ВЪЗМОЖНИ ДИАГНОСТИЧНИ ГРЕШКИ ПРИ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА 68 GA-PSMA ПЕТ/КТ POSSIBLE DIAGNOSTIC PITFALLS IN 68 GA-PSMA PET/CT INTERPRETATION

Варненски медицински форум, 2021, прил. 1 МУ-Варна ВЪЗМОЖНИ ДИАГНОСТИЧНИ ГРЕШКИ ПРИ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ НА 68 GA-PSMA ПЕТ/КТ МаринаДянкова Клиника по нуклеарна медицина и метаболитна терапия, УМБАЛ Св. Марина - Варна, Катедра Образна диагностика, интервенционална рентгенология и лъчелечение, МУ-Варна Проф. д-р Параскев Стоянов POSSIBLE DIAGNOSTIC PITFALLS IN 68 GA-PSMA PET/CT INTERPRETATION Мarina Dyankova Clinic of Nuclear Medicine and Metabolic Therapy, St. Marina University Hosptal, Varna Department of Diagnostic Imaging, Interventional Radiology and Radiation Therapy, Medical Univeristy of Varna РЕЗЮМЕ Увод/цел: 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ все по-често се прилага за оценка на простатния карцином (ПК), особено за откриване и локализиране на рецидивиращо заболяване. Основната цел на настоящото проучване е да представят физиологичните вариации на разпределението на PSMA активността и фиксацията на РФ при различни доброкачествени и неопластични процеси, както и фалшиво-негативни находки, които могат да бъдат погрешно интерпретирани. Материал и методи: PSMA представлява идеален биологичен таргет за висококачествено ПET сканиране при ПК. Натрупването на PSMA обаче не е специфично за простатата и PSMA се експресира и при други патологични състояния. Описани са причините за фалшиво-позитивни и фалшиво-негативни 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ находки. Важно е разчитащите лекари да разпознават тези находки. Резултати и обсъждане: PSMA се експресира при различни бенигнени и патологични процеси. Съобщава се за широк спектър от злокачествени заболявания, различни от ПК, експресиращи PSMA като част от туморната неоваскулация. Заключение: Неспецифичността на PSMA експресията може да положи ново начало за потенциалното приложение на метода при други неопластични процеси освен ПК, основано на принципите на тераностиката. ABSTRACT Introduction/Aim: 68 Ga-PSMA PET/CT is increasingly used in the evaluation of prostate cancer (PC), particularly in the detection and localization of disease recurrence. The main aim of the current study is to present physiological variation in distribution of PSMA activity and avidity in various benign and neoplastic conditions, as well as false-negative findings that may be misinterpreted. Materials and Methods: PSMA represents an excellent biological target for high quality PET imaging of PC. However, PSMA uptake is not prostate-specific and is also expressed in other pathologic conditions. The causes of false-positive and false-negative 68 Ga-PS- MA PET/CT findings are described. It is important for reporting physicians to recognize these findings. Results and discussion: PSMA is expressed in various benign and pathologic conditions. A wide range of malignancies other than PC have been reported to express PSMA as part of tumor neovasculature. Conclusion: The nonexclusivity of PSMA avidity can potentially pave the way to expand the PSMA theranostic concept outside of PC. Keywords: 68 Ga-PSMA PET/CT, PSMA, pitfalls, prostate cancer Ключови думи: 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ, PSMA, грешки, простатен карцином 42

M. Дянкова УВОД 68 Ga-PSMA-позитронно-емисионна томография/компютърна томография (ПЕТ/КТ) е бързо развиващ се и многообещаващ хибриден образен метод за диагностика и проследяване на пациенти с простатен карцином (ПК), 68 Ga-простат-специфичен мембранен антигенен-11 (PSMA- 11) е най-широко използваният PSMA лиганд в клиничната практика (2,7,32,42,45). 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ е метод на избор за откриване на рецидиви, дори при ниски стойности на PSA (20,39). Високата чувствителност и специфичност, както и високата разделителна способност на метода позволяват локализиране на ранните рецидиви от ПК (31). Притежавайки предиктивна стойност, методът надеждно се прилага и за определяне на стадия при пациенти с високорисков ПК, особено за визуализация на радиологично окултни метастатични лимфни възли (ЛВ) и кости метастази (23,30). PSMA-ПET има висок потенциал при детекция на ранен олигоместатичен ПК (10,33). Методът има съществено клинично значение и повлиява терапевтичния подход на пациентите с ПК (21,43). Планиране и проследяване на ефекта от проведена системна терапия на ПК е друго успешно приложение на 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ, основано на