicentre noninferiority randomised open-label controlled trial (STRASS: Spacing of TNF-blocker injections in Rheumatoid ArthritiS Study). Ann Rheum Dis. 2016;75:59-67. 15. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional defi nition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis. 2011;70:404-413. 16. Galvao TF, Zimmermann IR, da Mota LM, et al. Withdrawal of biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol 2016;35:1659-68. 17. Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004 Jul 17-23;364(9430):263-9. 18. Haschka J, Englbrecht M, Hueber AJ et al. Relapse rates in patients with rheumatoid arthritis in stable remission tapering or stopping antirheumatic therapy: interim results from the prospective randomised controlled RETRO study. Ann Rheum Dis. 2016;75:45-51. 19. Henaux S, Ruyssen-Witrand A, Cantagrel A, et al. Risk of losing remission, low disease activity or radiographic progression in case of bdmard discontinuation or tapering in rheumatoid arthritis: systematic analysis of the literature and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2018 Apr;77(4):515-522. 20. Henry J, Gottenberg JE, Rouanet S, et al. Doses of rituximab for retreatment in rheumatoid arthritis: infl uence on maintenance and risk of serious infection. Rheumatology (Oxford). 2018 Mar 1;57(3):538-547.

Накъде след ремисията и ниската болестна... Remission and low disease activity achieved... 35 21. Huizinga TWJ, Conaghan PG, Martin-Mola E, et al. Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis. 2015 Jan;74(1):35-43. 22. Ibrahim F, Lorente-Cánovas B, Doré CJ, et al. Optimizing treatment with tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis-a proof of principle and exploratory trial: is dose tapering practical in good responders? Rheumatology (Oxford). 2017 Nov 1;56(11):2004-2014. 23. Janta I, Martínez-Estupiñán L, Valor L, et al. Comparison between full and tapered dosages of biologic therapies in psoriatic arthritis patients: clinical and ultrasound assessment. Clin Rheumatol. 2015 May;34(5):935-42. 24. Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, et al. Tocilizumab discontinuation after attaining remission in patients with rheumatoid arthritis who were treated with tocilizumab alone or in combination with methotrexate: results from a prospective randomised controlled study (the second year of the SUR- PRISE study). Ann Rheum Dis. Published Online First: 31 May 2018. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213416. 25. Komiya T, Minegishi-Takase K, Sakurai N, et al. Predictive factors associated with successful down-titration of biologics for rheumatoid arthritis patients in clinical practice [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). 26. Kuijper TM, Lamers-Karnebeek FBG, Jacobs JWG, et al. Flare rate in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity or remission when tapering or stopping synthetic or biologic DMARD: a systematic review. J Rheumatol 2015;42:2012-22. 27. l Ami MJ, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2018 Apr;77(4):484-487. 28. Medina F, Plasencia C, Goupille P, et al. Current practice for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in rheumatoid arthritis. Ther Drug Monit. 2017 Aug;39(4):364-369. 29. Moghadam MG, Vonkeman HE, ten Klooster PM, et al. Stopping tumor necrosis factor inhibitor treatment in patients with established rheumatoid arthritis in remission or with stable low disease activity. Arthritis Rheumatol 2016;68:1810-7. 30. Naredo E, Valor L, De la Torre I, et al. Predictive value of Doppler ultrasound-detected synovitis in relation to failed tapering of biologic therapy in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2015 Aug;54(8):1408-14. 31. Navarro-Millan I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of tumor necrosis factor inhibitor discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther. 2013 Nov;35(11):1850-61.e1. 32. Nikiphorou E, Radner H, Chatzidionysiou K, et al. Patient global assessment in measuring disease activity in rheumatoid arthritis: a review of the literature. Arthritis Res Ther. 2016 Oct 28;18(1):251. 33. Nishimoto N, Amano K, Hirabayashi Y, et al. Drug free REmission/low disease activity after cessation of tocilizumab (Actemra) Monotherapy (DREAM) study. Mod Rheumatol. 2014 Jan;24(1):17-25. 34. Nishimoto N, Amano K, Hirabayashi Y, et al. Retreatment effi cacy and safety of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis in recurrence (RESTORE) study. Mod Rheumatol. 2014 Jan;24(1):26-32. 35. 35. Passot C, Pouw MF, Mulleman D, et al. Therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals may benefi t from pharmacokinetic and pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. Ther Drug Monit. 2017 Aug;39(4):322-326. 36. Pouw MF, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Key fi ndings towards optimising adalimumab treatment: the concentration-effect curve. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):513-8. 37. Sagawa A. The effi cacy and safety of reinstitution of tocilizumab in patients with relapsed active rheumatoid arthritis after long-term withdrawal of tocilizumab: retreatment of patients with rheumatoid arthritis with novel anti-il-6 receptor antibody after a long-term interval following SAMURAI: the RONIN study. Mod Rheumatol. 