принципите на тераностиката за планиране и оценка на ефекта от таргетна радионуклидна терапия, но е необходимо да се има предвид, че около 5% от пациентите могат да презентират фалшиво-негативен резултат, предвид липсата на PSMA експресия (24). МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Простат-специфичен мембранен антигенен (PSMA) PSMA антагонистите за ПET са синтезирани в Европа, сред тях е и маркираният с 68 Ga- PSMA лиганд Glu-urea-Lys (Ahx)-HBED-CC (PSMA-11) - извънклетъчен ензимен PSMA инхибитор, който се свързва с PSMA (2,12,23,30). PSMA-11 маркиран с 68 Ga е генераторен продукт, позитронен емитер (2). Клиничният пробив на ПET с PSMA лиганди е постигнат с 68 Ga-PSMA-11, предвид силния афинитет на свързване с PSMA и високоефективната интернализация в ПК клетки (4,25), освен това 68 Ga се синтезира от 68 Ge / 68 Ga генератор, което го прави търсен радионуклид, особено от ПET центрове без циклотрон (40). PSMA, известен също като фолатна хидролаза 1 или глутамат карбоксипептидаза II (GCPII), е трансмембранен гликопротеин от тип II, състоящ от 750 аминокиселини (100-120 kda), с 19 аминокиселинен вътреклетъчен компонент, 24 аминокиселинен вътрешно мембранен сегмент и голям 707 аминокиселинен извънклетъчен компонент (11,35,41). PSMA е свръх експресиран в повечето ПК клетки (10), има външна и вътрешна част: външната част съдържа фолатна хидролаза и N-ацетил-L-аспартил-L-глутамат пептидазни ензими, функцията на вътрешната част все още не е изяснена (42). Познанията на различните вариации на физиологичната PSMA активност са от съществено значение за оптимизиране на интерпретацията на ПЕТ/КТ резултатите. PSMA не е специфичен за тъканта на простатата, сред физиологичнo PSMA експресиращи тъкани и органи са: проксималните тубули на бъбреците, проксималните тънки черва, дуоденум, всички големи слюнчени жлези: паротидни, субмандибуларни и слъзни жлези; черен дроб и слезка, освен това значителна е активността в уретерите и пикочния мехур, предвид бъбречната екскреция (3-5,11,17,33,35,38,40,41). PSMA също може да се експресира в невралната тъкан: ганглии, глия на нервната система (астроцити и Шванови клетки); също и в невроендокринната тъкан, включително и в невроендокринните клетки на криптите на дебелото черво (5,38,40). Нивата на експресията, пряко свързани с агресивността на ПК, определена от Gleason score (GS) (13,35) са положително свързани с туморния грейд и стадий (покачването им води до повишена експресия на PSMA на клетъчната мембрана на карциномните клетки), както и с хормоналната рефрактерност (19,38,45). Клетъчната експресия на PSMA се регулира от андрогенния рецептор, който често е таргет при лечението на ПК. За разлика от простатно-специфичния антиген (PSA) стойностите, експресията на PSMA на клетъчната повърхност се увеличава с инхибирането на андрогенния рецептор (22). Връзката между андроген-потискащата терапия (AПT) и експресията на PSMA е изследвана в няколко проучвания, според които дори краткосрочното инхибиране на андрогенния рецептор може да увеличи експресията на PSMA в метастазите от ПК, както и Hope et al. (2017г.) отчетоха при пациент с хормонално чувствителен ПК 7-кратно увеличаване на фиксацията на РФ в известните лезии, с визуализация на допълнителни лезии при 68 Ga- PSMA ПET/КT сканиране 4 седмици след започване на АПТ (22). Проучването на Evans et al. (2011г.) показа, че експресията на PSMA се увеличава както с орхиектомия, така и с Ензалутамид, което впоследствие бе доказано и възпро- 43

Възможни диагностични грешки при интерпретация на 68Ga-PSMA ПЕТ/КТ изведено в множество клетъчни линии на ПК и циркулиращи туморни клетки в последващите проучвания (15). Експресията на PSMA е свързана и корелира с по-високите серумни нива на PSA и по-високата оценка по Gleason, следователно средната стойност на максималната стандартизирана стойност на натрупване (SUVmax) на 68 Ga-PSMA в нормалната простата е обикновено 4 пъти по-ниска от тази в ПК (41). Въпреки че клетъчната PSMA експресия нараства с увеличаване на агресивността на ПК, при по-високия GS се очаква потискане на PSMA експресията, предвид клетъчната дедиференциация (8,19). При авансирали невроендокринни тумори експресията на PSMA също може да бъде намалена (29). Загубата на PSMA експресия в метастазите може да показва дедиференциация и увеличаване на туморната хетерогенност, водеща до по-агресивни фенотипове и липса на отговор на PSMA таргетна терапия (13). Липсата на PSMA експресия в първичния тумор установена с ПET, предполага липсваща PSMA експресия и в метастатичните лезии (13). Mannweiler et al. (2009г.) откриха ~5% PSMA отрицателни първични тумори и 15% PSMA негативни метастази, предимно костни (27). РЕЗУЛТАТИ И ОБСЪЖДАНЕ Източници на възможни диагностични грешки Доброто познаване на възможните диагностични грешки е от съществено значение за клиничната практика. Въпреки многобройните предимства на нововъведения хибриден образен метод, известни са немалко причини, затрудняващи интерпретацията на 68 Ga- PSMA ПЕТ/КТ резултатите или водещи до фалшиво-негативни или фалшиво-позитивни PSMA-ПЕТ резултати. Сред възможните причини за фалшиво-негативни PSMA-ПЕТ резултати са: индивидуалната хетерогенност на тумора, дедиференциация на ПК, водеща до несъответствие на туморната маса и нивото на PSA, отсъствие или много слаба PSMA експресия на някои тумори (дуктален тип и ПК с невроендокринна диференциация (НЕПК)), малък размер на тумора под пространствената разделителна способност на ПET скенера, както и уринарната екскреция, затрудняваща оценката на тумори в съседство с пикочния мехур (4,5,28,34,36). Приблизително 5%-10% от всички първични ПК, както и техните метастази, не показват значителна PSMA експресия, което подчертава значението на професионалния опит при интерпретация на ПЕТ/КТ изследванията (18). НЕПК, включително и различните подтипове на НЕПК, както и редкият вариант - дребноклетъчен ПК, все по-често се съобщават като често срещана причина за фалшиво-негативни PSMA-ПET резултати (30,34,35). Предвид хетерогенността на PSMA експресията, понякога при PSMA положителен първичен тумор метастазите могат да бъдат PSMA негативни (36). Висцералните метастатични лезии в черния дроб могат да бъдат представени с ниско или липсващо натрупване на РФ, което невинаги може да бъде разграничено от фоновата активност (18). В сравнение с хистологията, чувствителността на PSMA-ПET на вокселна основа варира от 67% до 79% (16, 44), посочвайки, че по-голямата част от клетките експресират поне откриваемо ниво на PSMA, но не всички части на тумора имат PSMA експресия, което впоследствие повлиява насоките за локални/фокусни терапии, предвид тенденцията на PSMA-ПET да подценява туморния обем. Въпреки по-добрата чувствителност на 68 Ga- PSMA ПЕТ/КТ спрямо другите образни методи, откриването на много ниска туморна тежест на ПК и с PSMA-ПЕТ остава предизвикателство, особено при малки по размер лезии <4 mm (7). Оценката на локалния тумор може да бъде затруднена, предвид честите малки по размер рецидиви в близост до основата на пикочния мехур, което води до екраниране от екскреторната уринарна активност; освен това фоновото натрупване на РФ в нормална простата, особено при доброкачествена простатна хиперплазия, както и след локална лъчетерапия, намалява контраста (18). Значението на негативните PSMA-ПЕТ резултати бе изтъкнато от Emmett et al. (2017г.), които показаха висок процент на PSA отговор - 85% след проведена спасителна лъчетерапия при пациенти с негативни PSMA-ПЕТ резултати, предполагайки наличие на ограничен в таза ПК при по-голямата част от пациентите с негативни PSMA-ПЕТ резултати, особено в ложето на проведена простатектомия, където може да бъде екраниран от високата екскреторна активност на РФ (14). PSMA експресиращи неопластични процеси, различни от ПК При интерпретация на 68 Ga-PSMA ПЕТ/КТ резултатите възможно е допускане на грешки, предвид налична експресия на PSMA в тъкани освен ПК както с малигнена, така и бенигнена генеза, което потвърждава, че PSMA експресията не е напълно специфична за ПК (18,26,30,34). Въпреки подобрената диагностична стойност на 44

M. Дянкова PSMA-ПЕТ спрямо другите методи за оценка на ПК, все повече се увеличава броят на проучванията, описващи различни доброкачествени и малигнени причини за повишена PSMA експресия, като с увеличената честота на клиничното приложение на PSMA-ПЕТ при оценка на ПК се увеличава и броят на случаите с инцидентно откриване на синхронни/метахронни тумори с висока фиксация на РФ (35). Експресията на PSMA в туморна неоваскулация при широк спектър от злокачествени заболявания освен ПК е потвърдена в многобройни имунохистохимични и клинични проучвания (1,9,34-36). От края на 90-те години е известно, че неоваскулацията на много солидни тумори също експресира PSMA (5). Повишена PSMA експресия е регистрирана при хематологични малигнени заболявания: фоликуларен лимфом, множествен миелом; карциноми на щитовидна жлеза: метастатичен диференциран тиреоиден карцином, фоликуларен, папиларен и медуларен хистологични варианти; първичен белодробен карцином: метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином; малигнен плеврален мезотелиом; гастроинтестинални карциноми: гастроинтестинални стромални тумори на стомаха, стомашен аденокарцином, колоректален аденокарцином, метастатичен карциноид на тънките черва, хепатоцелуларен карцином, комбиниран хепатоцелуларен холангиокарцином, невроендокринни тумори, вкл. невроендокринен тумор на панкреаса, карцином на панкреаса; карциноми на главата и шията: орофарингеален плоскоклетъчен карцином, аденоиден кистозен карцином, кистаденокарцином на максиларен синус; карцином на млечната жлеза: дуктален и лобуларен хистологични варианти, тройно негативен двустранен мамарен карцином; мозъчни малигнени тумори: метастатичен интракраниален хемангиоперицитом, мултиформна глиобластома, анапластичен астроцитом, рецидивиращи глиоми; генито-уринарни карциноми: метастатичен бъбречно клетъчен карцином, метастатичен уротелен карцином на уретера; преходно клетъчен, аденокарцином на пикочния мехур, параганглиом на пикочния мехур; метастатичен плоскоклетъчен карцином на пениса; карцином на шийката на матката, овариален карцином, ендометриален и карцином на вулвата; както и при други неопластични процеси: остеосарком, малигнен меланом, тимом, злокачествени тумори на обвивките на периферните нерви, липосарком, сарком на Юинг и др. мекотъканни саркоми, метастатичен адренокортикален карцином (9,26,34-38,40). Бенигнени причини за повишена PSMA активност PSMA селективно се експресира и в ендотела на някои доброкачествени пролиферативни тъкани като келоиди, гранулационна тъкан на сърдечните клапи, плевра и ендометриум (34). В систематичния литературен преглед на Sheikhbahaei et al. (2019) са оценени важни причини за възможни грешки при интерпретация на 68 Ga- PSMA ПЕТ/КТ резултатите, сред които повишено натрупване на PSMA - РФ бе отчетено при редица доброкачествени костни патологии, предвид повишена васкуларност, ремоделиране на костните структури и репаративни процеси, което може да доведе до погрешно интерпретиране на метастатична костна болест (cm1b) (35). Често срещани причини, за което са репаративни промени в костните фрактури с фокално леко повишена активност и дегенеративни промени: дегенеративен артрит на гръбначния стълб и периферните стави (с леко до умерено повишена активност на РФ), както и в остеофити и Шморлови телца; други възможни причини са: постлъчетерапевтични промени (в областта на сакрума), костни хемангиоми, болест на Пейджет (с умерена до интензивна дифузна фиксация на РФ, понякога с хетерогенен модел); фиброзна дисплазия (с леко фокално натрупване на PSMA), като се предполага, че изследването има потенциал да отдиференцира зоните на туморна неоангиогенеза - малигнена трансформация на доброкачествена фиброзна дисплазия; при пациенти с анемия (с дифузно повишена активност на РФ) (9,18,34-36). Белодробни бенигнени причини за повишена фиксация на РФ 68 Ga-PSMA-11: бронхиектазии, необструктивен синдром на средния лоб (колапс), ателектаза, грануломатозни заболявания, саркоидоза (медиастинална, белодробна и абдоминална), грануломатоза на Вегенер, пневмокониоза, антракоза, антракосиликоза, хронична берилиоза, туберкулоза (9,34,36). Натрупването на PSMA при грануломатозните заболявания може отчасти да се обясни с PSMA експресията в неоваскулацията, свързана с тъканната регенерация и възстановяване (34,35). Повишената пропускливост на капилярите, причинена от възпаление, може да доведе до по-висока активност на РФ в интерстициалното пространство (35). Бенигнени мекотъканни тумори, лезии с възможна повишена активност на РФ: хемангиом ( вертебрален хемангиом с налично или без екстраосално разположение, подкожен лобуларен капилярен хемангиом); интрамускулна миксома, дезмоиден тумор, нодуларен фасци- 45

Възможни диагностични грешки при интерпретация на 68Ga-PSMA ПЕТ/КТ ит, дерматофибром, еластофибром, фиброматоза, акрохордон, назофарингеален ангиофибром, ангиолипом, гинекомастия, псевдоангиоматозна стромална хиперплазия на млечни жлези, тимома (9,34-36). Леко повишена мускулна активност е възможна при физическа активност или травма (36). Доброкачествени неврогенни тумори/патологии с възможна повишена активност на РФ: доброкачествени тумори на периферната нервна обвивка (PNST), паравертебрален шваном, шваном представен като тазов тумор, параезофагеален шваном, неврофиброматоза тип 1, менингиом, параганглиом на пикочния мехур, мозъчен инсулт, мозъчна радионекроза (9,34-36). Гастроинтестинални бенигнени причини за повишена фиксация на РФ: серозен цистаденом на панкреаса, интрапанкреатична аксесорна слезка, саркоидоза на черния дроб и слезката, хемангиоми на черен дроб и слезка, дивертикулоза, дивертикул на сигмоидното черво, възпалителни