2011 Aug;21(4):352-8. 38. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann Rheum Dis. 2016 Aug;75(8):1428-37. 39. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomized controlled OP- TIMA trial. Lancet 2014;383:321-32. 40. 40. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977. 41. Tanaka Y, Hirata S, Kubo S, et al. Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patients with established rheumatoid arthritis: 1-year outcome of the HONOR study. Ann Rheum Dis. 2015;74:389-95. 42. Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, et al. Discontinuation of infl iximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1286-91. 43. Tweehuysen L, van den Ende C, Beeren F, et al. THU0058 Prediction of Successful Dose Reduction or Discontinuation of Biologics in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Ann Rheum Dis. 2016;75:198-199. 44. Van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):978-991. 45. Van Gestel AM, Haagsma CJ, Riel PLCM. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplifi ed joint counts. Arthritis Rheum 1998;41:1845-50. 46. Van Herwaarden N, Den Broeder AA, Jacobs W, et al. Down-titration and discontinuation strategies of tumor necrosis factor-blocking agents for rheumatoid arthritis in pa-

36 Т. Сапунджиева, Р. Каралилова, А. Маринков и др. T. Sapundzhieva, R. Karalilova, A. Marinkov et al. tients with low disease activity. Cochrane Database Syst Rev 2014;(9):CD010455. 47. Van Herwaarden N, Van Den Bemt BJF, Wientjes MHM, et al. Clinical utility of therapeutic drug monitoring in biological disease modifying anti-rheumatic drug treatment of rheumatic disorders: a systematic narrative review. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Aug;13(8):843-857. 48. Van Herwaarden N, Van der Maas A, Minten MJ, et al. Disease activity guided dose reduction and withdrawal of adalimumab or etanercept compared with usual care in rheumatoid arthritis: open label, randomised controlled, noninferiority trial. BMJ 2015;350:h1389. 49. Van Vollenhoven RF, Ostergaard M, Leirisalo-Repo M, et al. Full dose, reduced dose or discontinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75:52-8. 50. Vogelzang EH, Kneepkens EL, Nurmohamed MT, et al. Anti-adalimumab antibodies and adalimumab concentrations in psoriatic arthritis; an association with disease activity at 28 and 52 weeks of follow-up. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2178-82. 51. Yamanaka H, Nagaoka S, Lee SK, et al. Discontinuation of etanercept after achievement of sustained remission in patients with rheumatoid arthritis who initially had moderate disease activity-results from the ENCOURAGE study, a prospective, international, multicenter randomized study. Mod Rheumatol 2016;26:651-61. 52. Yoshida K, Kishimoto M, Radner H, et al. Low rates of biologic-free clinical disease activity index remission maintenance after biologic disease-modifying antirheumatic drug discontinuation while in remission in a Japanese multicentre rheumatoid arthritis registry. Rheumatology 2016;55:286-90. 53. Yoshida K, Radner H, Mjaavatten MD, et al. Incidence and predictors of biological antirheumatic drug discontinuation attempts among patients with rheumatoid arthritis in remission: A CORRONA and NinJa Collaborative Cohort Study. J Rheumatol 2015;42:2238-46. 54. Závada J, Uher M, Sisol K, et al. A tailored approach to reduce dose of anti-tnf drugs may be equally effective, but substantially less costly than standard dosing in patients with ankylosing spondylitis over 1 year: a propensity score-matched cohort study. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):96-102. Постъпил за печат: 25.06.2018 г. Submitted: 25.06.2018 Адрес за кореспонденция: Д-р Т. Сапунджиева Клиника по ревматология УМБАЛ "Каспела" 4000 Пловдив e-mail: taniasapundjieva@abv.bg Correspondence address: T. Sapundzhieva, MD Clinic of Rheumatology UMHAT Kaspela 4000 Plovdiv e-mail: taniasapundjieva@abv.bg

РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 3/2018 Vol. XXVI, 3/2018 37 СИНДРОМ НА ФИШЪР-ЕВЪНС И СИСТЕМЕН ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС E. Кирилова 1, Т. Черкезов² 1 Медицински факултет, Тракийски университет Стара Загора ²Медицински университет София FISHER-EVANS SYNDROME AND SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS E. Kirilova¹, T. Tcherkezov² 1 Medical Faculty, Trakia University Stara Zagora 2 Medical University Sofi a Резюме. Синдромът на Фишър-Евънс е малко проучено, рядко диагностицирано и недостатъчно изследвано хематологично състояние. Клиницистите трябва да имат предвид това при оценяването на пациент с положителен директен антиглобулинов тест, анемия и тромбоцитопения, тъй като прогнозата зависи от ранното му разпознаване. Възможно е съчетаване с ревматични заболявания, най-често системен лупус еритематозус. Ключови думи: синдром на Фишър-Евънс, автоимунни цитопении, имунна тромбоцитопения, автоимунна хемолитична анемия, системен лупус еритематозус Abstract. Fisher-Evans syndrome is an uncommon hematologic condition rarely diagnosed and not widely studied. Clinicians must have it in mind when evaluating a patient with a positive direct antiglobulin test, anemia and thrombocytopenia, since prognosis depends on its early recognition. It is possible to combine with rheumatic diseases, most commonly systemic lupus erythematosus. Key words: Fisher Evans syndrome, autoimmune cytopenias, immune thrombocytopenia, autoimmune hemolytic anemia, systemic lupus erythematosus Синдромът на Фишър-Евънс (СФЕ) е автоимунно заболяване, характеризиращо се с едновременно или последователно развитие на автоимунна хемолитична анемия (AИХA) и имунна тромбоцитопения (ИТП) и/или имунна неутропения при липса на някаква основна причина. Положителният директен антиглобулнинов тест (ДАТ) е важен белег на СФЕ [2, 8]. За първи път болестта е описана от D. Fisher през 1947 г. Ученият предполага, че имунен ген обуславя анемия и тромбоцитопения. R. S. Evans и колектив през 1951 г. описват по-подробно клиниката на автоимунна хемолитична анемия в комбинация с автоимунна тромбоцитопения [3]. СФЕ е рядко състояние, което се диагностицира при 0,8-3,7% от всички пациенти с ИТП или AИХA. В литературата са налични малко данни, предимно за деца със СФЕ, докато характеристиките и резултатите за възрастни са слабо познати [13]. При своето първо описание СФЕ е определен като идиопатично състояние, а диагнозата се Fisher-Evans syndrome (ES) is an autoimmune disease characterized by the simultaneous or sequential development of autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and immune thrombocytopenia (ITP) and/or immune neutropenia in the absence of any major cause. A positive direct antiglobulin test (DAT) is an important feature of ES [2, 8]. The disease was described for the fi rst time by D. Fisher in 1947. The scientist suggests that an immune gene causes anemia and thrombocytopenia. R.S. Evans and colleagues in 1951 describe more detailed the clinic of autoimmune hemolytic anemia in combination with autoimmune thrombocytopenia [3]. ES is a rare condition diagnosed in 0.8% to 3.7% of all patients with ITP or AIHA. A few data are available in the literature, mostly for children with ES, whereas the characteristics and results for adults are poorly known [13]. In its fi rst description, ES is defi ned as an idiopathic condition, and the diagnosis is mainly due

38 E. Кирилова, Т. Черкезов E. Kirilova, T. Tcherkezov поставя главно чрез изключване на други болести. Понастоящем се дефинира и симптоматична форма. Тя се наблюдава при хроничен хепатит, системен лупус еритематозус (СЛЕ), хронична лимфоцитна левкемия, лимфоми, ревматоиден артрит, туберкулоза, първични имунодефицитни състояния и др. В детска възраст СФЕ може да се представи успоредно с автоимунния лимфопролиферативен синдром, който е нарушение на лимфоцитната хомеостаза при генетично детерминиран дефект на лимфоцитната апоптоза. По литературни данни синдромът може да се асоциира с инфекции: Епщайн-Бар вирус, цитомегаловирус, хепатит С, парвовируси, варицелазостер вирус, микоплазми, туберкулоза. Рядко СФЕ е първа изява на тези съпътстващи заболявания [1, 5, 6]. Патогенезата се основава на повишено разрушаване на червените кръвни клетки и тромбоцити, дължащо се на фиксиране върху повърхността им на автоантитела. Антиеритроцитните антитела често са непълни термични аглутинини и принадлежат към имуноглобулини от различни класове (G, по-рядко M или A). Те се свързват специфично с антигени на Rh система, а в някои случаи са насочени срещу антигени на други системи. Разрушаването на еритроцитите и тромбоцитите се извършва главно в слезката, понякога в черния дроб и костния мозък. Затова производството на хематопоетични клетки в костния мозък се увеличава, а миелограмата показва увеличение на съдържанието на проеритроцити и мегакариоцити [11]. При децата със СФЕ Wang и кол. установяват увеличаване на T4 (хелпери), намаляване на T8 (супресори) и значително увеличение на съотношението T4/T8 в сравнение с пациенти с хронична ИТП. В случай на увеличаването на IL10 и INF-, които са активатори на В-клетки, се продуцират антитела срещу тромбоцитите и еритроцитите. Но тези промени са неспецифични и се откриват при други автоимунни състояния, като вероятно са свързани с вирусни инфекции [10, 14]. Следователно СФЕ е нещо повече от случайна комбинация от имунни цитопении, по-скоро е хронично състояние на дълбока дисрегулация на имунната система, която може да бъде свързана с изява на други автоимунни или лимфопролиферативни нарушения, както и с първични имунодефицити. Клиничната картина по-често започва с постепенно начало: пациентите се оплакват от болto the exclusion of other diseases. A symptomatic form is up to date also defi ned. It is observed in chronic hepatitis, systemic lupus erythematosus, chronic lymphocytic leukemia, lymphomas, rheumatoid arthritis, tuberculosis, primary immunodefi - ciency and etc. In childhood, ES can be presented in parallel with autoimmune lymphoproliferative syndrome, which is a lymphocytic homeostasis disorder in a genetically determined defect of lymphocyte apoptosis. According to the literature, the syndrome can be associated with infections: Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, hepatitis