промени в дисталната част на хранопровода, бенигнен хиперпластичен полип на хранопровода, анална фистула (9,34,35). Доброкачествени причини за възможна повишена активност на РФ в надбъбречни жлези: надбъбречен аденом, феохромоцитом, увеличена надбъбречна жлеза без нодуларна хиперплазия (9,34,35). Сред други бенигнени причини за повишена активност на PSMA са фоликуларни аденоми на щитовидната жлеза и аденоми на паращитовидна жлеза (9,34-36). Друга възможна причина за повишена активност на PSMA е амилоидоза на сенилни семенни мехурчета (9,34,35). Повишена фиксация на РФ може да се наблюдава в медиастинални и парааортални торакални ЛВ, както и в ЛВ с фоликуларна хиперплазия, които често са изолирани и с леко повишена активност (6). В проучването на Afshar-Oromieh et al. (2018г.) приблизително 18.4% и 7.9% от пациентите без метастатични ЛВ са представили поне един PSMA позитивен медиастинален ЛВ съответно на 1-ви и на 3-ти час след интравенозно приложение на РФ (6). Авторите препоръчват провеждането на допълнителни късни сканирания (на 3 час след инжекцията на РФ) в случаи на съмнителни за метастатични PSMA позитивни ЛВ, тъй като по-голямата част от метастатичните ЛВ увеличават фиксацията на РФ с течение на времето (6). Леко неспецифично поглъщане на PSMA не рядко може да се наблюдава в отдалечени ЛВ: аксиларни, хилусни, ингвинални с необичаен модел за метастатично разпределение, предполагащ реактивна генеза, но е трудно категорично да се изключи лимфом или грануломатозен процес, които трябва да се имат предвид при ангажиране на няколко съседни лимфни региона (36). Дифузно леко повишена активност на PSMA в костния мозък на аксиалния и апендикуларния скелет бе отчетена от Shetty et al. (2018г.) при пациент с известна полицитемия вера (36). Миелодиспластичен синдром също може да бъде представен с повишена PSMA активност; повишена активност на РФ се наблюдава и при невроцистицеркоза, при белодробна хистоплазмоза (9). Повишена фиксация на PSMA също може да бъде открита при възпалителни и инфекциозни процеси, имитиращи злокачествено заболяване: остеомиелит, нодуларен фасциит, пневмония, ателектаза и възпаление, абсцеси, свързано с плеврални плаки (азбест); както и при атеросклероза с леко дифузно и линейно натрупване на PSMA по стените на артериите (9,26,36). Повишената експресия на PSMA в рамките на възпалителните лезии се счита за рядко срещана находка (4). Доброкачествено патологична фиксация (със слаба степен на експресия на PSMA) може да бъде свързана с фокален простатит, доброкачествена простатна хиперплазия, затрудняваща оценката на първичния тумор (36). Ограничени са данните за механизма на PSMA експресията от имунните клетки при възпалителни и инфекциозни процеси, като сред възможните причини са неоваскулацията и увеличаване на регионалния кръвоток/съдова пропускливост, както и при постоперативно възпаление (9, 36). Понякога се наблюдава променлива степен на дифузна активност в жлъчния мехур, досега с неустановена причина (36). При PSMA-ПET изобразяване приблизително 97%-98.5% от пациентите имат поне един визуално отличим симпатичен ганглион с надфонова фиксация на PSMA, като по-често се среща в шийни ганглии, последвано от целиачни, стелатни и сакрални ганглии (35). Няколко проучвания показват повишено натрупване на 68 Ga-PSMA-11 в ганглиите на симпатичния ствол, което представлява потенциална грешка при интерпретация на резултатите (могат да бъдат грешно интерпретирани като метастатични нерегионални ЛВ или костни метастатични лезии при разминаване/miss fusion между образите на ПET и КT) (9,18,34-36). Това може да доведе до неправилна диагноза за метастатично заболяване при пациенти с локализиран първичен ПК и съответно да промени терапевтичния подход от радикално хирургично лечение до системна АПТ и/или химиотерапия. Физиологично леко повишена активност на РФ във Валдаеров пръстен, ямка на Розенмюлер и в гласните струни; вариабилна физиологична активност 46

M. Дянкова в акцесорна паротидна жлеза, асиметрична субмандибуларна жлеза могат да бъдат погрешно интерпретирани, като малигнена лимфаденопатия; освен това особено внимание следва да се обърне на зоните съседни на високата PSMA физиологична активност, които могат лесно да бъдат пренебрегнати (особено около пикочния мехур) (36). При оценка на PSMA резултатите на пациенти с ПК следва да се имат предвид анамнестичните данни на пациента, броят и моделът на разпространението на лезиите, нивата на PSA и корелация с други образни изследвания (МРТ). Освен това следва да се има предвид възможна регистрация на допълнителни PSMA активни лезии при пациенти с хормоночувствителен ПК скоро след започване на АПТ (4 седмици) (22,34). ИЗВОДИ Доброто познаване на различните вариации на физиологичната PSMA активност и възможните причини за диагностични грешки е от съществено значение за оптимизиране на интерпретацията на PSMA-ПЕТ резултатите, както и за клиничната практика. Необходими са по-нататъшни проучвания, разкриващи механизъма на PSMA фиксацията при малигнени (различни от ПК) и бенигнени причини, както и потенциалната роля на PSMA-ПЕТ при оценка на други злокачествени заболявания, като например FDG-негативен бъбречно клетъчен карцином. Неспецифичността на PSMA експресията може да положи ново начало за потенциалното приложение на метода, основано на принципите на тераностиката при други неопластични процеси освен ПК. 68 Ga-PSMA може да се превърне в най-обещаващ таргетен антиген за радиолигандна терапия и при други злокачествени заболявания. ЛИТЕРАТУРА 1. Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Eder M., Eisenhut M., Zechman C.M. [68Ga]Galliumlabelled PSMA ligand as superior PET tracer for the diagnosis of prostate cancer: comparison with 18F-FECH. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39 (6): 1085 1086. https://doi.org/10.1007/ s00259-012-2069-0 2. Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H.G., Hadaschik B.A. et al. PET imaging with a [Ga-68]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40: 486-495. https://doi.org/10.1007/ s00259-012-2298-2 3. Afshar-Oromieh A., Zechmann C.M., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Heinz G. et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41:11 20. https://doi. org/10.1007/s00259-013-2525-5 4. Afshar-Oromieh A., Avtzi E., Giesel FL., Holland-Letz T., Linhart HG., Eder M. et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42: 197 209. https://doi. org/10.1007/s00259-014-2949-6 5. Afshar-Oromieh A., Holland-Letz T., Giesel F.L., Kratochwil C., Mier W., Haufe S. et al. Diagnostic performance of (68)Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET/CT in patients with recurrent prostate cancer: evaluation in 1007 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 44:1258-1268. https://doi. org/10.1007/s00259-017-3711-7 6. Afshar-Oromieh A., Sattler L.P., Steiger K., Holland-Letz T., da Cunha ML., Mier W. et al. Tracer uptake in mediastinal and paraaortal thoracic lymph nodes as a potential pitfall in image Update on pitfalls in PSMA-targeted PET interpretation of PSMA ligand PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018, 45:1179-1187. https://doi.org/10.1007/s00259-018-3965-8 7. Bashir U., Tree A., Mayer E., Levine D., Parker C., Dearnaley D. et al. Impact of Ga-68-PSMA PET/CT on management in prostate cancer patients with very early biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46, 901 907. https://doi. org/10.1007/s00259-018-4249-z 8. Chakraborty P.S., Tripathi M., Agarwal K.K., Kumar R., Vijay M.K., Bal C. Metastatic poorly differentiated prostatic carcinoma with neuroendocrine differentiation: negative on 68Ga- PSMA PET/CT. Clin Nucl Med. 2015; 40:163-166. https://doi.org/10.1097/rlu.0000000000000594 9. De Galiza Barbosa F., Queiroz M.A., Nunes R.F., Costa LB., Zaniboni EC., Marin JFG. et al. Nonprostatic diseases on PSMA PET imaging: a spectrum of benign and malignant findings. Cancer Imaging. 2020; 20: 23. https://dx.doi.org/1 0.1186%2Fs40644-020-00300-7 10. De Visschere P.J.L., Standaert C., Fu tterer J., Villeirs GM., Panebianco V., Walz J. et al. A Systematic Review on the Role of Imaging in Early Recurrent Prostate Cancer. European Association of Urology. 2019; 2: 47-76. https://doi.org/10.1016/j. euo.2018.09.010 11. Eder M., Neels O., Muller M., Bauder-Wüst U., Remde Y., Schäfer M. et al. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects of [68 Ga]Ga- PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of prostate cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2014; 7(7): 779 796. https://doi.org/10.3390/ph7070779 47