C, parvoviruses, varicella-zoster virus, mycoplasma, tuberculosis. Rarely, ES is the fi rst manifestation of these concomitant diseases [1, 5, 6]. Pathogenesis is based on increased destruction of red blood cells and platelets due to fi xation of autoantibodies on their surface. Anti-erythrocyte antibodies are often incomplete thermal agglutinins and belong to immunoglobulins of different classes (G, less often M or A). They bind specifi cally to antigens of the Rh system, and in some cases are directed against antigens of other systems. Destruction of erythrocytes and platelets occurs mainly in the spleen, sometimes in the liver and bone marrow. Hematopoietic cell production in the bone marrow is therefore increased, and the bone marrow morphology shows an increase in proerythrocytes and megakaryocytes [11]. In children with ES, Wang and the authors found an increase in T4 (helper), a decrease in T8 (suppressors) and a signifi cant increase in the T4/T8 ratio compared to patients with chronic ITP. In case of an increase in IL10 and INF-gamma, which are B cell activators, antibodies to platelets and erythrocytes are produced. However, these changes are non-specifi c and are found in other autoimmune conditions, possibly related to viral infections [10, 14]. Therefore, ES is more than a random combination of immune cytopenia and rather a chronic condition of immune system dysregulation that may be associated with other autoimmune or lymphoproliferative disorders as well as primary immunodefi ciencies. The clinical picture often begins with a gradual onset: patients complain of joint and abdominal pain, and low-grade fever. Later, moderate weak-

Синдром на Фишър-Евънс... Fisher-Evans syndrome... 39 ка в ставите, корема и ниска степен на повишена температура. По-късно се прибавят умерена слабост, задух, кръвотечения (екхимози, петехии) по кожата, кървене в лигавицата на устата и конюнктива, назално и маточно кървене като част от хеморагичен синдром (вътрешен и външен кръвоизлив). Може да се появят клинични и лабораторни признаци на имунна хемолиза. В някои случаи хемолизата започва по-рано. При много пациенти анемията и тромбоцитопенията се откриват едновременно. Тромбоцитопенията може да се развие няколко години след извършване на спленектомия. Диагнозата се установява чрез клиничната картина, лабораторни данни за анемия, изразена ретикулоцитоза и индиректна хипербилирубинемия, комбинирани с тромбоцитопения, т.е. симптоми, свързани с автоимунна хемолитична анемия и тромбоцитопенична пурпура. Положителният директен Coombs тест потвърждава автоимунната природа на хемолизата. Негативните резултати от теста на Coombs (10%) не изключват наличието на имунна хемолиза, тъй като при засилване на хемолизата значителна част от свързаните с антитела еритроцити е унищожена. Установяването на хемолиза също помага да се открие повишение в броят ретикулоцитите, съкращаването на продължителността на живота на еритроцитите, увеличаване на проеритроцитните клетки в костния мозък. Лечението традиционно се извършва с глюкокортикоиди. При липса на ефект може да се обсъди и да се извърши спленектомия. Ако след отстраняването на далака има изразена хемолиза и (или) тромбоцитолиза, се предписват имуносупресори (азатиоприн, циклофосфамид, винкристин). C появата на CD 20 антитела (Rituximab, Rituxan, Mabthera) и CD 52 антитела (Alemtusumab, Campath-1H), антитимоцит глобулин, високодозов интравенозен имуноглобулин и други, спленектомия се прави по-рядко. Известен е добрият резултат от приложението на MabThera по конвенционална схема от 375 mg/ kg тегло еднократно, седмичен курс от 4 въвеждания. За СФЕ е показана и трансплантация на костен мозък [9]. В случай на тежка анемия, която застрашава живота на пациента, се трансфузират еритроцити с разширен тест за съвместимост. Преливането на тромбоцитна маса няма траен ефект, тъй като донорните клетки се разрушават бързо. В амбулаторни условия пациентът трябва да се наблюдава от хематолози, педиатри, терапевness, shortness of breath, bleeding (ecchymoses, petechia) on the skin, bleeding in the lining of the mouth and conjunctiva, nasal and uterine bleeding are part of a hemorrhagic syndrome (internal and external hemorrhage). Clinical and laboratory signs of immune hemolysis may occur. In some cases hemolysis begins earlier. In many patients, anemia and thrombocytopenia are detected at the same time. Thrombocytopenia may develop several years after splenectomy. It is diagnosed by clinical picture, laboratory data on anemia, pronounced reticulocytosis and indirect hyperbilirubinaemia, combined with thrombocytopenia, i. e. symptoms associated with autoimmune hemolytic anemia and thrombocytopenic purpura. The positive direct Coombs test confi rms the autoimmune nature of hemolysis. The negative Coombs test results (10%) do not exclude the presence of immune hemolysis because, when hemolysis is enhanced, a signifi cant portion of the antibody-bound erythrocytes is destroyed. The detection of hemolysis also helps to detect reticulocyte elevations, shortening the life span of erythrocytes, increasing proerythrocytic cells in the bone marrow. It is usually treated with glucocorticoids. In the absence of