Възможни диагностични грешки при интерпретация на 68Ga-PSMA ПЕТ/КТ 12. Eiber M., Maurer T., Souvatzoglou M., Beer AJ., Ruffani A., Haller B. et al. Evaluation of hybrid 68Ga-PSMA ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2015; 56 (5): 668 674. https://doi.org/10.2967/jnumed.115.154153 13. Eiber М., Herrmann K., Calais J., Hadaschik B., Giesel FL, Hartenbach M. et al. Prostate Cancer Molecular Imaging Standardized Evaluation (PROMISE): Proposed mitnm Classification for the Interpretation of PSMA-Ligand PET/ CT. J Nucl Med. 2018; 59: 469 478. https://doi. org/10.2967/jnumed.117.198119 14. Emmett L., van Leeuwen P.J., Nandurkar R, Scheltema M.J., Cusick T., Hruby G.. et al. Treatment outcomes from (68)Ga-PSMA PET/ CT-informed salvage radiation treatment in men with rising PSA after radical prostatectomy: prognostic value of a negative PSMA PET. J Nucl Med. 2017.58: 1972-1976. https://doi.org/10.2967/ jnumed.117.196683 15. Evans M.J., Smith-Jones P.M., Wongvipat J., Navarro V., Kim S., Bander N.H. et al. Noninvasive measurement of androgen receptor signaling with a positronemitting radiopharmaceutical that targets prostate-specific membrane antigen. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 9578-9582. https://doi.org/10.1073/ pnas.1106383108 16. Fendler W.P., Schmidt D.F., Wenter V., Thierfelder K.M., Zach C., Stief C. et al. 68 Ga- PSMA-HBED-CC PET/CT detects location and extent of primary prostate cancer. J Nucl Med. 2016, 57(11):1720-1725. https://doi.org/10.2967/ jnumed.116.172627 17. Fendler W.P., Eiber M., Beheshti M., Bomanji J., Ceci F., Cho S.et al. (68)Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for prostate cancer imaging: Version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017, 44(6): 1014-1024. https:// doi.org/10.1007/s00259-017-3670-z 18. Fendler W.P., Calais J., Allen-Auerbach M., Bluemel C., Eberhardt N., Emmett L. et al. 68Ga- PSMA-11 PET/CT Interobserver Agreement for Prostate Cancer Assessments: An International Multicenter Prospective Study. J Nucl Med. 2017; 58: 1617 1623. https://doi.org/10.2967/ jnumed.117.190827 19. Ghosh A., Heston W.D.W. Tumor target prostate specific membrane antigen (PSMA) and its regulation in prostate cancer. J Cell Biochem 2004; 91: 528-539. https://doi.org/10.1002/ jcb.10661 20. Grubmuller B., Baltzer P., D Andrea D., Korn S., Haug A. R., Hacker M. et al. (68)Ga-PSMA 11 ligand PET imaging in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy diagnostic performance and impact on therapeutic decision-making. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45:235 242. https://doi. org/10.1007/s00259-017-3858-2 21. Hope T.A., Aggarwal R., Chee B., Tao D., Greene K.L., Cooperberg M.R. et al. Impact of (68)Ga- PSMA-11 PET on management in patients with biochemically recurrent prostate cancer. J Nucl Med. 2017; 58:1956 1961. https://doi.org/10.2967/ jnumed.117.192476 22. Hope T.A., Truillet C., Ehman E.C., Afshar- Oromieh A., Aggarwal R., Ryan C.J. et al. 68Ga- PSMA-11 PET imaging of response to androgen receptor inhibition: first human experience. J Nucl Med. 2017; 58(1): 81 84. https://doi. org/10.2967/jnumed.116.181800 23. Kabasakal L., Demirci E., Ocak M., Akyel R., Nematyazar J., Aygun A. et al. Evaluation of PSMA PET/CT imaging using a 68Ga-HBED- CC ligand in patients with prostate cancer and the value of early pelvic imaging. Nucl Med Commun. 2015; 36: 582 587. https://doi. org/10.1097/mnm.0000000000000290 24. Kratochwil C., Bruchertseifer F., Giesel F., Weis M., Verburg F.A., Mottaghy F. et al. 225AcPSMA-617 for PSMA-targeted α-radiation therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 1941-1944. https:// doi.org/10.2967/jnumed.116.178673 25. Kulkarni M., Hughes S., Mallia A., Gibson V., Young J., Aggarwal A.et al. The management impact of 68gallium-tris(hydroxypyridinone) prostate-specific membrane antigen (68Ga- THP-PSMA) PET-CT imaging for high-risk and biochemically recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020; 47, 674 686. https://doi.org/10.1007/s00259-019-04643-7 26. Malik D., Kumar R., Mittal B.R., Singh H., Bhattacharya A., Singh S.K. 68Ga-labeled PSMA uptake in nonprostatic malignancies: Has the time come to remove PS from PSMA? Clin Nucl Med. 2018. 43: 529-532. https://doi.org/10.1097/ rlu.0000000000002103 27. Mannweiler S., Amersdorfer P., Trajanoski S.,Terrett J.A., King D., Mehes G. Heterogeneity of prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in prostate carcinoma with distant metastasis. Pathol Oncol Res. 2009; 15: 167-172. https://doi.org/10.1007/s12253-008-9104-2 28. Maurer T., Gschwend J.E, Rauscher I., Souvatzoglou M., Haller B., Weirich G. et al. Diagnostic efficacy of gallium-psma positron emission tomography compared to conventional imaging in lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high risk prostate cancer. J Urol. 2016, 195: 1436-1443. https://doi. org/10.1016/j.juro.2015.12.025 29. Mena Е., Lindenberg L.M., Choyke P.L. New Targets for PET Molecular Imaging of Prostate Cancer. Semin Nucl Med. 2019, 49: 326-336. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2019.02.001 30. Michaud L., Touijer K. Molecular imaging for prostate cancer: Performance analysis of 68Ga-PSMA PET/CT versus choline PET/CT. 48