effect, splenectomy may be discussed and performed. Immunosuppressants (azathioprine, cyclophosphamide, vincristine) are prescribed if there is hemolysis and/or thrombocytosis after spleneectomy. After introduction of CD 20 antibodies (Rituximab, Rituxan, Mabthera), CD 52 antibodies (Alemtusumab, Campath-1H) antimyocyte globulin and high dose intravenous immunoglobulin, splenectomy is rarer. The good result of the administration of MabThera with a conventional 375 mg/kg weight weekly 4-week course is well known. In case of severe and even life-threatening anemia, erythrocytes are transfused after compatibility testing. Platelet transfusion has no long-term effect due to rapid break down of the donor cells. Outpatient monitoring should be carried out by hematologists, pediatricians and therapists. The frequency of the follow-up visits is determined by the clinic of the disease and the therapy: during the remission period once every three months with mandatory assessment of the hemogram and

40 E. Кирилова, Т. Черкезов E. Kirilova, T. Tcherkezov ти. Честотата на последващите посещения се определя от клиниката на заболяването и терапията: в периода на ремисия 1 път за 3 месеца при задължителното изследване на хемограмата, реакцията на Coombs. Прогнозата често е неблагоприятна. При СФЕ може да има чести хемолитични кризи, тежко кървене поради дефицит на тромбоцити [12]. Ретроспективно проучване при 5724 пациентки със СЛЕ изследва клиничните и лабораторните характеристики, отговарящи на възрастта и пола, със и без СФЕ. Идентифицирани са 27 (0.47%, 22 жени и 5 мъже, средна възраст 34.2 години) пациенти със СЛЕ, усложнени със СФЕ. От тях петнадесет пациенти (55,6%) са имали първоначално хематологични аномалии, включващи 6 (22,2%) случая на изолирана ИТП, 4 (14,8%) случая на изолирана AИХA и 5 (18,5%) случая на класически СФИ. Средните интервали между хематологичните изяви и диагнозата на СЛЕ са били 36 месеца. СФИ се развива след диагностицирането на СЛЕ при 4 пациенти (14,8%) и едновременно с диагнозата СЛЕ при 8 пациенти (29,6%). Двадесет и пет пациенти (92,6%) са постигнали подобрение след лечение с глюкокортикоиди и имуносупресори, както и спленектомия, докато 6 пациенти са претърпели рецидив и 1 пациент е починал от бъбречна недостатъчност по време на проследяването. СФЕ е сравнително рядко усложнение на СЛЕ. Фоточувствителността, хипокомплементамията и повишеното серумно IgG ниво често се наблюдават при пациенти със СФЕ, а лупусният нефрит се наблюдава по-малко. Повече от половината от пациентите, представени с хематологична проява в началото, развиват впоследствие типичен лупус. Поради това мониторирането чрез профил на антитела, както и нехематологичните изяви са необходими при пациенти с ИТП и/или AИХA [12]. Друго проучване изследва 953 пациенти със СЛЕ и доказва при 2,7% от тях наличие на СФЕ. Двадесет и три жени са били със средна възраст от 25,7 години. При 15% началото на заболяването е преди 16-годишна възраст. При мнозинството от пациентите (92%) имунната тромбоцитопения и AИХA се появяват едновременно в началото на СЛЕ [7]. СЛЕ е автоимунно заболяване, което в началото може да включва увреждане на всеки един орган самостоятелно или на повече органи едновременно. След време могат да възникнат допълнителни прояви, дължащи се на участието на други и множество органи. Критериите, които служат performing of the Coombs test. The prognosis is often unfavorable. ES may have frequent hemolytic crises and severe bleeding due to platelet defi ciency [12]. A retrospective study of 5724 SLE patients assesses the clinical and laboratory characteristics of patients with and without ES in regard of age and gender. 27 patients (0.47%, 22 women and 5 males with mean age of 34.2 years) were identifi ed with SLE complicated by ES. Of these, fi fteen patients (55.6%) had primary hematological abnormalities, including 6 (22.2%) isolated ITP cases, 4 (14.8%) isolated AIHA cases and 5 (18.5%) classic ES. The mean intervals between hematological manifestations and SLE were 36 months. ES developed after diagnosis of SLE in 4 patients (14.8%) and parallel with the diagnosis of SLE in 8 patients (29.6%). Twenty-fi ve patients (92.6%) achieved improvement after glucocorticoid and immunosuppressive treatment as well as splenectomy, while 6 patients relapsed and 1 patient died of renal failure during the follow-up period. ES is a relatively rare complication of SLE. Photosensitivity, low complement and elevated serum IgG levels are often seen in patients with SLE and lupus nephritis is less observed. More than half of the patients who had hematological manifestation at the beginning, developed a typical lupus subsequently. Therefore, monitoring of antibody profi le as well as in non-hematological manifestations are necessary in patients with ITP and/or AIHA [12]. Another study investigated 953 patients with SLE and reported 2.7% incidence of ES. Twenty-three women were with average age of 25.7 years. In 15% of those patients, the onset of the disease was before age of 16 years. In the majority of patients (92%), immune thrombocytopenia and AIHA appeared simultaneously at the onset of SLE [7]. SLE is an autoimmune disease, which can affect at the onset separate organs or multiple organs. Over time, additional events may arise due to the involvement of other and multiple organs. The criteria that serve to diagnose SLE globally are the criteria of the American College of Rheumatology (ACR) of 1982. Subsequently, they are

Синдром на Фишър-Евънс... Fisher-Evans syndrome... 41 за диагностика на СЛЕ в световен план, са критериите на Американската колегия по ревматология (ACR) от 1982 г. Впоследствие те са ревизирани, но всички се придържат към тяхното приложение в международната практика. Те са приложими към даден момент на прегледа. Ако се разчита на тях, диагнозата често се забавя, което затруднява ползата от ранното лечение. Времето, необходимо за изпълване на всичките 4 от 11-те критерия, е променливо и продължително. Хематологичните прояви при СЛЕ, които са по-общи от другите прояви, са недостатъчно представени в критериите на ACR [2]. Затова от 2012 г. чрез клинични наблюдения, проведени в научен център в Северна Керала, Индия, са предложени алтернативни диагностични критерии за СЛЕ, наречени Kozhikode Criteria. Те включват: А. Два основни критерия: (1) Наличие на автоимунно разстройство, което е известно, че се случва със SLE (например хронична ИТП, автоимунна хемолитична анемия, кожни лезии, антифосфолипиден синдром, автоимунен хипотиреоидизъм, автоимунен хепатит). (2) Няма друга причина освен автоимунността за даден клиничен проблем: чрез клинични разсъждения и изследвания. Б. Незначителни критерии: (1) Друго съпътстващо автоимунно разстройство/всяко друго с допълнителни доказателства за автоимунност. (2) Положителна ANA. (3) Положителна анти-ds ДНК. (4) Устойчив и категоричен отговор на лечение със стероиди и имуносупресори минимум шест месеца. Диагнозата СЛЕ се приема, ако при пациентите са налице два основни критерия, заедно с два от четирите допълнителни критерия. Авторите намират, че използването на тези критериите за последните две десетилетия и последвалите действия са доказали, че всички пациенти, диагностицирани със СЛЕ, впоследствие изпълняват ACR критериите за болестта. Автоимунните цитопении като СФЕ могат да бъдат самостоятелни или да протичат с други органни прояви, например СЛЕ. Необходими са оценка и проследяване за възможно съпътстващо ревматично заболяване. revised, but they all adhere to their application in international practice. They are applicable at a time of review. If you rely on them, the diagnosis often slows down, which hampers the benefi t of early treatment. The time required to meet all of the 4 of the 11 criteria is variable and prolonged. Hematological manifestations in SLEs that are more general than other manifestations are insuffi ciently represented in the ACR criteria. [2]. Therefore, from 2012, clinical fi ndings conducted at a research center in northern Kerala, India, suggested alternative diagnostic criteria for SLEs called Kozhikode Criteria. They include: A. Two basic criteria: (1) The presence of an autoimmune disorder known to occur with SLE (e.g., chronic ITP, autoimmune hemolytic anemia, skin lesions, antiphospholipid syndrome, autoimmune hypothyroidism, autoimmune hepatitis). (2) There is no other reason than autoimmunity for a clinical problem: through clinical reasoning and research. B. Critical criteria: (1) Other concomitant autoimmune disorder/any other with additional evidence of autoimmunity. (2) Positive ANA. (3) Positive anti-ds DNA. (4) Persistent and categorical response to treatment with steroids and immunosuppressants for at least six months. The diagnosis of SLE is considered if there are two main criteria for patients, along with two of the four additional criteria. The authors fi nd that using these criteria for the past two decades and subsequent actions have shown that all patients diagnosed with SLE subsequently fulfill the ACR criteria for the disease. Autoimmune cytopenias such as ES may be self-contained or may occur with other organ manifestations, for example as SLE. Assessment and follow-up is required for possible concomitant rheumatologic disease.

42 E. Кирилова, Т. Черкезов E. Kirilova, T. Tcherkezov Библиография / References 1. Costallat GL, Appenzeller S, Costallat L. Evans syndrome and systemic lupus erythematosus: clinical presentation and outcome. Joint Bone Spine. 2012 Jul;79(4):362-364. 2. Dave P, Krishna K, Diwan AG. Evan s Syndrome Revisited. J Assoc Physicians India. 2012;60(4):60-75. 3. Evans RS, Takahashi K, Duane RT et al. Primary thrombocytopenic purple and acquired hemolytic anemia: evidence for a common etiology. AMA Arch Intern Med. 1951;87(1):48-65. 4. Lavalle C, Hurtado R, Quezada JJ et al. Hemocytopenia as initial manifestation of systemic lupus erythematous. Prognostic significance. Clin Rheumatol. 1983;2(3):227-232. 5. Lio S, Albin M et al. Abnormal thyroid function test results in patients with Fisher-Evans syndrome J. Endocrinol. Invest. 199;16(3):163-167. 6. Marmont AM, Gualandi F, Occhini D et al. Catastrophic relapse of Evans syndrome fi ve years after allogeneic BMT not withstanding full donor chimerism. Terminal hemolyticuremic syndrome Autoimmunity. 2006;39(6):505-511. 7. Mendonca S, Srivastava S, Kapoor R et al. Evans syndrome and its link with systemic lupus erythematosus. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2016;27(1):147-149. 8. Michel M, Chanet V, Dechartres A et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood 2009 114:3167-3172. 9. Michel M, Chanet V, Dechartres A et al. Hepatosplenic gammadelta Т-ceII lymphoma presenting with immune-mediated thrombocytopenia and hemolytic anemia (Evans syndrome) Am. J. Hematol. 2002;69(4): 272-276. 10. Porcaro F, Valenzise M, Candela G et al. Evans Syndrome: A case report Pediatr. Med. Chir. 2014;31(4):91. 11. Stepensky P, Rensing-EhI A, Gather R. Early-onset Evans syndrome,immunodefi ciency, and premature immunosenescence associated with tripeptidylpeptidase II deficiency Blood. 2015;125(5):753-761. 12. Suntsova Е, Baydildina D, Kuzminova G et al. Fisher Evans syndrome. Вопросыгематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018;17(1):75-86. 13. Wang W. Evans syndrome in childhood: pathophysiology, clinical course, and treatment. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1988;10(4):330-338. 14. Wang W, Herrad H, Pui C et al. Immunoregulatory abnormalities in Evans syndrome. Am J Hematol. 1983;15(4):381-390. 15. Zhang L, Wu X, Wang L et al. Clinical Features of Systemic Lupus Erythematosus Patients Complicated With Evans Syndrome: A Case-Control, Single Center Study. Medicine (Baltimore). 2016;95(15):e3279. Постъпил за печат: 08.06.2018 г. Submitted: 08.06.2018 Адрес за кореспонденция: Д-р Елена Кирилова Тракийски университет e-mail: elenaririlova_md@abv.bg Correspondence address: Elena Kirilova, MD Trakia Univensity e-mail: elenaririlova_md@abv.bg

РЕВМАТОЛОГИЯ RHEUMATOLOGY Vol. XXVI, 3/2018 Vol. XXVI, 3/2018 43 КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ CASE REPORTS КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА ПАЦИЕНТ С ФАМИЛНА СРЕДИЗЕМНОМОРСКА ТРЕСКА Вл. Бояджиева 1, Н. Стоилов 1, E. Красимирова 2, Р. Стоилов 1 1 Клиника по ревматология, УМБАЛ Св. Ив. Рилски, Медицински университет София 2 Лаборатория по клинична имунология, УМБАЛ Св. Иван Рилски, Медицински университет София CLINICAL CASE OF PATIENT WITH FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER Vl. Boyadzhieva 1, N. Stoilov 1, E. Krasimirova 2, R. Stoilov 1 1 Clinic of Rheumatology Sv. Ivan Rilski", Medical University Sofia 2 Laboratory of Clinical Immunology, UMHAT Sv. Ivan Rilski, Medical University Sofi a Резюме. Фамилната средиземноморска треска (FMF) е автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с повтарящи се епизоди на фебрилитет и серозит. При 5-10% от пациентите лечението с Colchicine не е ефективнo за предотвратяване на възпалителните атаки. Други 5-10% от пациентите са с непоносимост към ефективните дози Colchicine и имат сериозни нежелани реакции. Лечението с антиинтерлевкин-1 (IL-1) може да бъде алтернатива за тези пациенти, въпреки че в много държави тази индикация не се реимбурсира от Националната здравноосигурителна система. Представеният клиничен случай демонстрира трудния и дълъг процес на поставянето на диагнозата FMF при млада пациентка с оплаквания от юношеска възраст. Молекулярно-генетичният анализ доказва мутация в MEFV гена, унаследен от майката и бащата. При болната не се установи родствена връзка с лица от Средиземноморския регион. След започване на лечение с Colchicine се наблюдава разреждане на епизодите на фебрилитет (по-малко от един годишно) и значително подобрение в състоянието на пациентката. Въпреки че Colchicine е стандартната терапия за предотвратяване на атаките и потискане на възпалението, 5-10% от пациентите са Colchicine-резистентни, поради което в тези случаи се препоръчва терапия с анти-il1. Ключови думи: фамилна средиземноморска треска, автоинфламаторен синдром, лечение Abstract. Familial Mediterranean fever (FMF) is a recessively inherited autoinfl ammatory disorder characterized by recurrent attacks of fever and serositis. In 5%-10% of patients with FMF, colchicine is not effective in preventing infl ammatory attacks. Another 5%-10% of patients are intolerant to effective doses of colchicine and experience serious side effects. Treatment with anti-interleukin-1 (IL-1) drugs may be an alternative for these patients, although it is not reimbursed for this indication in many countries. The presented clinical case demonstrates the diffi cult and long process of diagnosing FMF in a young patient with complaints started at her adolescence. Molecular genetic analysis proves a mutation in the MEFV gene inherited from the mother and father. No relationship has been established with people in the Mediterranean region. Colchicine treatment has started to dilute the fever episodes (less than one in a year) and signifi cantly improve the condition of the patient. Although colchicine is the standard therapy to prevent attacks and suppress infl ammation, 5%-10% of patients are colchicine-resistant, so anti-il1 therapy is recommended in these cases. key words: familial Mediterranean fever, autoinfl ammatory syndrome, treatment