M. Дянкова Actas Urol Esp. 2017; 41: 292-299. https://doi. org/10.1016/j.acuro.2016.09.015 31. Perera M., Papa N., Roberts M., Williams M., Udovicich C., Vela I. et al. Gallium-68 prostatespecific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancerupdated diagnostic utility, sensitivity, specificity, and distribution of prostate-specific membrane antigen-avid lesions: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2019; 77(4): 403-417. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.01.049 32. Prasad V., Steffen I.G., Diederichs G., Makowski M.R., Wust P., Brenner W. Biodistribution of [(68)Ga]PSMA-HBED-CC in patients with prostate cancer: characterization of uptake in normal organs and tumour lesions. Mol Imaging Biol. 2016, 18: 428-436. https://doi.org/10.1007/ s11307-016-0945-x 33. Shakespeare T.P. Effect of prostate-specific membrane antigen positron emission tomography on the decision-making of radiation oncologists. Radiat Oncol. 2015; 10, 233. https://doi. org/10.1186/s13014-015-0548-8 34. Sheikhbahaei S., Afshar-Oromieh A., Eiber M., Solnes L.B., Javadi M.S., Ross A.E. et al. Pearls and pitfalls in clinical interpretation of prostatespecific membrane antigen (PSMA)- targeted PET imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 44: 2117-2136. https://doi.org/10.1007/ s00259-017-3780-7 35. Sheikhbahaei S., Werner R.A., Solnes L.B., Pienta K.J., Pomper M.G., Gorin M.A. et al. Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)- Targeted PET Imaging of Prostate Cancer: An Update on Important Pitfalls. Semin Nucl Med. 2019, 49: 255-270. https://doi.org/10.1053/j. semnuclmed.2019.02.006 36. Shetty D., Patel D., Le K., Bui C., Mansberg R. Pitfalls in Gallium-68 PSMA PET/CT Interpretation A Pictorial Review. Tomography. 2018; 4(4): 182-193. https://doi.org/10.18383/j. tom.2018.00021 37. Siva S., Callahan J., Pryor D., Martin J., Lawrentschuk N., Hofman M.S. Utility of (68) Ga prostate specific membrane antigen e positron emission tomography in diagnosis and response assessment of recurrent renal cell carcinoma. J Med Imaging Radiat Oncol. 2017; 61 (3): 372-378. https://doi.org/10.1111/1754-9485.12590 38. Udovicich C., Pererad M., Hofman M., Siva S., Del Rio A., Murphy D.G. et al. 68Ga-prostatespecific membrane antigen-positron emission tomography/computed tomography in advanced prostate cancer: Current state and future trends. J Prostate Int 5. 2017; 125-129. https://dx.doi. org/10.1016%2fj.prnil.2017.02.003 39. Van Leeuwen P.J., Stricker P., Hruby G., Kneebone A., Ting F., Thompson B. et al. 68 Ga-PSMA has a high detection rate of prostate cancer recurrence outside the prostatic fossa in patients being considered for salvage radiation treatment. BJU Int. 2016, 117: 732-739. https://doi.org/10.1111/ bju.13397 40. Witkowska-Patena E., Mazurek A., Dziuk M. 68Ga-PSMA PET/CT imaging in recurrent prostate cancer: Where are we now? Cent European J Urol. 2017; 70(1): 37-43. https://doi. org/10.5173/ceju.2017.947 41. Woythal N., Arsenic R., Kempkensteffen C., Miller K., Janssen JK., Huang K. et al. Immunohistochemical Validation of PSMA Expression Measured by 68Ga-PSMA PET/ CT in Primary Prostate Cancer. J Nucl Med. 2018; 59:238 243. https://doi.org/10.2967/ jnumed.117.195172 42. Xu K.M., Chen R.C, Schuster D.M, Jani A.B et al. Role of novel imaging in the management of prostate cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2019, 37: 611 618. https:// doi.org/10.1016/j.urolonc.2019.04.008 43. Zacho H.D, Nielsen J.B., Dettmann K., Haberkorn U., Langkilde N.C., Jensen J.B.et al. 68Ga-PSMA PET/CT in Patients With Biochemical Recurrence of Prostate Cancer A Prospective, 2-Center Study. Clin Nucl Med. 2018; 43: 579-585. https://doi. org/10.1097/rlu.0000000000002169 44. Zamboglou C., Schiller F., Fechter T., Wieser G., Jilg C.A., Chirindel A. et al. Ga-68 HBED- CC-PSMA PET/CT versus histopathology in primary localized prostate cancer: a voxel-wise comparison. Theranostics. 2016; 6: 1619-1628. https://doi.org/10.7150/thno.15344 45. Özülker F. Efficacy of early imaging with 68Ga- PSMA I&T in the discrimination of pelvic lesions in prostate cancer patients. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2019; 38:100 105. https://doi. org/10.1016/j.remn.2018.06.006 Адрес за кореспонденция: Д-р М. Дянкова Клиника по нуклеарна медицина и метаболитна терапия УМБАЛ Св. Марина -Варна Бул. Христо Смирненски» 1, Варна 9010 e-mail: Marina.Dyankova@mu-varna.bg 49