44 Вл. Бояджиева, Н. Стоилов, E. Красимирова и др. Vl. Boyadzhieva, N. Stoilov, E. Krasimirova et al. УВОД Фамилната средиземноморска треска (FMF) е наследствено състояние, с автоинфламаторен генезис, причинено от мутация в MEFV гена, участващ в кодирането на протеин, наречен пирин (маренострин). Характеризира се с повтарящи се епизоди на болезнени коремни колики, перитонит, полисерозит, артрит, еризипелоподобни обриви и повишена температура (Ben-Chetrit E, Levy M, 1998). Заболяването засяга популации в Средиземноморския регион араби, арменци, турци, евреи. Болестта се среща с честота от 1 : 200 до 1 : 1000 сред тези групи население и е доста порядко разпространена сред останалите популации, (Kucuk A, Gezer I, Ucar R, Karahan A, 2015). Патогенеза Всички случаи се дължат на мутации в MEFV гена, намиращ се в късото рамо на 16-а хромозома (фиг. 1), който кодира протеина пирин. INTRODUCTION Familial Mediterranean fever (FMF) is an inherited condition with autoinfl ammatory genesis caused by a mutation in the MEFV gene involved in the encoding of a protein called pyrin or marenostrin. It is characterized by recurrent episodes of colicky abdominal pain, peritonitis, polyserositis, arthritis, erysipelas-like rashes and fever [1]. The disease affects populations in the Mediterranean region Arabs, Armenians, Turks, Jews. The disease occurs at a frequency of 1 : 200 to 1 : 1000 among these population groups and is much less common among other populations [2]. Pathogenesis All cases are due to mutations in the MEFV gene located on the short arm of the 16th chromosome (Figure 1), which encodes the protein pyrin. Фиг. 1. Хромозома 16 / Fig. 1. Chromosome 16 Мутациите в различните екзони най-често 2, 3, 5, 10, водят до различна по тежест клинична картина. Към настоящия момент функцията на пирина не е напълно уточнена, но се приема, че той взаимодейства с пиринов домейн в инфламазомата чрез общ адаптор apoptosis-associated speck-like protein (ASC), засягащ активирането на IL-1β (фиг. 2) [3, 4, 5, 6]. За патогенезата на FMF са предложени множество хипотези, но към настоящия момент са се утвърдили две от тях: 1. Хипотеза за секвестриране: пиринът инхибира активирането на IL-1β, свързана с каспаза-1. Процесът на инхибиране се постига чрез конкурентно свързване с ASC и каспаза-1 [7, 8]. The mutations in the various exons most often 2, 3, 5, 10 lead to a different severity of the clinical picture. The function of the pyrin is currently not fully specified, but it is assumed that it interacts with a pyrin domain in the infl ammasome through a common adapter apoptosis-associated speck-like protein (ASC) affecting IL-1β activation (Fig. 2) [3, 4, 5, 6]. Several hypotheses have been proposed for the pathogenesis of FMF, but two of them have been confi rmed at present: 1. Sequestration hypothesis for sequestration: Pyrin inhibits the activation of caspase-1-associated IL-1β. The inhibition process is achieved by competitive binding to ASC and caspase-1 [7, 8].

Клиничен случай на пациент с фамилна... Clinical case of patient with familial... 45 2. Пирин-инфламазомна хипотеза: Yu et al. [9] демонстрират проинфламаторните ефекти на пирина върху IL-1β. По този начин пиринът може да играе роля при формирането на инфламазомен комплекс, който води до активиране на каспаза-1. Въпреки това все още не е известно как мутациите допринасят за проинфламаторния фенотип при FMF [3]. 2. Pyrin infl ammasome hypothesis: Yu et al. [9] demonstrates the proinfl ammatory effects of pyrin on IL-1β. Thereby, pyrin may play a role in the formation of an infl ammasome complex that leads to activation of caspase-1. However, it is still unknown how the mutations lead to a proinfl ammatory phenotype in FMF [3]. Фиг. 2. Патогенеза на FMF / Fig. 2. Pathogenesis of FMF Заболяването се унаследява автозомно-рецесивно, което означава, че лицето трябва да има мутация в двете копия на отговорния ген във всяка клетка. Родителите на засегнатото лице са носители и обикновено притежават едно мутирало копие на гена. Те обикновено не показват признаци или симптоми на заболяването. Един от всеки пет души от еврейското, арменското, арабското и турското население е носител на гена за FMF [10]. В редки случаи FMF може да се унаследи автозомно-доминантно установява се мутация само в едно копие на отговорния ген във всяка клетка [11]. В някои случаи засегнатото лице унаследява мутацията от засегнат родител, при други може да е резултат de novo мутации в гена. Лице с автозомно-доминантно унаследена FMF има 50% шанс да предаде мутиралия ген на всяко дете. The disease is inherited in an autosomal recеssive pattern, which means that the person must have a mutation in the two copies of the responsible gene in each cell. Parents of the affected person are carriers and usually have one mutated copy of the gene. They usually do not show signs or symptoms of the disease. One out of every fi ve people in the Jewish, Armenian, Arabian and Turkish populations is a carrier of the FMF gene [10]. In rare cases, FMF can be inherited in an autosomal-dominant manner mutation is detected in only one copy of the responsible gene in each cell [11]. In some cases, the affected person inherits the mutation from an affected parent, while others may result in de novo mutations in the gene. A person with an autosomal dominant inheritance of FMF has a 50% chance of transmitting the mutated gene to each child.